USO DE PEPTIDOS DERIVADOS DE LA LACTOFERRINA PARA PREPARAR FORMULACIONES INHIBIDORAS DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA I.

Uso de péptidos derivados de la lactoferrina para preparar formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I.



La invención consiste en la utilización de productos bioactivos derivados de las proteínas lácteas. Se trata de un péptido de quince residuos de aminoácidos (llamado LfcinB17 31), y de otro que es una versión reducida del mismo (llamado LfcinB20 25), derivados de la lactoferrina bovina como inhibidores efectivos de la enzima conversora de la angiotensina (ECA). Los péptidos objeto de la patente se pueden obtener químicamente, biotecnológicamente y dan lugar a péptidos con actividad inhibidora de la enzima convertidora de la angiotensina in vitro y/o ex vivo, midiendo la disminución de la contracción de arterias carótidas de conejo inducida por exposición a angiotensina I. Estos productos nutracéuticos, ya sea como péptido biactivos, son tanto útiles para la industria alimentaria como para la farmacéutica

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200600881.

Solicitante: CONSEJO SUSPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
UNIVERSIDAD DE VALENCIA
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION DEL HOSPITAL LA F E DE VALENCIA
.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: MANZANARES MIR,PALOMA, MARCOS LOPEZ,JOSE FRANCISCO, ENRIQUE LOPEZ,MARIA, VALLES ALVENTOSA,SALVADOR, CENTENO GUIL,JOSE MARIA, SALOM SANVALERO,JOAN BTA, TORREGROSA BERNABE,GERMAN, ALBORCH DOMINGUEZ,ENRIQUE.

Fecha de Solicitud: 5 de Abril de 2006.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 22 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Inhibidores de proteasas.

Clasificación PCT:

  • A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.

Fragmento de la descripción:

Uso de péptidos derivados de la lactoferrina para preparar formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I.

Sector de la técnica

Industria agroalimentaria; Alimentos funcionales; Ingredientes bioactivos; Farmacología de la hipertensión.

Estado de la técnica

La hipertensión, que consiste en un aumento de la presión sanguínea superior a la deseable para la salud, es un problema sanitario bastante serio ya que está relacionada con un alto riesgo de complicaciones cardio- y cerebro-vasculares. El accidente cerebrovascular agudo, también denominado ictus, constituye, después de las enfermedades isquémicas cardíacas y del cáncer, la tercera causa de mortalidad y la primera de discapacidad permanente en las sociedades occidentales avanzadas. La mayoría de accidentes cerebrovasculares agudos (85%) son de tipo "isquémico", y tienen su origen en la oclusión aguda por un trombo ("trombosis") o un émbolo ("embolia") de una de las principales arterias cerebrales, lo que origina un descenso en la perfusión sanguínea ("isquemia") y consiguiente necrosis ("infarto") de la región cerebral irrigada por dicha arteria. El resto de accidentes cerebrovasculares (15%) son de tipo "hemorrágico", originados por la rotura de un vaso sanguíneo en el propio parénquima cerebral ("hemorragia intracerebral") o en la superficie cerebral ("hemorragia subaracnoidea").

De lo dicho anteriormente se desprende que en el desarrollo de estas enfermedades falla la correcta regulación de la presión arterial sistémica, en la que interviene un complejo sistema regulador llamado sistema renina-angiotensina (SRA), y del que forman parte la renina, la enzima conversora de la angiotensina (ECA), la aldosterona, y las angiotensinas I y II.

Este SRA es un sistema hormonal circulante, y concretamente la renina y la ECA son dos peptidasas que forman parte del mismo y que actúan secuencialmente sobre una serie de pequeños péptidos, reguladores en última instancia de la presión sanguínea. En los seres humanos, la renina se libera en el riñón y la ECA se encuentra presente principalmente en las células endoteliales vasculares, en los pulmones, en los riñones y en el cerebro.

Este sistema renina-angiotensina se activa en determinadas situaciones mediante la actuación de la renina sobre un péptido precursor denominado angiotensinógeno (de procedencia hepática), el cual se convierte en el decapéptido angiotensina I. Esta angiotensina I, inactiva desde el punto de vista biológico, se transforma a su vez por acción de la ECA en angiotensina II al separarse el dipéptido a partir de su extremo C-terminal. La angiotensina II generada es un potente vasoconstrictor que ejerce su acción tras la unión a sus receptores específicos denominados "receptores AT1". Dicha acción se traduce en la contracción de los vasos sanguíneos que como consecuencia produce un aumento de la presión sanguínea. Además de contribuir a la formación de la angiotensina II, la ECA también actúa sobre otro péptido circulante, el nonapéptido llamado bradiquinina, potente agente vasodilatador que pierde esta característica al ser hidrolizado.

Por todo lo expuesto anteriormente, la interferencia farmacológica con el SRA podría tener efectos beneficiosos en el tratamiento de los desórdenes vasculares asociados con la hipertensión. La inhibición de la actividad ECA permitiría disminuir la formación de angiotensina II además de reducir la pérdida de funcionalidad de la bradiquinina, evitando de esta manera la acción vasoconstrictora de la primera y potenciando la acción vasodilatadora de la segunda. A este respecto se ha puesto de manifiesto en numerosos estudios la eficacia de los inhibidores de ECA reduciendo la morbilidad y la mortalidad en pacientes con fallo cardíaco, síndrome cardio-metabólico y diabetes.

A pesar de su demostrada eficacia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares asociadas a la hipertensión, los fármacos inhibidores del ECA disponibles en la actualidad no pueden considerarse la opción definitiva. Por su falta de especificidad estos fármacos no son bien tolerados por algunos pacientes en los que se presentan efectos secundarios indeseables como tos seca y angioedema; además, no bloquean completamente la síntesis de angiotensina II ya que ésta sigue otras vías de síntesis que no dependen del ECA. Es necesario, por lo tanto, encontrar nuevos inhibidores del ECA con mayor especificidad y que puedan ser co-administrados con otros fármacos, como por ejemplo los "bloqueadores del receptor de angiotensina", para el tratamiento óptimo de los desórdenes vasculares de origen hipertensivo ligados al SRA a la vez que se minimizan los efectos secundarios antes citados. Incluso y según las características de los inhibidores seleccionados, podría conseguirse una aproximación mas natural del tratamiento al añadir dichos inhibidores a los alimentos, lo cual produciría un efecto positivo tanto sobre dicho tratamiento como sobre la prevención de los síntomas inherentes a la hipertensión.

Hasta la fecha se han publicado numerosos trabajos bibliográficos relacionados con la inhibición de ECA mediante el empleo de pequeños péptidos sintéticos como principales responsables de dicha inhibición. Estos péptidos presentan una gran variabilidad pues tienen diferentes longitudes y estructuralmente difieren en las secuencias de los aminoácidos que los constituyen [Patchett, A.A., Harris, E., Tristram, E.W., Wyvratt, M.J., Wu, M.T., Taub, D., Peterson, E.R., Ikeler, T.J., Broeke, J. Ten., Payne, L.G., Ondeyka, D.L., Thorsett, E.D., Greenlee, W.J., Lohr, N.S., Hoffsommer, R.D., Joshua, H., Ruyle, W.V., Rothrock, J.W., Aster, S.D., Maycock, A.L., Robinson, F.M., Hirschmann, R., Sweet, C.S., Ulm, E.H., Gross, D.M., Vassil, T.C. y Stone, C.A. (1980). A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 288, 280-283; Ondetti, M.A., Rubin, B. y Cushman, D.W. (1977). Design of specific Inhibitors of angiotensin-converting enzyme: New class of orally active antihypertensive agents. Science 196, 441-444; Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F. y Ondetti, M.A. (1977). Design of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. carboxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry 16 (25), 5484-5491; Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F. y Ondetti, M.A. (1981). Angiotensin converting enzyme inhibitors. evolution of a new class of antihypertensive drugs. En: Angiotensin converting enzyme inhibitors. Mechanisms of action and clinical implications. Section I, pp3-25. Ed. Horovitz, Z.P., Urban & Schwarzenberg (Baltimor-Munich); Edling, O., Bao, G., Feelisch, M., Unger, T. y Gohlke, P. (1995). Moexipril, a new angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor: Pharmacological characterization and comparison with enalapril. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275 (2), 854-863; Gómez-Ruiz, J.A., Recio, I. y Belloque, J. (2004). ACE-Inhibitory activity and structural properties of peptide Asp-Lys-Ile-His-Pro [ß-CN f(47-51)]. Study of the peptide forms synthesized by different methods. Journal of Agricultural and Food Chemistry 52 (20), 6315-6319; Cotton, J., Hayashi, M.A.F., Cuniasse, P., Vazeux, G., Lanzer, D., De Camargo, A.C.M. y Dive, V. (2002). Selective inhibition of the c-domain of angiotensin i converting enzyme by bradykinin potentiating peptides. Biochemistry 41 (19), 6065-6071; Lau, C-P., Tse, H-F., Ng, W., Chan, K-K., Li, S-K., Keung, K-K., Lau, Y-K., Chen, W-H., Tang, Y-W. y Leung, S-K. (2002). Comparison of Perindopril Versus Captopril for Treatment of Acute Myocardial Infarction. American Journal of Cardiology 89 (15), 150-154; Smith, A.I., Lew, R.A., Shrimpton, C.N., Evans, R.G. y Abbenante, G. (2000). A Novel Stable Inhibitor of Endopeptidases EC 3.4.24.15 and 3.4.24.16 Potentiates Bradykinin-Induced Hypotension. Hypertension 35, 626-630; Azizi, M., Massien, C., Michaud, A. y Corvol, P. (2000). In vitro and in vivo inhibition of the 2 active sites of ace by omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor. Hypertension 35, 1226-1231; Hou, W-C., Chen, H-J. y Lin, Y-H. (2004). Antioxidant peptides with angiotensin converting enzyme inhibitory activities and applications for angiotensin converting enzyme purification. Journal of Agricultural and Food Chemistry 51 (6), 1706-1709].

Así mismo, también se han llevado a cabo estudios con el fin de aislar e identificar inhibidores de carácter natural presentes en los alimentos. En numerosos casos se ha llegado a identificar como responsables ciertos péptidos naturales llegando incluso a la determinación de su secuencia. De esta manera...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de péptidos bioactivos de secuencia SEQ ID NO 1, o un fragmento activo de la misma de secuencia SEQ ID NO 2, para la preparación de formulaciones inhibidoras de la enzima conversora de angiotensina I (ECA) útiles en la reducción de la hipertensión.

2. Uso de péptidos bioactivos, según reivindicación 1, caracterizado porque la formulación elaborada es un aditivo, ingrediente o suplemento alimentario funcional.

3. Uso de un péptidos bioactivos, según reivindicación 1, caracterizado porque la formulación elaborada es una composición farmacéutica.

4. Uso de un péptidos bioactivos, según reivindicación 1, caracterizado porque la formulación elaborada es un nutracéutico.

5. Uso de un péptidos bioactivos, según reivindicación 1, caracterizado porque la formulación elaborada es un nuevo alimento.


 

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