Uso de partículas proteicas polimerizadas generadas a partir de proteína priónica para el tratamiento de prionopatías.

Uso de partículas proteicas polimerizadas generadas a partir de proteína priónica para el tratamiento de prionopatías.

La presente invención se refiere al uso de partículas proteicas generadas a partir de proteína priónica recombinante

(rPrP) sometida a un proceso de polimerización para el tratamiento y/o prevención de prionopatías. Tales partículas se comportarían como una cepa priónica "atenuada" con entidad propia, inofensiva, pero cuya capacidad de auto-propagación in vivo le permitiría competir por la conversión del sustrato, PrPC, con una cepa tóxico-infecciosa convencional, de modo que la administración de este tratamiento inocuo consigue ralentizar la aparición de signos clínicos y la progresión normal de la enfermedad, lo que se traduce en una extensión del periodo de incubación y un incremento significativo del tiempo de supervivencia. Consecuentemente, el uso de las partículas proteicas de la presente invención constituye una estrategia profiláctica o terapéutica eficaz frente a patologías de origen priónico.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330557.

Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PASTRANA GONZÁLEZ,Miguel Ángel.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/17 (que provienen de animales; que provienen de humanos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)

PDF original: ES-2522823_A1.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

La presente invención se encuadra en el campo de la biomedicina, concretamente dentro del uso de partículas proteicas polimerizadas, generadas a partir de proteína priónica recombinante (rPrP) , para la fabricación de un medicamento, y particularmente indicadas para el tratamiento y/o prevención de Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EETs) o prionopatías.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las prionopatías son un tipo de afecciones neurodegenerativas, transmisibles y de desenlace invariablemente fatal que afectan a humanos y otros mamíferos. Desde un punto de vista etiológico, el agente causal o inductor de tales patologías, el prion, ha sido descrito como una pequeña partícula infecciosa de naturaleza proteica con capacidad de auto-replicación, propagación y transmisión intra e interespecífica. Sin dejar de alertar explícitamente del riesgo de desencadenamiento de un episodio epizoonótico o epidemiológico, como el acaecido recientemente en la conocida “crisis europea de las vacas locas”, tales circunstancias afectan y trascienden al ámbito de la sanidad animal y conllevan evidentes implicaciones adicionales al de la salud pública.

A lo largo de las últimas décadas se han ido acumulando numerosos indicios que sugieren que el componente único o principal del prion es una isoforma anormal e infecciosa de la proteína priónica celular (PrPC) codificada en el genoma del huésped, conocida como PrPSc, de scrapie (Prusiner, S. B., 1982, Science 216:236-44) . Precisamente, el evento central del paradigma priónico parece ser la conversión de PrPC en PrPSc. Un proceso mediante el cual esta última, facultada por su actividad autocatalítica, albergaría la capacidad de auto-propagación para mantener indefinidamente su propio crecimiento a expensas de la primera, que habrá de servirle como sustrato. En consecuencia, este patógeno, desprovisto de material genético alguno (ácidos nucleicos) , se convierte en una entidad competente para transmitir información biológica a través de un mecanismo molecular del que aún se desconocen

los detalles. Aunque su estructura permanece igualmente por determinar, conformacionalmente la PrPSc es una molécula rica en hoja º e incorrectamente plegada que exhibe una profusa propensión a la agregación, lo que le confiere propiedades bio-físicas/químicas, estructurales y neuropatológicas características y diferenciales respecto de la PrPC. Entre las primeras destaca el aumento de la resistencia parcial a determinados agentes físicos y químicos, incluyendo una menor susceptibilidad a diferentes proteasas, como la proteinasa K (PK) , o el incremento de la insolubilidad incluso en presencia de detergentes.

La PrPC constituye la isoforma “sana” de la proteína, una sialoglicoproteína soluble y monomérica, que se une a la membrana plasmática por su cara extracelular a través de un dominio de anclaje a glicosil fosfatidil inositol (GPI) . En este caso, la posibilidad de aplicar técnicas de alta resolución ha permitido elucidar su estructura, aunque a día de hoy su función fisiológica continúa siendo un enigma. Tal y como refleja el grado de identidad, se trata de una secuencia altamente conservada en mamíferos, que se expresa de forma endógena, ubicua y constitutiva en la práctica totalidad de los tejidos del organismo, aunque preferentemente en el tejido nervioso (neuronal) .

Por contra, la conformación aberrante PrPSc, siempre involucrada en este tipo de desórdenes de naturaleza priónica, y con independencia de su origen esporádico/disperso, hereditario/familiar/genético (gen Prnp) o infeccioso/adquirido (casos iatrogénicos) , se acumula principalmente en el cerebro y resulta esencialmente una molécula neurotóxica que adquiere las mencionadas capacidades de autoreplicación, propagación y transmisión para invadir otras células del organismo o infectar otros individuos; propiedades que se sitúan entre las más relevantes, transcendentes y definitorias de cuantas se asocian a este agente poco convencional. No en vano, a priori todas las cepas priónicas – variantes que se asocian con diferentes alternativas conformacionales de la PrPSc (Tanaka, M., et al., 2004, Nature 428:323-8) – descritas hasta la fecha, parecen compartir sensu lato o stricto tales atributos.

Actualmente, el tratamiento de las enfermedades priónicas sigue siendo un gran desafío para la ciencia médica. Una revisión bibliográfica exhaustiva de las estrategias terapéuticas ensayadas hasta el momento, pone de manifiesto la ausencia de métodos

de tratamiento o prevención eficaces frente a las infecciones animales o humanas provocadas por priones; así como los obstáculos o posibilidades para combatir dichos trastornos (Trevitt, C.R. & Collinge, J., 2006, Brain 129:2241-65) . No obstante, se han identificado un buen número de drogas “antiprionicas”, la mayoría de las cuales tienen como diana la PrPC o la PrPSc; o, alternativamente, van dirigidas contra receptores o co-receptores de la PrP. Entre los tratamientos experimentales desarrollados hasta la fecha se incluye el uso de anfotericina B, quelantes de cobre, colorantes con afinidad por amiloides como el rojo congo, dimetil sulfóxido (DMSO) , esteroides, estatinas, polianiones sulfatados, tri- y tetra-ciclinas, antraciclinas, tetrapirroles, péptidos “f-sheet breakers”, quinacrina (mepacrina) , suramina, curcumina, porfirinas, poliaminas, antivirales, ARN aptámeros, ARN de interferencia, inhibidores de p53 o de proteína quinasa, etc. Algunos de estos compuestos consiguen prolongar el periodo de incubación (PI) de la enfermedad en animales infectados, aunque a menudo presentan importantes limitaciones derivadas de su toxicidad, farmacocinética, etc.; y en cualquier caso, como se ha indicado, sin que ninguna de ellas represente realmente una cura eficaz frente a este tipo de patologías.

Característicamente, las infecciones priónicas no desencadenan una respuesta inflamatoria e inmune clásica. Sin embargo, el indispensable transporte de priones desde la periferia al sistema nervioso central (SNC) , donde ejercen principalmente su acción patogénica, parece ser un requisito altamente dependiente del sistema linforeticular. En consecuencia, la activación del sistema inmune (SI) podría, paradójicamente, favorecer, más que dificultar, el acceso y propagación de los priones a través del sistema nervioso (SN) . A pesar de ello, se han ensayado aproximaciones terapéuticas basadas en la estimulación de la respuesta inmune contra las prionopatías. Así, la vacunación de ratones hembra de la cepa CD-1 con 2-3 meses de edad mediante la administración a intervalos variables - 1-2 veces al mes - de sucesivas dosis de rPrP (fragmento 23-230) de ratón sin procesar (50μg recPrP/100μl) , a través de rutas de inoculación parenteral (subcutánea) y usando activación policlonal convencional y adyuvantes pro-inflamatorios (Freund’s) , conlleva un retraso en la aparición de los signos clínicos de la enfermedad inducida intraperitonealmente (ip) con homogenado de cerebro, 10 o 1000 veces diluido, de la cepa de scrapie adaptada a ratón 139A (Sigurdsson, E. M., et al., 2002, Am J Pathol 161:13-7) . Sin embargo, tanto la aproximación de rescate como la preventiva

experimentan un incremento modesto del PI de aproximadamente dos semanas en el mejor de los casos. Curiosa e inesperadamente, los resultados de la profilaxis contravienen la lógica exhibida en el grupo rescatado, ya que es precisamente frente al inóculo infeccioso más concentrado cuando se observa una mayor eficacia del tratamiento con dicho antígeno. Además, las prácticas de inmunización activa a menudo se ven obstaculizadas por su toxicidad potencial y la auto-tolerancia a PrP. Tampoco se puede descartar que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una partícula proteica polimerizada generada a partir de proteína priónica cuya secuencia aminoacídica presenta al menos un 78% de identidad con SEQ ID NO: 1, cuyo peso molecular es igual o superior a 30.000Da, para la fabricación de un medicamento.

2. Uso según la reivindicación 1, donde la secuencia aminoacídica de la partícula proteica polimerizada tiene al menos un 90% de identidad con SEQ ID NO: 1.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la secuencia aminoacídica de la partícula proteica polimerizada tiene al menos un 95% de identidad con SEQ ID NO: 1.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la secuencia aminoacídica de la partícula proteica polimerizada tiene al menos un 99% de identidad con SEQ ID NO: 1.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la secuencia aminoacídica de la partícula proteica polimerizada es SEQ ID NO: 1.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la partícula proteica polimerizada posee un grado de polimerización de oligómero.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la partícula proteica polimerizada posee un grado de polimerización superior al de oligómero.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la polimerización se realiza a partir de una forma recombinante de la proteína priónica.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho medicamento es para la prevención y/o el tratamiento de una prionopatía.

10. Uso según la reivindicación 9, donde la prionopatía se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Síndrome de Gerstmann-StrÃussler

Scheinker, Insomnio Familiar Fatal , Insomnio letal esporádico, Kuru, prionopatía sensible a proteasa, Encefalopatía Espongiforme Bovina, Encefalopatia Espongiforme Amiloidea Bovina, Scrapie, Enfermedad Debilitante Crónica, Encefalopatía Transmisible del Visón y Encefalopatía Espongiforme Felina.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, donde dicha prionopatía afecta a un mamífero que se selecciona de entre humano, vaca, oveja, cabra, ciervo, alce, reno/caribú, rata, ratón, visón y hámster.

12. Uso según la reivindicación 11, donde dicho mamífero es un humano.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la administración del medicamento es oral o parenteral.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la administración es parenteral.

15. Uso según la reivindicación 14, donde la administración es intravenosa, intraperitoneal o intracerebral.

16. Una composición farmacéutica que comprende una partícula proteica polimerizada como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente. 25

DIBUJOS

FIG. 1

Fig. 2

FIG. 3

FIG. 4

FIG. 5

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> Universidade de Santiago de Compostela <120> "USO DE PARTÃ?CULAS PROTEICAS POLIMERIZADAS GENERADAS A PARTIR DE PROTEÃ?NA PRIÓNICA PARA EL TRATAMIENTO DE PRIONOPATÃ?AS "

<130> ES1596.43

<160> 14

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 208

<212> PRT

<213> Homo sapiens <400> 1

Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg Tyr 1 5 10 15

Pro Gly Gln Gly Ser Pro Gly Gly Asn Arg Tyr Pro Pro Gln Gly Gly 20 25 30

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Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Gly Thr His Ser Gln Trp Asn Lys Pro 65 70 75 80

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Página 1

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<210> 2

<211> 209

<212> PRT

<213> Mesocricetus auratus <400> 2

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Gly Thr Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly 35 40 45

Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly 50 55 60

Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Gly Thr His Asn Gln Trp Asn Lys Pro 65 70 75 80

Ser Lys Pro Lys Thr Asn Met Lys His Met Ala Gly Ala Ala Ala Ala 85 90 95

Gly Ala Val Val Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser Ala Met 100 105 110

Ser Arg Pro Met Met His Phe Gly Asn Asp Trp Glu Asp Arg Tyr Tyr 115 120 125

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Thr Thr Gln Tyr Gln Lys Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Asp Gly Arg Arg 195 200 205

Ser

<210> 3

Página 2

<211> 208

<212> PRT

<213> Mus musculus <400> 3

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<210> 4

<211> 217

<212> PRT

<213> Bos taurus <400> 4

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Ser Gln Ala Tyr Tyr Gln Arg Gly Ala 210 215

<210> 5

<211> 209

<212> PRT

<213> Ovis spp.

<400> 5

Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg 1 5 10 15

Tyr Pro Gly Gln Gly Ser Pro Gly Gly Asn Arg Tyr Pro Pro Gln Gly 20 25 30

Página 4

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Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 50 55 60

Gly Gly Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Ser His Ser Gln Trp Asn Lys 65 70 75 80

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Ala <210> 6

<211> 209

<212> PRT

<213> Capra hircus <400> 6

Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg 1 5 10 15

Tyr Pro Gly Gln Gly Ser Pro Gly Gly Asn Arg Tyr Pro Pro Gln Gly 20 25 30

Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 35 40 45

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55 60

Gly Gly Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Ser His Ser Gln Trp Asn Lys 65 70 75 80

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Ala <210> 7

<211> 209

<212> PRT

<213> Cervus nippon <400> 7

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Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 50 55 60

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Pro Ser Lys Pro Lys Thr Asn Met Lys His Val Ala Gly Ala Ala Ala 85 90 95

Ala Gly Ala Val Val Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser Ala 100 105 110

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Ala <210> 8

<211> 209

<212> PRT

<213> Cervus elaphus <400> 8

Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg 1 5 10 15

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Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 50 55 60

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Ala <210> 9

<211> 209

<212> PRT

<213> Rangifer tarandus <400> 9

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Met Ser Arg Pro Leu Ile His Phe Gly Asn Asp Tyr Glu Asp Arg Tyr 115 120 125

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Ala <210> 10

<211> 209

<212> PRT

<213> Alces alces <400> 10

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Gly Gly Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Thr His Ser Gln Trp Asn Lys 65 70 75 80

Pro Ser Lys Pro Gln Thr Asn Met Lys His Val Ala Gly Ala Ala Ala 85 90 95

Ala Gly Ala Val Val Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser Ala 100 105 110

Met Ser Arg Pro Leu Ile His Phe Gly Asn Asp Tyr Glu Asp Arg Tyr 115 120 125

Tyr Arg Glu Asn Met Tyr Arg Tyr Pro Asn Gln Val Tyr Tyr Arg Pro Página 9

130 135 140

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Cys Ile Thr Gln Tyr Gln Arg Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Gln Arg Gly 195 200 205

Ala <210> 11

<211> 203

<212> PRT

<213> Rattus norvegicus <400> 11

Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg Tyr Pro Gly Gln Gly Ser Pro 1 5 10 15

Gly Gly Asn Arg Tyr Pro Pro Gln Ser Gly Gly Thr Trp Gly Gln Pro 20 25 30

His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro 35 40 45

His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Ser Gln Gly 50 55 60

Gly Gly Thr His Asn Gln Trp Asn Lys Pro Ser Lys Pro Lys Thr Asn 65 70 75 80

Leu Lys His Val Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ala Val Val Gly Gly 85 90 95

Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser Ala Met Ser Arg Pro Met Leu His 100 105 110

Phe Gly Asn Asp Trp Glu Asp Arg Tyr Tyr Arg Glu Asn Met Tyr Arg 115 120 125

Tyr Pro Asn Gln Val Tyr Tyr Arg Pro Val Asp Gln Tyr Ser Asn Gln 130 135 140

Asn Asn Phe Val His Asp Cys Val Asn Ile Thr Ile Lys Gln His Thr 145 150 155 160 Página 10

Val Thr Thr Thr Thr Lys Gly Glu Asn Phe Thr Glu Thr Asp Val Lys 165 170 175

Met Met Glu Arg Val Val Glu Gln Met Cys Val Thr Gln Tyr Gln Lys 180 185 190

Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Asp Gly Arg Arg Ser 195 200

<210> 12

<211> 210

<212> PRT

<213> Mustela vison <400> 12

Lys Lys Arg Pro Lys Pro Gly Gly Gly Trp Asn Thr Gly Gly Ser Arg 1 5 10 15

Tyr Pro Gly Gln Gly Ser Pro Gly Gly Asn Arg Tyr Pro Pro Gln Gly 20 25 30

Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 35 40 45

Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His Gly Gly Gly Trp Gly Gln Pro His 50 55 60

Gly Gly Gly Gly Trp Gly Gln Gly Gly Gly Ser His Gly Gln Trp Gly 65 70 75 80

Lys Pro Ser Lys Pro Lys Thr Asn Met Lys His Val Ala Gly Ala Ala 85 90 95

Ala Ala Gly Ala Val Val Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser 100 105 110

Ala Met Ser Arg Pro Leu Ile His Phe Gly Asn Asp Tyr Glu Asp Arg 115 120 125

Tyr Tyr Arg Glu Asn Met Tyr Arg Tyr Pro Asn Gln Val Tyr Tyr Lys 130 135 140

Pro Val Asp Gln Tyr Ser Asn Gln Asn Asn Phe Val His Asp Cys Val 145 150 155 160

Asn Ile Thr Val Lys Gln His Thr Val Thr Thr Thr Thr Lys Gly Glu 165 170 175

Asn Phe Thr Glu Thr Asp Met Lys Ile Met Glu Arg Val Val Glu Gln 180 185 190

Página 11

Met Cys Val Thr Gln Tyr Gln Arg Glu Ser Glu Ala Tyr Tyr Gln Arg 195 200 205

Gly Ala 210

<210> 13

<211> 142

<212> PRT

<213> Homo sapiens <400> 13

Gly Gln Gly Gly Gly Thr His Ser Gln Trp Asn Lys Pro Ser Lys Pro 1 5 10 15

Lys Thr Asn Met Lys His Met Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ala Val 20 25 30

Val Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Met Leu Gly Ser Ala Met Ser Arg Pro 35 40 45

Ile Ile His Phe Gly Ser Asp Tyr Glu Asp Arg Tyr Tyr Arg Glu Asn 50 55 60

Met His Arg Tyr Pro Asn Gln Val Tyr Tyr Arg Pro Met Asp Glu Tyr 65 70 75 80

Ser Asn Gln Asn Asn Phe Val His Asp Cys Val Asn Ile Thr Ile Lys 85 90 95

Gln His Thr Val Thr Thr Thr Thr Lys Gly Glu Asn Phe Thr Glu Thr 100 105 110

Asp Val Lys Met Met Glu Arg Val Val Glu Gln Met Cys Ile Thr Gln 115 120 125

Tyr Glu Arg Glu Ser Gln Ala Tyr Tyr Gln Arg Gly Ser Ser 130 135 140

<210> 14

<211> 9

<212> PRT

<213> secuencia Artificial

<220>

<223> Epítopo de PrP

<400> 14

Thr Asn Met Lys His Met Ala Gly Ala 1 5

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