Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular.

Composición que comprende al menos un profármaco de un esteroide,

para usar en un método para el tratamientode una afección o enfermedad ocular de un ser humano o un animal, dicha composición se administra por inyecciónintravítrea, en donde dicho profármaco es un éster de esteroide de cadena larga lipófilo, dicho grupo éstercomprende un grupo alquilo, de más de 10 carbonos en donde dicho profármaco se disuelve en un aceiteoftálmicamente aceptable y en donde dicho esteroide es seleccionado de del grupo que consiste de dipropionato dealclometasona, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona,valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, cortisol, cortisona, cortodoxona,diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, difluprednato, dihidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona,deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida,flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, acetonida defluocinolona, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, acetonida de fluroandrenolona, acetonida de fluocinolona,flurandrenolida, fluometolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato dehidrocortisona, hidrocortamato, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato demometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prédnidona, acetonida detriamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y triamcinolona, sales, y una mezcla de estos.

Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular

La presente invención se relaciona con el campo del tratamiento de las enfermedades oftálmicas, particularmente de las enfermedades intraoculares de un ser humano o un animal, con al menos un esteroide, y particularmente con al menos un corticosteroide.

La invención se centra particularmente en composiciones o dispositivos oftálmicos, preferentemente emulsiones oftálmicas, que comprenden al menos un esteroide, preferentemente un corticosteroide. La invención se relaciona además con la administración de tales composiciones oftálmicas, y particularmente con su administración intravítrea. La invención se relaciona además con la liberación controlada de los agentes terapéuticos activos, particularmente de corticosteroides intraocularmente, particularmente en el segmento posterior del ojo.

Una afección ocular posterior es una enfermedad que afecta principalmente un sitio ocular posterior tal como la coroides o la esclerótica, el humor vítreo, la cámara vítrea, la retina, el nervio óptico, y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan un sitio ocular posterior.

Los esteroides ya se usan ampliamente para el tratamiento de enfermedades oftálmicas que afectan a la cámara posterior del ojo, particularmente la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) , la oclusión de la rama venosa retiniana (BRVO) , el edema macular coroidal (CME) , el edema macular diabético (DME) , la retinopatía macular diabética, la uveítis, y la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) . Generalmente estos tratamientos implican su administración sistémica, provocando efectos secundarios conocidos, que son significativos, con respecto a las enfermedades oftálmicas a tratar. Estos efectos secundarios disminuyen singularmente el interés por el tratamiento de estas enfermedades oftálmicas mediante la administración sistémica de esteroides.

Se han buscado otros modos de administración tópica, supracoroidal, subconjuntival, retrobulbar, e intravítreo. Con respecto a la aplicación tópica, la penetración de la dexametasona en el humor vítreo después de la aplicación tópica repetida es despreciable (menos de 2 ng/ml después de 1 gota de 0.1% de fosfato de dexametasona cada hora durante 10 horas) (Weijtens, Ophthalmology, 2002) . En comparación, se observan niveles séricos y vítreos de 60 y 5 ng/ml respectivamente después de una administración oral única de 7.5 mg de dexametasona (Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998) .

Además se demostró que las concentraciones subretinales de dexametasona después de una inyección subconjuntival o peribulbar fueron 120 y 13 veces más elevadas que después de una administración oral (Weijtens y otros, Ophthalmology, 2000) . Así, la administración intraocular local es altamente preferida.

Sin embargo, la inyección de esteroides en cantidades significativas en el ojo, implica un aumento repentino y masivo de su concentración en todas las estructuras oculares, y además puede conducir a efectos secundarios locales oculares e indeseables, particularmente un aumento significativo en la presión intraocular que puede conducir al desarrollo de glaucoma, o a la aparición o el desarrollo de cataratas.

Especialmente se observó que la presencia de los corticosteroides en el segmento anterior del ojo se relacionó particularmente con la aparición de estos efectos secundarios, y de esta manera era indeseado.

Quedó claro entonces la necesidad de administrar los corticosteroides lo más localmente posible, por lo tanto de manera selectiva en el sitio de la enfermedad, en cantidades eficaces.

La eficacia del tratamiento se relaciona particularmente con la presencia del compuesto activo y consecuentemente con la vida media del fármaco. Un corticosteroide conocido, la dexametasona, tiene una vida media de 3.5 horas cuando se inyecta intraocularmente (Kwak, Arch Ophthalmol, 1992) . Así, las inyecciones deben repetirse para mantener un efecto terapéutico.

Sin embargo, las inyecciones repetidas son difíciles de afrontar en los pacientes que sufren de enfermedades largas o crónicas. Asimismo, las inyecciones repetidas pueden aumentar los efectos secundarios nocivos, tales como desprendimiento de la retina, endoftalmia, y cataratas.

En vista de los efectos secundarios adicionales causados por las inyecciones repetidas, se han desarrollado los implantes intraoculares de esteroides:

RETISERT™ (implante intravítreo de acetonida de fluocinolona, Bausch & Lomb) 0.59 mg es un implante estéril diseñado para liberar acetonida de fluocinolona localmente en el segmento posterior del ojo. El RETISERT™ se aprobó recientemente por la FDA y se indica para el tratamiento de la uveítis crónica no infecciosa que afecta el segmento posterior del ojo. Sin embargo, los ensayos clínicos de este implante resultan sistemáticamente en un aumento de la presión intraocular (IOP) y cataratas como principales efectos adversos. Holekamp y otros encontraron que después de un seguimiento a largo plazo, altas dosis intraoculares de acetonida de fluocinolona resultan en una tasa de complicaciones significativas, con el 100% de los ojos desarrollando una IOP elevada y el 30% mostrando una oclusión no isquémica de la vena central de la retina. Estas complicaciones requieren la extracción del implante en casi el 60% de los ojos (Am J Ophthalmol 2005) . La implantación de 0.59 mg o 2.1 mg de acetonida de fluocinolona en pacientes con uveítis posterior no infecciosa aumenta en 5 veces la necesidad de agentes que disminuyen la IOP (Jaffe, Ophthalmology, 2005) . En un ensayo clínico aleatorio de un implante intravítreo de 0.59 mg de acetonida de fluocinolona en pacientes con edema macular diabético, los efectos adversos más comunes incluyeron una progresión seria de las cataratas (43.1%) y un serio aumento de la presión intraocular (8.6%) (Pearson, ISOPT communication, Berlín, 2006) . En base a los ensayos clínicos con el RETISERT, en 34 semanas después de la implantación, aproximadamente el 60% de los pacientes requerirán medicamentos que disminuyen la IOP para controlar la presión intraocular. En un período promedio de aproximadamente 2 años posterior a la implantación, se espera que aproximadamente el 32% de los pacientes requieran procedimientos de filtrado para controlar la presión intraocular. Asimismo, en un periodo promedio de aproximadamente 2 años posterior a la implantación, se espera que casi todos los ojos fáquicos desarrollen cataratas y requieran de una cirugía de cataratas (fuente Bausch & Lomb) .

El Posurdex es otro dispositivo intraocular desarrollado por Allergan que contiene 700 microgramos de dexametasona que se liberan durante el primer mes posterior a la implantación. Su eficacia se ha evaluado en casos de edema macular persistente (Williams, ISOPT communication, 2006) y para efectos antiinflamatorios después de la cirugía de cataratas (Tan, Ophthalmology, 2004) . Sin embargo, un estudio clínico de seguridad y eficacia de un implante de 700 microgramos de dexametasona para el tratamiento del edema macular mostró aumentos significativos en la IOP (a : 25 mm Hg) en el 15% de los pacientes (Williams, ISOPT communication, Berlín, 2006) .

El uso fuera de las indicaciones de acetonida de triamcinolona (Kenalog 40™, Bristol Myers Squib) intraocularmente resulta indirectamente en la liberación lenta del fármaco, ya que el esteroide insoluble precipita luego de la inyección en la cavidad vítrea y solo se solubiliza gradualmente. Por lo tanto, puede considerarse igual que una formulación esteroidea de liberación sostenida. Sin embargo, esta formulación que no se desarrolló originalmente para uso intraocular puede causar serias complicaciones tales como endoftalmitis infecciosa y endoftalmitis estéril, toxicidad de la retina y depósitos cristalinos en la retina. No obstante, se ha usado por vía intravítrea para tratar la inflamación ocular, así como el edema macular debido a numerosas causas. Adicionalmente, el análisis retrospectivo de los casos de acetonida de triamcinolona subtenoniana revela además un aumento de presión intraocular en 21% de los pacientes (Bui Quoc, J Fr Ophtalmol, 2002) .

En la investigación se desarrollan otros dispositivos que contienen esteroides como los implantes de acetonida de triamcinolona/policaprolactona (Beeley, J Biomed Mater Res A, 2005) , los implantes de triamcinolona/alcohol de polivinilo (Ciulla, Br J Ophthalmol, 2003) , los implantes poliméricos de betametasona (Kato, IOVS, 2004 y Okabe, IOVS, 2003) , los implantes poliméricos biodegradables de esteroides (documento WO 2005/107727) y otros.

Este análisis de los implantes intraoculares que contienen corticosteroides... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende al menos un profármaco de un esteroide, para usar en un método para el tratamiento de una afección o enfermedad ocular de un ser humano o un animal, dicha composición se administra por inyección 5 intravítrea, en donde dicho profármaco es un éster de esteroide de cadena larga lipófilo, dicho grupo éster comprende un grupo alquilo, de más de 10 carbonos en donde dicho profármaco se disuelve en un aceite oftálmicamente aceptable y en donde dicho esteroide es seleccionado de del grupo que consiste de dipropionato de alclometasona, amcinonida, amcinafel, amcinafida, beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, cortisol, cortisona, cortodoxona, 10 diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, difluprednato, dihidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, acetonida de fluroandrenolona, acetonida de fluocinolona, flurandrenolida, fluometolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de

hidrocortisona, hidrocortamato, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prédnidona, acetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y triamcinolona, sales, y una mezcla de estos.

2. Composición de acuerdo a la reivindicación 1, en donde dicho grupo éster comprende un grupo alquilo de más de 14 20 carbonos, aún con mayor preferencia de 16 carbonos.

3. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 o 2 en donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste de cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, y triamcinolona.

4. Composición de acuerdo a la reivindicación 3, en donde el profármaco es palmitato de dexametasona.

5. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 4, en donde el profármaco está comprendido en la

composición en una cantidad de 0.01% a 10% p/p, preferentemente de 0.5% a 3% p/p, con mayor preferencia 2% p/p 30 de 1% p/p de la composición.

6. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 5, en donde dicho profármaco está en combinación con cualquier excipiente o vehículo oftálmicamente aceptable.

7. Composición de acuerdo a la reivindicación 6, en donde el vehículo se selecciona de un aceite oftálmicamente aceptable, o emulsión aceite en agua o emulsión agua en aceite o cualquier otro vehículo adecuado.

8. Composición de acuerdo a la reivindicación 7, en donde la fase aceite comprende al menos 1, al menos 5, al menos 10, al menos 20, al menos 30 o al menos 40 por ciento en peso de la composición/emulsión, preferentemente 10 % 40 de la emulsión.

9. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 8, en donde el profármaco administrado se liberará gradualmente a través de su hidrólisis in situ por enzimas endógenas, para generar los niveles terapéuticos del fármaco activo.

10. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 9, en donde dicho profármaco se administra a través de una inyección intraocular cada uno, dos o seis meses.

11. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 10, en donde la cantidad administrada de la composición de la

invención es tal que, después de un mes, la relación molar fármaco/profármaco en la retina o la coroides es igual o menos que 1, preferentemente de 0.5, con mayor preferencia de 0.1.

12. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 11, en donde la enfermedad es una afección o enfermedad del interior del ojo, preferentemente de la parte posterior del ojo.

13. Composición de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizada porque dichas enfermedades son:

uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones bacterianas, fúngicas excepto virales, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) , oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) , histoplasmosis, difusión uveal, y oclusión vascular.

14. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 13, en donde la composición comprende además un agente activo seleccionado de ciclosporina, anti-VEGF, y/o un antibiótico.

15. Composición de acuerdo a cualquier reivindicación 1 a 14, en donde la composición comprende palmitato de

dexametasona y al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina, anti-VEGF, y un antibiótico.