Compuestos útiles para inhibir Chk1.

Un compuesto que es (R)-[5-(2-metoxi-6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-[6-(piperidin-3-iloxi)-pirazin-2-il]-amina

, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/058692.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JOSEPH, SAJAN, SAMAJDAR,SUSANTA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4995 (Pirazinas o piperazinas que forman parte de un sistema cíclico puenteado)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos útiles para inhibir Chk1.

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a un compuesto de aminopirazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que inhibe Chk1 y es útil para el tratamiento de cánceres caracterizados por defectos en la replicación de ácido desoxirribonucleico (ADN) , segregación cromosómica y/o división celular.

Chk1 es una proteína quinasa que se extiende aguas debajo de Atm y/o Atr en el mecanismo de transducción de 10 señal del punto de control de daño sobre ADN. En las células de mamíferos, Chk1 experimenta fosforilación en respuesta a agentes que provocan daño sobre ADN incluyendo la radiación ionizante (IR) , luz ultravioleta (UV) e hidroxiurea. Esta fosforilación que activa Chk1 en las células de mamíferos depende de Atr. Chk1 juega un papel en el punto de control de daño sobre ADN que depende de Atr que conduce a una detención en la fase S y en G2M. Chk1 experimenta fosforilación e inactiva Cdc25A, la fosfatasa de especificidad dual que normalmente produce la 15 desfosforilación de ciclina E/Cdk2, deteniendo el avance a través de la fase-S. Chk1 también produce la fosforilación e inactivación de Cdc25, la fosfatasa de especificidad dual que produce la desfosforilación de ciclina B/Cdc2 (también denominada Cdk1) , deteniendo el avance del ciclo celular en la frontera de G2 y la mitosis (Furnari et al., Science, 277: 1495-7, 1997) . En ambos casos, la regulación de la actividad de Cdk induce una detención de ciclo celular que evita que las células entren en mitosis en presencia de daño de ADN o ADN no replicado. 20

Se han presentado diversos inhibidores de Chk1. Además, el documento WO 2005/121121 divulga diversos compuestos de aminopirazol considerados como moduladores del metabolismo de glucosa.

No obstante, todavía son necesarios inhibidores de Chk1 que sean potentes inhibidores de los puntos de control de ciclo celular que puedan actuar de forma eficaz como potenciadores de los agentes que provocan daño sobre ADN. La presente invención proporciona compuestos que son potentes inhibidores de Chk1, que pueden resultar 25 beneficiosos para el tratamiento del cáncer. Los compuestos anulan potentemente la detención de ciclo celular con mediación de Chk1 inducida por el tratamiento con agentes que provocan daño sobre ADN en cultivo tisular e in vivo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención proporcionan inhibición de Chk2, que puede resultar beneficiosa para el tratamiento del cáncer. Además, los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación de células cancerígenas por medio de un mecanismo que depende de la inhibición de Chk1. Dichos nuevos 30 compuestos podrían abordar la necesidad de tratamientos de cáncer seguros y eficaces.

La presente invención proporciona un compuesto que es (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Las realizaciones preferidas son (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazel-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, sal de ácido (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amino metano sulfónico, sal de ácido (R) -35 [5- (2-metoxi-5-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amino acético, sal hemioxalato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina y sal hemioxalato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina.

Como realización particular, la presente invención proporciona el compuesto que es (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina. 40

La presente invención proporciona sales de ácido metano sulfónico, ácido acético, hemioxalato y hemisuccinato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina.

Otra realización es un hidrato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina.

La presente invención proporciona hidrato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -45 pirazin-2-il]-amina en forma cristalina.

La presente invención también proporciona hidrato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina en forma cristalina caracterizado por un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo que tiene picos en 2 ± 0, 2 a 5, 17 en combinación con uno o más picos seleccionados entre el grupo que consiste en 15, 73, 17, 71 y 20, 12. 50

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con 55 un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

La presente invención proporciona compuestos para su uso en un método de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo requiere una cantidad eficaz de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo requiere una cantidad eficaz de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-5 3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y radiación ionizante. Además, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo requiere una cantidad eficaz de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y uno o más agentes de quimioterapia. 10

La presente invención proporciona el uso de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Además, la presente invención también proporciona el uso de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en el que dicho tratamiento comprende una terapia de 15 combinación con radiación ionizante. Además, la presente invención proporciona el uso de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer por medio de terapia de combinación en la que dicho tratamiento de terapia de combinación comprende la administración de dicho medicamento y la administración de uno o más agentes de quimioterapia al mismo paciente. 20

La presente invención proporciona (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina o una... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 5

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina.

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es sal de ácido (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-10 pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amino metano sulfónico.

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es sal de ácido (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amino acético.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es sal hemioxalato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina.

6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es sal hemisuccinato de (R) -[5- (2-metoxi-6-metil-piridin-3-il) -2H-pirazol-3-il]-[6- (piperidin-3-iloxi) -pirazin-2-il]-amina. 20

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6 para su uso en terapia. 25

9. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de cáncer.

10. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6 para su uso en combinación 30 simultánea, separada o secuencial con radiación ionizante en el tratamiento de cáncer.

11. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6 para su uso en combinación simultánea, separada o secuencial con uno o más agentes de quimioterapia en el tratamiento de cáncer.

12. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con la Reivindicación 11, en el que uno o más agentes de quimioterapia están seleccionados entre el grupo que consiste en 5-fluorouracilo, hidroxiurea, gemcitabina, metotrexato, pemetrexed, doxorubicina, etoposido, cisplatino y taxol.

13. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 9-12, en el que el cáncer 40 está seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, mesotelioma, cáncer de riñón y cáncer de útero.