Utilización del 14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin14-ol para tratar y/o prevenir las depresiones mayores.

Utilización de un compuesto de fórmula general (I)

para el cual el átomo de hidrógeno en posición 3 y el átomo de hidrógeno en posición 16 son trans,

pudiendo elradical hidroxilo en posición 14 estar por su parte en forma a o b,

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéuticadestinada a tratar y/o prevenir las depresiones mayores resistentes a los tratamientos

Utilización del 14, 15-dihidro-20, 21-dinoreburnamenin14-ol para tratar y/o prevenir las depresiones mayores.

La invención tiene por objeto una nueva aplicación terapéutica del 14, 15-dihidro-20, 21-dinoreburnamenin14-ol para el tratamiento de las depresiones mayores en el ser humano, en particular para el tratamiento de pacientes resistentes a los tratamientos antidepresivos clásicos.

La depresión es uno de los trastornos psicológicos más frecuentes. En Francia, el porcentaje de personas con depresión es del 14, 9%, de los cuales cerca de una tercera parte no está tratado médicamente. Una mujer de cada cinco estaría afectada.

La frecuencia de la depresión declarada se ha multiplicado por 6 desde 1970. Entre 1992 y 1997, el porcentaje de personas con depresión ha aumentado particularmente en los jóvenes de 20 a 29 años (+ del 65%) , que han sido afectados al mismo tiempo por un aumento del 20% de paro.

El riesgo de presentar una depresión mayor durante su vida varía, según los estudios, del 10% al 25% para las mujeres y del 5% al 12% para los hombres.

La depresión mayor constituye una de las categorías de depresiones catalogadas en el DSM IV (clasificación americana de los trastornos mentales) , y se caracteriza por los síntomas que presenta. En particular, la depresión mayor, antes denominada depresión melancólica, se distingue de los demás grupos clínicos tales como los estados depresivos reaccionales, las depresiones debidas al agotamiento, las depresiones relacionadas con el entorno (depresión del niño, de la mujer embarazada, de la persona mayor) o las depresiones estacionales.

Por lo tanto, es particularmente indispensable encontrar unos tratamientos mejor adaptados a este tipo de depresión, teniendo en cuenta que algunos pacientes no responden a los antidepresivos clásicos.

Los derivados de la 20, 21-dinoreburnamenina, entre ellos el 14, 15-dihidro-20, 21-dinoreburnamenin14-ol, son ya conocidos por sus propiedades vasodilatadoras, en particular cerebrales y por su actividad en la regulación de la tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus (Bourde et al., Neurochem. Int., 23 (6) , 567-574, 1993) . Se utilizan en las vasculopatías cerebrales y todos los síndromes provocados por una alteración de la circulación cerebral.

Estos derivados, así como su primera aplicación terapéutica conocida, se han descrito en la solicitud de patente FR 2 381 048, publicada el 15 de septiembre de 1978. Esta solicitud de patente es objeto de una solicitud de certificado de adición FR 2 433 528 publicada el 14 de marzo de 1980.

Más particularmente, la solicitud FR 2 381 048 describe los derivados de la 20, 21-dinoreburnamenina y su procedimiento de preparación. Se describen asimismo las propiedades farmacológicas de estos compuestos: estos compuestos son unos oxigenantes y vasorreguladores cerebrales de gran valor, que conllevan en particular un aumento del flujo cerebral a nivel de la microcirculación cerebral.

Por otra parte, la solicitud FR 2 433 528 describe el procedimiento de preparación de un isómero particular derivado de la 20, 21-dinoreburnamenina, y el isómero obtenido mediante este procedimiento.

La solicitud WO 89/04830, publicada el 1 de junio de 1989, describe nuevos derivados sustituidos de la 20, 21dinoreburnamenina, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamento, en particular como antidepresivo.

La depresión es un estado psíquico patológico que asocia una modificación penosa del estado de ánimo y una disminución de la actividad intelectual y motora. Es un estado mórbido, más o menos duradero, caracterizado por la tristeza y una disminución del tono energético.

Los principales síntomas que permiten diagnosticar una depresión en una persona son los siguientes:

-estado de ánimo depresivo,

-disminución marcada del interés o del placer,

-trastornos de la alimentación,

-trastornos del sueño,

-agitación o disminución psicomotora,

-fatiga o pérdida de energía,

-autodesvalorización o sentimiento de culpabilidad excesivo,

-disminución de la aptitud para pensar o concentrarse o indecisión,

-pensamientos mórbidos (en el 60% de los casos) ,

-pensamientos suicidas (en el 15% de los casos) .

Entre los factores causantes de la depresión, se pueden citar:

1/ El factor hereditario Las personas cuyos parientes cercanos sufren o han sufrido de una depresión son más susceptibles de resultar afectados. Tienen un 15% de riesgo de desarrollar una depresión mientras que las personas cuyos parientes cercanos no son depresivos tienen sólo del 2 al 3% de riesgo de desarrollar una.

2/ El factor bioquímico Las investigaciones actuales sobre la depresión se basan en los neurotransmisores. Así, se ha podido observar que una deficiencia o un desequilibrio de la serotonina conllevaba una pérdida de sueño así como una disminución del apetito. Pero también que una reducción de la noradrenalina influye sobre la pérdida de energía, la falta de placer.

3/ Los factores relacionados con el entorno Los niños que han vivido la pérdida de un ser querido, como sus padres, son más propensos a desarrollar depresiones más adelante en su vida. Las dificultades en las relaciones, los problemas de comunicación así como los conflictos familiares, profesionales u otros, pueden también contribuir a la soledad, a la alienación y desembocar en la depresión. Las dificultades financieras y otras tensiones pueden asimismo tener un impacto importante.

No se deben olvidar los factores estacionales: el porcentaje de depresión es más elevado durante los meses en los que las horas de sol son más reducidas.

La técnica anterior conoce dos grandes tipos de tratamientos para la depresión.

El tratamiento farmacológico con los antidepresivos, indicados en todas las formas de depresiones. Actúan sobre el equilibrio de los neurotransmisores.

Los antidepresivos son eficaces en el 75% de las personas que sufren depresión severa.

Las psicoterapias: acaban ayudando a los enfermos pero no pueden actuar como único tratamiento.

Existen otras formas de tratamientos, como las terapias comportamentales y cognitivas (se refiere sobre todo a las depresiones neuróticas) , la sismoterapia o electrochoque (utilizado como último recurso) .

La evolución de la depresión es muy variable y depende de numerosos parámetros: etiología, personalidad del sujeto, etc.

Fuera de cualquier tratamiento, ocurre comúnmente que la depresión dura 6 meses o incluso más, teniendo en algunos casos, como final extremo, el suicidio. Hasta el 15% de los sujetos que presentan un trastorno depresivo mayor severo se suicidan.

La depresión se puede diagnosticar mediante los criterios del DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, American Psychiatric Association Publisher; Washington DC) ; el DSM IV es una referencia de diagnóstico y de estadística de los trastornos mentales elaborado por la American Psychiatr y Association.

Según los criterios del DSM IV, la depresión mayor (denominada también MDD por "Major Depressive Disorders") se distingue en particular de los trastornos distímicos ("depresión menor") caracterizados por una depresión crónica pero menos severa que la depresión mayor y cuyo episodio puede durar por lo menos dos años, episodio que puede conducir a una depresión mayor en más de una tercera parte de los casos.

Según los criterios del DSM IV, la depresión mayor, que es la forma severa y la más común de la depresión y para la cual sólo del 10 al 25% de los pacientes buscan un tratamiento, se caracteriza por uno o varios episodios de cambio del estado de ánimo o de pérdida de interés de por lo menos dos semanas acompañada de por lo menos cuatro síntomas adicionales de depresión; estos últimos síntomas pueden ser, por ejemplo, un cambio del apetito, del peso, del sueño, o de la actividad psicomotora; una disminución de la energía, un sentimiento de desvalorización o de culpabilidad, una dificultad para pensar, para concentrarse, para tomar decisiones o bien unos pensamientos recurrentes de muerte, o la ideación de proyectos o de tentativas de suicidio.

Para poder caracterizar un episodio depresivo mayor, un síntoma debe estar o bien presente recientemente, o bien haber empeorado comparado con el estado de la persona durante un episodio anterior. Los síntomas deben persistir durante la mayor parte del día, casi todos los días, durante por lo menos dos semanas consecutivas. Este episodio debe estar acompañado de una angustia significativa desde un punto de vista clínico o de... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)

para el cual el átomo de hidrógeno en posición 3 y el átomo de hidrógeno en posición 16 son trans, pudiendo el radical hidroxilo en posición 14 estar por su parte en forma α o β,

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar y/o prevenir las depresiones mayores resistentes a los tratamientos.

2. Utilización de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a hacer sensibles a los tratamientos antidepresivos clásicos a los pacientes que padecen 15 depresión mayor resistentes a estos tratamientos antidepresivos clásicos.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de una mezcla racémica u ópticamente activa.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I) siguientes:

a) (3α) (±) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol; y b) (16α) (±) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol,

y en el que la mezcla de los dos diastereoisómeros (+) y (-) presentes en estos compuestos a) y b) está en proporción equimolar o no.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) o una de 30 sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I) siguientes:

a) (3α, 14α) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol; b) (3α, 14β) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol; c) (14α, 16α) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol; y

d) (14β, 16α) 14, 15-dihidro 20, 21-dinoreburnamenin14-ol.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica se administra por vía oral, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal o por vía intramuscular.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, según la cual se administran de 20 a 60 mg del compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables por día al paciente a tratar.