USO DE LA METALOPROTEINASA DE MATRIZ-10 (MMP10) PARA TRATAMIENTOS TROMBOLITICOS.

Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP10) para tratamientos trombolíticos.

La presente invención se refiere al uso de la metaloproteinasa de matriz MMP-10 en la preparación de una composición farmacéutica útil para la terapia trombolítica, pudiendo además contener dicha composición un activador del plasminógeno. Adicionalmente, la presente invención se refiere a dicha composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones trombóticas

Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) para tratamientos trombolíticos.

Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10), y más particularmente una combinación de MMP-10 y un activador del plasminógeno, y a su uso para el tratamiento y terapia trombolítica.

Estado de la técnica anterior a la invención

El sistema hemostático es el encargado de mantener la fluidez circulatoria y prevenir la hemorragia en respuesta a una agresión vascular. La hemostasia fisiológica está controlada tanto por los mecanismos que promueven la coagulación y la formación de fibrina, como por los que favorecen su degradación o fibrinolisis. Una activación excesiva de la coagulación o un defecto de la fibrinolisis desembocan en la formación de coágulos que obstruyen los vasos sanguíneos (trombosis intravascular), causando isquemia y necrosis. Sin embargo, una situación general de hiperfibrinolisis favorecerá la aparición de hemorragias.

Las enfermedades cardiovasculares de naturaleza aterotrombótica constituyen hoy la principal causa de morbi-mortalidad. Dentro de este grupo de enfermedades, los procesos trombóticos constituyen el principal mecanismo desencadenante de los eventos cardiovasculares agudos de mayor relevancia clínica, como el infarto agudo de miocardio (IM) o el accidente cerebrovascular (ictus).

En consecuencia, todas las estrategias para el tratamiento de accidentes cardiovasculares, y en general de los eventos trombóticos, deben promover necesariamente la recanalización rápida de la luz arterial obstruida por el trombo, para restaurar el flujo sanguíneo hacia los tejidos y evitar así un daño mayor. Es lo que se denomina comúnmente como terapia trombolítica.

Puesto que la fibrinolisis es el proceso bioquímico subyacente a la trombolisis, la terapia trombolítica busca en primer lugar favorecer la degradación de la red de fibrina que mantiene unido el coágulo.

Puesto que la plasmina es la enzima que cataliza la lisis y la degradación de la fibrina, el primer objetivo para lograr una rápida disolución del coágulo es maximizar la generación de plasmina.

Con este propósito, a partir de 1980 se introdujo el uso de los activadores del plasminógeno, capaces de activar la conversión del plasminógeno (proenzima inactiva) en plasmina activa: activador tisular del plasminógeno (tPA), uroquinasa (uPA) u otros agentes similares.

Baker [Clin. Appl. Trombosis/Hemostasis, 2002; 8:291-314] realiza una revisión del estado de la técnica en terapia trombolítica y de los agentes trombolíticos en uso o desarrollo, su aplicación clínica, así como ventajas e inconvenientes. En este documento Baker formula también las características que un agente trombolltico ideal debería cumplir: 1) trombolisis rápida, para la pronta restauración del flujo arterial o venoso; 2) especificidad por la fibrina, para que la fibrinolisis se limite a las áreas de trombosis aguda con una fibrinolisis sistémica reducida; 3) duración sostenida de su acción; 4) especificidad por el trombo, para evitar efectos sobre el fibrinógeno, otras proteínas de la coagulación y para no alterar la hemostasis primaria; 5) ausencia de efectos secundarios; y 6) bajo coste.

En el caso del infarto agudo de miocardio y de la isquemia cerebrovascular aguda (ictus) el éxito del tratamiento trombolítico conduce a un incremento en la supervivencia de los pacientes y a una mejor recuperación de la función del tejido isquémico [White HD et al.; N. Engl. J. Med., 1987; 317:850-855]; [Suwanwela N and Koroshetz WJ; Annu. Rev. Med., 2007; 58:89-106]. Desafortunadamente, el tratamiento fibrinolítico tiene fracasos y efectos secundarios.

Casi el 40% de los pacientes con infarto agudo de miocardio no responden al tratamiento fibrinolítico y no consiguen una óptima recanalización de la arteria obstruida por el trombo [Armstrong PW and Collen D; Circulation, 2001; 103:2862-2866].

Para solucionar este problema actualmente, en lugar de la trombolisis farmacológica, se utiliza la angioplastia percutánea primaria como tratamiento de reperfusión, más eficaz que el tratamiento trombolítico en términos de reducción de mortalidad, reinfarto y hemorragia. Sin embargo en muchos casos no se puede utilizar la angioplastia (no disponibilidad de laboratorios de hemodinámica o distancia geográfica no asumible) y es entonces cuando se realiza tratamiento trombolítico. Por consiguiente, es deseable el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que permitan mejorar la eficacia del tratamiento trombolítico, por ejemplo programas de tratamiento fibrinolítico prehospitalario, nuevos agentes trombolíticos (tenecteplase), o nuevas combinaciones farmacológicas (por ejemplo, reducir el agente fibrinolítico a la mitad de la dosis y añadir un agente bloqueante del receptor plaquetar GP IIb/IIIa) [Brouwer MA et al.; Heart, 2004; 90:581-588]. Además existe una considerable mortalidad asociada con el tratamiento fibrinolítico debido a complicaciones hemorrágicas, sobre todo hemorragia del sistema nervioso central y hemorragias mayores, con una incidencia que oscila entre el 2 y 14%.

En el caso de la isquemia cerebrovascular aguda el tratamiento trombolítico con tPA recombinante (tPA) en las tres primeras horas siguientes al comienzo de los síntomas es el único esquema que ha demostrado alguna eficacia. Desafortunadamente en el 25-30% de los casos el tratamiento fracasa, el trombo no se lisa y la arteria bloqueada no se permeabiliza. Además, el tratamiento con tPA presenta un porcentaje importante de complicaciones hemorrágicas (hasta el 5% cursan con hemorragia sintomática) y muchos médicos temen esta complicación, lo que origina que la gran mayoría de pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento no lo reciban. Otro problema asociado a la administración de tPA, potencialmente más grave que el riesgo hemorrágico, es la toxicidad sobre el sistema nervioso central que muchas veces es la responsable de su fracaso terapéutico [Cheng T et al.; Nat. Med., 2006; 12:1278-1285]. Por lo tanto, reducir el riesgo hemorrágico de la administración de tPA podría cambiar la percepción de la seguridad de este fármaco y aumentar su uso. En consecuencia, sigue siendo necesaria la selección de agentes y combinaciones terapéuticas que permitan reducir la toxicidad del tPA, bien directamente o indirectamente, disminuyendo la dosis necesaria para tratar el ictus.

Puesto que existen otras enzimas diferentes a la plasmina que pueden degradar directamente el fibrinógeno y la fibrina, también se está investigando su potencial uso para el tratamiento trombolítico. Entre estas enzimas se incluyen proteasas endógenas de leucocitos (elastasa y catepsina G), proteasas de venenos de serpientes, o de sanguijuelas, o de algunas bacterias.

En EP1060747 se describe el uso de metaloproteinasas fibrinolíticas que exhiben una actividad significativa para cortar proteolíticamente y degradar la fibrina y el fibrinógeno. Entre estas metaloproteinasas fibrinolíticas se incluyen la MMP-2 (gelatinasa A), la MMP-3 (estromelisina 1), MMP-7 (matrilisina), MMP-9 y muy particularmente la metaloproteinasa de membrana MMP-MT1. Meses más tarde, Bini y colaboradores recogen y amplían estos mismos hallazgos [Biochemistry, 1999; 38: 13928-13936]. Sin embargo, ni en estos ni en otros trabajos posteriores se aportan datos sobre la eficacia de estas metaloproteinasas fibrinolíticas en la lisis y degradación de la fibrina que forma los coágulos, bien sea para obtener una más rápida disolución del coágulo, o bien sea proporcionando una mayor selectividad para la degradación de la fibrina en el coágulo respetando el fibrinógeno sistémico.

El objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones y combinaciones terapéuticas alternativas para el tratamiento trombolítico, que favorezcan la lisis de los coágulos mediante una degradación selectiva de la fibrina, y que ayuden a minimizar los efectos adversos asociados a otros tratamientos trombolíticos (hemorragias, toxicidad, etc.).

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Ensayo de turbidimetría del plasma recalcificado expresado como los valores de absorbancia a 405 nm frente al tiempo que dura el experimento en minutos. A: La gráfica recoge las diferencias en la formación del coágulo (absorbancia máxima)...

1. Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) en la preparación de un medicamento útil para terapia trombolítica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medicamento además comprende un activador del plasminógeno.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque dichos componentes del medicamento se administran de forma simultánea, separada o secuencial.

4. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el activador del plasminógeno está seleccionado entre: el activador del plasminógeno tisular tPA, la uroquinasa uPA, la estreptoquinasa y la estafiloquinasa.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el activador del plasminógeno es tPA.

6. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el activador del plasminógeno es uPA.

7. Una combinación farmacéutica para administración simultánea, separada o secuencial, caracterizada porque comprende metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) y un activador del plasminógeno, mezclados con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

8. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque dicha metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) y dicho activador de plasminógeno se encuentran separados o en una misma composición.

9. Una combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 o 8, caracterizada porque el activador del plasminógeno está seleccionado entre: el activador del plasminógeno tisular tPA, la uroquinasa uPA, la estreptoquinasa y la estafiloquinasa.

10. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el activador del plasminógeno es tPA.

11. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el activador del plasminógeno es uPA.

12. Un kit caracterizado porque comprende la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) y un activador del plasminógeno, como combinación farmacéutica para su administración simultánea, separada o secuencial para tratamiento trombolitico.

13. Un kit según la reivindicación 12, caracterizado porque la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) y el activador del plasminógeno se encuentran separados o en una misma composición.

14. Un kit según la reivindicación 12, caracterizado porque el activador del plasminógeno está seleccionado entre: el activador del plasminógeno tisular tPA, la uroquinasa uPA, la estreptoquinasa y la estafiloquinasa.

15. Un kit según la reivindicación 14, caracterizado porque el activador del plasminógeno es tPA.

16. Un kit según la reivindicación 14, caracterizado porque el activador del plasminógeno es uPA.