Uso de nifuratel para tratar infecciones provocadas por especies de Clostridium.

Nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por una o más especies del género Clostridium

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/050759.

Solicitante: POLICHEM SA.

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 50, VAL FLEURI 1526 LUXEMBOURG LUXEMBURGO.

Inventor/es: MAILLAND, FEDERICO, BULGHERONI,ANNA, IOB,GIULIANA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/422 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)

PDF original: ES-2529210_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Uso de nifuratel para tratar infecciones provocadas por especies de Clostridium

La presente invención se refiere al uso de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para tratar infecciones provocadas por especies de Clostridium. La invención se refiere además al uso de nifuratel para tratar infección por Clostridium difficile (ICD) y en particular diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) .

Antecedentes de la invención Clostridium difficile, un bacilo anaerobio, formador de esporas, Gram-positivo, es una causa principal de diarrea asociada a antibióticos en hospitales e instalaciones de cuidado a largo plazo. La infección por Clostridium difficile (ICD) pueden surgir cuando los pacientes reciben antibióticos de amplio espectro (considerándose la clindamicina como la principal responsable) que alteran el equilibrio ecológico de la flora intestinal normal, permitiendo la proliferación de C. difficile y la producción de toxinas. Los síntomas de ICD pueden variar desde diarrea leve hasta colitis seudomembranosa, colitis fulminante, megacolon tóxico potencialmente mortales y muerte. Estos síntomas están provocados principalmente por los efectos citotóxicos de la toxina A y la toxina B producidas por C. difficile. El diagnóstico de DACD se realiza con tanto los síntomas y signos clínicos como tras la detección de toxina A y B en las deposiciones usando un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (Parkes G.C. et al. Lancet Infect Dis 2009, 9:237-44; Cohen S.H. et al. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31 (5) :431-455) .

Se sabe poco sobre la magnitud de la infección por Clostridium difficile en Europa. Desde 2003, se han notificado tasas crecientes de infecciones por C. difficile en Canadá y EE.UU, produciéndose en esos países una proporción mayor que la notificada previamente de casos recurrentes y graves.

La virulencia e incidencia elevadas de tal infección se han explicado parcialmente por el uso indiscriminado de antibióticos pertenecientes a la clase de fluoroquinolonas, que provocó la selección y propagación de cepas resistentes a fluoroquinolonas pertenecientes al ribotipo por PCR 027. El ribotipo 027 se notificó por primera vez en Inglaterra en el 2005, posteriormente se han notificado epidemias de este ribotipo en muchos otros hospitales europeos (Bauer MP et al. Lancet 2011, 377:63-73) .

En la técnica, el tratamiento de ICD está limitado principalmente a vancomicina o metronidazol oral, administrados ambos durante 7-14 días. Ambos tratamientos son altamente eficaces contra C. difficile y son equivalentes en cuanto a respuesta global, aunque la terapia con vancomicina se ha asociado con una duración media más corta de de los síntomas. Son comunes recurrencias sintomáticas tras el tratamiento con metronidazol o vancomicina. Muchas autoridades sanitarias recomiendan ahora metronidazol como agente de tratamiento de primera línea porque es considerablemente menos caro que la vancomicina, y para reducir la presión selectiva para enterococos resistentes a vancomicina (VRE) (Cohen S.H. et al. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31:431-455; Freeman J et al. JAC 2005, 56:717-725) .

La gravedad de las consecuencias relacionadas con las opciones terapéuticas actuales exige un tratamiento adecuado para ICD y DACD. Unas cuantas moléculas están actualmente en desarrollo para el tratamiento de ICD, pero están en una fase muy temprana. (Johnson A. P. Expert Opin Ther Patents 2010, 20:1389-1399) . Por tanto, existe todavía una necesidad médica no satisfecha en cuanto a eficacia y prevención de recaídas.

El nifuratel es a un derivado de nitrofurano eficaz en el tratamiento de infecciones vaginales provocadas por protozoos (Trichomonas vaginalis) y por bacterias, tales como Gardnerella vaginalis (Mendling W. et al. Arzneim Forsch Drug Res 2002, 52 (1) :8-13) o Atopobium vaginae (documento WO2010/121980) .

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que nifuratel, además de ser activo sobre patógenos vaginales, también es activo contra diferentes especies de Clostridium.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención está representado por nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por especies de Clostridium, tales como Clostridium difficile, Clostridium butyricum y Clostridium beijerinckii. Más particularmente, está representado por el uso de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para tratar infección por Clostridium difficile (ICD) y, en particular, diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) .

Preparaciones de nifuratel sólidas, semisólidas o líquidas, o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, grageas o jarabe orales, con un contenido en nifuratel de desde 10 hasta 1000 mg por dosis individual, más preferiblemente desde 50 hasta 800 mg por dosis individual, lo más preferiblemente desde 100 hasta 600 mg por dosis individual, son adecuadas para tratar infecciones por

Clostridium spp.; tales preparaciones pueden administrarse a pacientes infectados según técnicas convencionales; según una realización preferida, se administran en una base regular, preferiblemente tres veces al día. Pueden prepararse composiciones farmacéuticas según técnicas convencionales, pueden contener excipientes, adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y también pueden contener, en combinación, uno o más principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil.

Los agentes activos que pueden usarse en combinación con nifuratel según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, agentes antidiarreicos y probióticos; tales principios activos pueden administrarse junto con nifuratel (es decir, pueden estar contenidos por ejemplo en la misma composición que nifuratel) o pueden administrarse por separado o en proximidad temporal con nifuratel.

Los ejemplos de antibióticos incluyen metronidazol, vancomicina, bacitracina, rifaximina, aminoglicósidos tales como neomicina, gentamicina, amikacina, kanamicina y sales de los mismos.

Los ejemplos de los agentes antidiarreicos incluyen: subsalicilato de bismuto, silicato de aluminio, caolín, carbón activado, loperamida, atapulgita, zinc. Los ejemplos de probióticos incluyen especies del género Lactobacillus, Bacillus clausii y Saccharomyces bouillardii. Los ejemplos de las composiciones preparadas según la presente invención incluyen: comprimidos, comprimidos recubiertos con película, cápsulas, grageas o jarabe adecuados para administración oral.

Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención se describirán ahora más completamente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe observarse que tales ejemplos se facilitan a modo de ilustración y no de limitación.

EJEMPLO 1

Se realizó un estudio in vitro para investigar la susceptibilidad de 3 cepas de Clostridium difficile (1 cepa de referencia, ATCC 17858 y 2 aislados clínicos) , 1 cepa de referencia de C. butyricum (ATCC 17791) y 2 cepas de referencia de C. beijerinckii (ATCC 8260 y ATCC 17795) a nifuratel, en comparación con metronidazol y vancomicina. Se determinaron las CMI mediante el método de dilución en caldo en caldo de Brucella (CB) complementado con hemina (5 μg/ml) , vitamina K1 (1 μg/ml) , sangre lacada de caballo (al 5%) y oxidasa (1:25 v/v) , según la norma CLSI M11-A7. Se añadieron nifuratel, vancomicina, metronidazol (disueltos previamente en dimetilsulfóxido) al medio. Los intervalos de las concentraciones sometidas a prueba fueron de 0, 125-128 μg/ml para todos los compuestos.

La actividad in vitro de nifuratel contra... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por una o más especies del género Clostridium.

2. Nifuratel para su uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha especie se selecciona de Clostridium difficile, Clostridium butyricum y Clostridium beijerinckii.

3. Nifuratel para su uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha especie es Clostridium difficile.

4. Nifuratel para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha infección se selecciona de toxiinfecciones intestinales.

5. Nifuratel para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha toxiinfección intestinal es diarrea asociada a Clostridium difficile.

6. Nifuratel para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se administra en forma de una formulación farmacéutica sólida, semisólida o líquida.

7. Nifuratel para su uso según la reivindicación 6, caracterizado porque dicha formulación farmacéutica se selecciona de: comprimidos, comprimidos recubiertos con película, cápsulas, grageas o jarabe adecuados para administración oral.

8. Nifuratel para su uso según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o una sal del mismo de desde 10 hasta 1000 mg por dosis individual.

9. Nifuratel para su uso según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o una sal del mismo de desde 50 hasta 800 mg por dosis individual.

10. Nifuratel para su uso según las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o en una sal del mismo de desde 100 hasta 600 mg por dosis individual.

11. Nifuratel para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se administra en combinación o en proximidad temporal con al menos un principio activo seleccionado de antibióticos, probióticos, agentes antidiarreicos.

12. Nifuratel para su uso según la reivindicación 11, caracterizado porque dicho al menos un antibiótico se selecciona de: metronidazol, vancomicina, bacitracina, rifaximina, aminoglicósidos tales como neomicina, gentamicina, amikacina, kanamicina y sales de los mismos.

13. Nifuratel para su uso según la reivindicación 11, caracterizado porque dicho al menos un agente antidiarreico se selecciona de: subsalicilato de bismuto, silicato de aluminio, caolín, carbón activado, loperamida, atapulgita y zinc.

14. Nifuratel para su uso según la reivindicación 11, caracterizado porque dicho al menos un probiótico se selecciona de especies del género Lactobacillus, Bacillus clausii y Saccharomyces bouillardii.