Uso de VIP como marcador pronóstico de enfermedades autoinmunes.

Uso de vip como marcador pronóstico de enfermedades autoinmunes.

La presente invención se refiere al uso de un producto de expresión del gen VIP como marcador pronóstico de una enfermedad autoinmune, preferiblemente artritis autoinmune, en pacientes previamente diagnosticados de dicha enfermedad autoinmune. La invención también se dirige a un método para el pronóstico de una enfermedad autoinmune, preferiblemente artritis autoinmune, el cual se caracteriza por la determinación de la cantidad de un producto de expresión del gen VIP.

Uso de VIP como marcador pronóstico de enfermedades autoinmunes.

La presente invención se refiere al uso del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como marcador pronóstico de la evolución de una enfermedad autoinmune, preferiblemente las artritis de origen autoinmune, especialmente de la artritis de reciente comienzo o la artritis reumatoide. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la biomedicina.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad reumática autoinmune más común. Comparte con otras enfermedades autoinmunes, como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartritis o el lupus eritematosos sistémico, una serie de mecanismos etiopatogénicos que ha hecho que se las denomine globalmente como EIMMI (enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes) y que también comparten su respuesta a tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores similares o iguales.

Aunque la variabilidad en el curso clínico de la AR es marcada, dejada a su evolución natural esta enfermedad provoca inflamación crónica de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales, lo cual causa su progresivo deterioro. Como consecuencia provoca una discapacidad y deterioro de la calidad de vida del paciente. Además, con cierta frecuencia se acompaña de manifestaciones sistémicas y de un aumento en el número de comorbilidades, e incluso de la mortalidad en comparación con la población general (Carmona et al. Ann Rheum Dis 2003;62:897-900) . Su etiología no ha sido completamente dilucidada, aunque se acepta que es la consecuencia de la influencia de factores ambientales en un huésped genéticamente predispuesto. Su prevalencia oscila entre un 0, 3 y un 1%, con un claro gradiente norte-sur de mayor a menor prevalencia (Alamanos and Drosos Autoimmun Rev 2005;4:130-136) . En España la prevalencia es de un 0, 5% (Carmona et al. Ann Rheum Dis 2001;60:1040-1045) , lo que supone unos 200.000 pacientes con AR en España. Dada su capacidad para producir incapacidad funcional, la AR es una de las principales causas de incapacidad laboral definitiva en España y a finales de los 90, se estimó que los costes anuales directos de la enfermedad alcanzaban los 14.500 dólares por paciente y año (Lajas et al. Arthritis Rheum 2003;49:64-70) . Por tanto, se trata de una enfermedad con una gran relevancia económica y social puesto que la edad más frecuente de comienzo de la enfermedad es entre los 35 y los 55 años, momento del mayor aporte en el sector laboral. Pero en pacientes mayores de 65 años también representa un problema económico importante por aumentar la dependencia y los costes indirectos derivados de ésta.

Durante los últimos años se ha puesto de manifiesto que el inicio de tratamiento intensivo y precoz con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) puede mejorar este sombrío panorama (Anderson et al. Arthritis Rheum 2000; 43:22-29) . El establecimiento de consultas específicas de artritis de reciente comienzo ha supuesto un hito en la evolución de la enfermedad, al permitir una derivación más rápida al especialista y el inicio precoz de FAME. De hecho, se ha podido establecer que la implementación de programas para establecer consultas de artritis de reciente comienzo ha mejorado el curso evolutivo de la enfermedad (Descalzo et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:321-330) . Aún así, muchos pacientes no alcanzan el estado ideal de remisión, probablemente porque no se establece un tratamiento lo suficientemente intenso desde el inicio, por no poderse determinar la gravedad con la que va a cursar la enfermedad.

Como consecuencia de la generalización de las consultas de artritis de reciente comienzo, se han publicado recientemente unos criterios que permiten clasificar como AR de forma más precoz a los pacientes (Aletaha et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:1580-1588) . Aún así, aproximadamente un 40% de los pacientes de estas consultas no cumplen criterios de AR al inicio del seguimiento, a pesar de lo cual, pueden acabar precisando un tratamiento intenso para el control de su enfermedad. Por ello, es importante el desarrollo de marcadores pronósticos de un curso evolutivo de la enfermedad más agresivo, actualmente poco desarrollados, así como de marcadores que predigan la respuesta a determinados fármacos, en la actualidad casi inexistentes. Como consecuencia, el tratamiento se establece siguiendo un esquema de ensayo-error en el que se suele empezar por metotrexato por tener este una buena relación coste/beneficio/efectos adversos, aunque en un número no desdeñable de pacientes esto conduce a una demora en el inicio de un tratamiento eficaz ya que cerca del 40% de los pacientes son refractarios al metotrexato o responden parcialmente.

Paradójicamente, frente a esta situación se ha propuesto que el uso precoz de terapias biológicas (anti-TNF, anti-IL6 etc.) podría aumentar el porcentaje de pacientes en los que la enfermedad entra en remisión (Allaart et al. J Rheumatol Suppl 2007;80:25-33) . Sin embargo, el uso generalizado de este tipo de fármacos resultaría insostenible para cualquier sistema sanitario y expondría, de forma innecesaria, a algunos pacientes a los efectos adversos que las terapias biológicas pueden producir.

Por todo ello, se hace necesaria la búsqueda de elementos que permitan determinar cuál va a ser el curso evolutivo de la enfermedad y que, por tanto, permitan determinar precozmente la intensidad del tratamiento adecuada para cada paciente, asumiendo los riesgos de los tratamientos más agresivos para pacientes que vayan a tener un peor pronóstico y evitando estos tratamientos agresivos en los pacientes que vayan a tener una forma leve de la enfermedad. En este sentido ya se han realizado algunos estudios como por ejemplo el uso de anticuerpos antiproteínas citrulinadas (Puszczewicz M et al. Arch Med Sci 2011; 7 (2) : 189-194) . Sin embargo, este marcador solo aparece en alrededor de un 40 % de pacientes con artritis de reciente comienzo y no es capaz de detectar a todos los pacientes con curso evolutivo desfavorable. Así pues, se hace necesaria la búsqueda de otros marcadores que permitan una mejor determinación del pronóstico de la enfermedad, o que puedan suponer alternativas o complementen los biomarcadores ya disponibles.

Por lo tanto, el desarrollo de test pronósticos que se basen en biomarcadores fácilmente detectables que puedan identificar a los pacientes con peor pronóstico es una necesidad evidente en la reumatología actual. La posibilidad de que algunos de estos biomarcadores puedan detectar a pacientes que respondan mejor o peor a un determinado tratamiento permitiría ahorrar tiempo y costes en el manejo de la AR.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de al menos un producto de expresión de VIP como marcador pronóstico de enfermedades autoinmunes, preferiblemente artritis, así como un método para el pronóstico de enfermedades autoinmunes, preferiblemente artritis, y al uso de un kit que comprende al menos un elemento para la cuantificación de al menos un producto de expresión del gen VIP para el pronóstico de enfermedades autoinmunes, preferiblemente artritis.

Los autores de la presente invención demuestran que a mayores niveles de VIP los pacientes de enfermedades autoinmunes, y de forma más concreta artritis autoinmune, presentan una mejor evolución de la enfermedad. En la presente invención además se muestran datos estadísticos mediante los cuales se demuestra la asociación de los niveles de VIP con el nivel de actividad de la artritis autoinmune a lo largo de su seguimiento en una cohorte de pacientes con artritis autoinmune. También se demuestra que los pacientes con artritis autoinmune que de inicio presentan unos mayores niveles de VIP, muestran una mejor evolución de la enfermedad con respecto a aquellos pacientes que presentan niveles bajos de VIP, demostrando la utilidad de este elemento como marcador pronóstico de la enfermedad. Dado que VIP se encuentra codificado por el gen VIP, el cual da lugar a transcritos que codifican para VIP, estos transcritos presentan la misma utilidad que VIP como marcador pronóstico.

Dado que VIP tal y como se demuestra en la presente invención permite pronosticar el desarrollo de la artritis autoinmune, y que se encuentra implicado en la modulación de elementos autoinmunes, dicho elemento también es de utilidad como factor pronóstico en otras enfermedades autoinmunes con las que comparte mecanismos etiopatogénicos. Estas enfermedades serían las enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes o EIMMI y que incluye por ejemplo además de la artritis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, espondiloartritis o el lupus eritematoso sistémico.... [Seguir leyendo]

1. Uso de al menos un producto de expresión del gen VIP como marcador pronóstico de artritis autoinmune en un sujeto que padece artritis autoinmune.

2. Uso según la reivindicación 1 donde el producto de expresión es VIP.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde la artritis autoinmune es artritis de reciente comienzo o artritis reumatoide.

4. Método in vitro para el pronóstico de artritis autoinmune caracterizado porque comprende la cuantificación de al menos un producto de expresión del gen VIP en una muestra biológica aislada de un sujeto que padece artritis autoinmune.

5. Método in vitro para el pronóstico de la artritis autoinmune de un sujeto que padece artritis autoinmune que comprende:

a. cuantificar al menos un producto de expresión del gen VIP en una muestra biológica aislada de un sujeto que padece artritis autoinmune,

b. comparar el valor obtenido en el paso (a) con una cantidad de referencia, y

c. asociar al individuo del paso (a) al grupo de pacientes con mal pronóstico de artritis autoinmune cuando la cantidad cuantificada en el paso (a) es menor que el percentil 50 de la cantidad de referencia del paso (b) .

6. Método según la reivindicación 5 donde en el paso (c) se asocia al individuo del paso (a) al grupo de pacientes con mal pronóstico de artritis autoinmune cuando la cantidad cuantificada en el paso (a) es menor que el percentil 25 de la cantidad de referencia del paso (b) .

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 donde en el paso (c) se asocia al individuo del paso (a) al grupo de pacientes con mal pronóstico de artritis autoinmune cuando la cantidad cuantificada en el paso (a) es menor que el percentil 10 de la cantidad de referencia del paso (b) .

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 donde la muestra biológica aislada es suero, plasma o membrana sinovial.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 que además comprende la determinación del sexo del sujeto, la presencia de anticuerpos antipéptidos citrulinados y/o el estado de actividad al inicio de la enfermedad.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 donde el producto de expresión del gen VIP es VIP.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 donde el sujeto es humano.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 donde la artritis autoinmune es artritis de reciente comienzo o artritis reumatoide.

13. Uso de un kit que comprende anticuerpos específicos para VIP para la realización de un método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12.

14. Uso de un kit que comprende sondas que permiten la determinación de la cantidad de mRNA transcrito a partir del gen VIP para la realización de un método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12.

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FIG. 4C

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