USO DE TOXINA BOTULINICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR DEBIDO A UNA INFECCIÓN.

Una toxina botulínica para su uso en un procedimiento para el tratamiento del dolor debido a una infección en un mamífero,

en el que la toxina botulínica es administrada periféricamente y en el que el dolor no está asociado con espasmo muscular

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05006627.

Solicitante: ALLERGAN, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2525 DUPONT DRIVE IRVINE CA 92612 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: AOKI, KEI, ROGER, CUI, MINGLEI, JENKINS,STEPHEN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Abril de 2001.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/48N

Clasificación PCT:

  • A61K38/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K38/48 A61K 38/00 […] › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
  • A61P29/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 29/00 Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). › sin efecto antiinflamatorio.

Clasificación antigua:

  • A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.


Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES

La presente invención se refiere a toxina botulínica para su uso en procedimientos para tratar el dolor. En concreto, la presente invención se refiere a una toxina botulínica para su uso en procedimientos para tratar el dolor mediante la administración periférica de la toxina botulínica. 5

Muchas, si no la mayoría de las dolencias del cuerpo causan dolor. Generalmente, el dolor se experimenta cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores del dolor de la piel, así como de ciertos tejidos internos, son sometidas a estímulos mecánicos, térmicos, químicos u otros estímulos nocivos. Los receptores del dolor pueden transmitir señales por las neuronas aferentes al sistema nervioso central y, de ahí, al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir inflamación, herida, enfermedad, espasmo muscular y la aparición de 10 un evento o síndrome neuropático. El dolor tratado ineficazmente puede ser devastador para la persona que lo experimenta limitando la función, reduciendo la movilidad, complicando el sueño e interfiriendo espectacularmente en la calidad de vida.

El espasmo muscular puede conducir a la estimulación de los receptores mecanosensibles del dolor, causando así una sensación de dolor. De este modo, el dolor puede surgir de o estar debido a un espasmo muscular. 15 Adicionalmente, el espasmo puede estimular indirectamente los receptores del dolor mediante la compresión de los vasos sanguíneos, causando isquemia en el tejido, lo que a su vez libera sustancias inductoras del dolor que estimulan los receptores del dolor para que causen sensaciones dolorosas. Además, el espasmo muscular puede causar una reducción localizada del pH que puede ser percibida como o que puede engendrar señales de dolor. De ahí que el dolor puede ser un efecto secundario de un espasmo muscular o una hipertonicidad muscular. 20

El dolor inflamatorio puede producirse cuando se daña un tejido, así como resultar de una cirugía o deberse a un evento físico, químico o térmico adverso o a la infección por un agente biológico. Cuando se daña un tejido, se puede liberar del tejido dañado un huésped de sustancias endógenas inductoras del dolor, por ejemplo, bradicinina e histamina. Las sustancias inductoras del dolor pueden unirse a receptores en los terminales nerviosos sensoriales e iniciar así señales aferentes de dolor. 25

Adicionalmente, las sustancias inductoras del dolor pueden ser liberadas desde terminales aferentes nociceptivos, y los neuropéptidos liberados de los terminales sensoriales pueden acentuar una respuesta inflamatoria. De este modo, durante una inflamación, puede haber un brote de fibras periféricas peptidérgicas y un aumento del contenido de péptido, mostrando muchas fibras una coexistencia de sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC). La sustancia P puede inducir a la contracción de células 30 endoteliales, lo que a su vez causa una extravasación de plasma para permitir que otras sustancias (bradicinina, ATP, histamina) logren acceder a la zona de la herida y a los terminales nerviosos aferentes. La sustancia P liberada por el terminal nervioso sensorial también puede desgranular mastocitos. Este proceso ha sido considerado como un factor importante en la inflamación neurogénica debida a la liberación de mediadores inflamatorios tales como la histamina y la serotonina, y a la liberación de enzimas proteolíticas que catalizan la producción de bradiquinina. El 35 PRGC aparentemente no produce extravasación de plasma, pero es un potente vasodilatador y también puede actuar sinérgicamente con la SP y otros mediadores inflamatorios para aumentar la extravasación de plasma. Todos los mediadores inflamatorios anteriormente enumerados pueden bien sintetizar nociceptores o producir dolor.

Tras la activación de las neuronas aferentes sensoriales primarias, la siguiente etapa en la transducción de señales sensoriales puede ser la activación de neuronas de proyección que transportan la señal, por el tracto 40 espinotalámico, a las partes superiores del sistema nervioso central tales como los núcleos talámicos. Los cuerpos celulares de estas neuronas (distintos de aquéllos relacionados con los nervios craneales) se localizan en el asta posterior de la médula espinal. Aquí también se puede encontrar la sinapsis entre los aferentes primarios y las neuronas de proyección. El asta posterior está organizada en una serie de láminas que se encuentran apiladas, siendo la lámina I la más dorsal seguida por la lámina II, etc. Las diferentes clases de aferentes primarios hacen 45 sinapsis en diferentes láminas. Para los aferentes primarios cutáneos, las fibras C hacen sinapsis en las láminas I y II, las fibras A delta, en las láminas I, II y V, y las fibras A beta, en las láminas III, IV y V. Se cree que las láminas más profundas (V–VII, X) participan en las rutas sensoriales que llegan de tejidos más profundos tales como músculos y vísceras.

Los neurotransmisores predominantes en la sinapsis entre las neuronas aferentes primarias y las neuronas de proyección son la sustancia P, el glutamato, el PRGC y el neuropéptido Y. La eficacia de transmisión de estas sinapsis puede ser alterada por rutas descendentes y por interneuronas locales de la médula espinal. Estas neuronas moduladoras pueden liberar un número de mediadores que son bien inhibidores (p.ej., péptidos opioides, glicina) o excitadores (p.ej., óxido nítrico, colecistocinina) para proporcionar un mecanismo destinado a aumentar o 5 reducir la conciencia de sensaciones.

Aunque el dolor inflamatorio es generalmente reversible y disminuye cuando el tejido dañado ha sido reparado o los estímulos inductores del dolor han sido retirados, los procedimientos actuales para tratar el dolor inflamatorio tienen muchas desventajas y deficiencias. De este modo, la típica administración oral, parenteral o tópica de un fármaco analgésico para tratar los síntomas del dolor o de, por ejemplo, un antibiótico para tratar los 10 factores causantes del dolor inflamatorio puede resultar en la distribución sistémica generalizada del fármaco y en efectos secundarios no deseables. Adicionalmente, la terapia actual para el dolor inflamatorio adolece de duraciones breves de la eficacia del fármaco, siendo necesaria una readministración frecuente del fármaco que puede resultar en una resistencia al mismo, en el desarrollo de anticuerpos y/o en una dependencia y adicción del fármaco, siendo todo ello insatisfactorio. Además, la administración frecuente de fármacos aumenta el gasto del régimen para el 15 paciente y puede requerir que el paciente tenga que acordarse de cumplir con un esquema posológico.

Los ejemplos de tratamientos para la inflamación y el dolor muscular incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), incluyendo la aspirina y el ibuprofeno; y opioides, tales como la morfina.

Los AINES alivian el dolor inhibiendo la producción de prostaglandinas liberadas por los tejidos dañados. Se ha observado que las prostaglandinas son mediadores periféricos del dolor y la inflamación, como en enfermedades 20 artríticas, y una reducción en su concentración proporciona alivio a los pacientes. Se ha sugerido que las prostaglandinas participan en la mediación del dolor de la médula espinal y el cerebro, lo que puede explicar los efectos analgésicos de los AINES en algunos estados de dolor que no suponen la inflamación o el daño de tejidos periféricos. Sin embargo, las prostaglandinas sólo son uno de los diversos mediadores del dolor. Como tales, los AINES tienen un límite de actividad por encima del cual las dosis mayores no proporcionan más alivio del dolor. 25 Además, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Por ejemplo, los AINES pueden causar irritación del tracto gastrointestinal, y su uso prolongado puede conducir al desarrollo de una importante ulceración del intestino. Esto es particularmente cierto en pacientes de edad avanzada que con frecuencia usan AINES para sus enfermedades reumáticas.

Las acciones terapéuticas de los opioides se producen en la médula espinal. Los opioides inhiben la 30 eficacia de la neurotransmisión entre los aferentes sensoriales primarios (principalmente, las fibras C) y las neuronas de proyección. Lo consiguen causando una hiperpolarización prolongada de ambos elementos de estas sinapsis. El uso de opioides es eficaz en el alivio de la mayoría de los tipos de dolor agudo y dolor maligno crónico. Hay, sin embargo, un número de afecciones de dolor maligno crónico que son parcial o completamente...

 


Reivindicaciones:

1. Una toxina botulínica para su uso en un procedimiento para el tratamiento del dolor debido a una infección en un mamífero, en el que la toxina botulínica es administrada periféricamente y en el que el dolor no está asociado con espasmo muscular.

2. La toxina botulínica de la reivindicación 1, que es seleccionada del grupo constituido por los tipos A, B, C1, D, E, F 5 y G de toxina botulínica.

3. La toxina botulínica de la reivindicación 1, que es toxina botulínica de tipo A.

4. La toxina botulínica de la reivindicación 1, en la que el dolor es aliviado durante entre 1 mes y 6 meses.


 

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