Uso de melatonina para el tratamiento y/o prevención de la mucositis.

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende melatonina o un derivado de la misma en una proporción del 2'5% al 5% p/v para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la mucositis. La mucositis preferiblemente está causada por radioterapia y/o quimioterapia y se refiere preferiblemente a mucositis oral.

USO DE MELATONINA PARA EL TRATAMIENTO YIO PREVENCiÓN DE LA MUCOSITIS

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende melatonina (N-Acetil-5-metoxitriptamina) o de sus derivados en una concentración del 2'5% al 5% peso/volumen (p/v) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la mucositis. Preferentemente la mucositis está causada por radioterapia y/o quimioterapia. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la medicina.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El tratamiento de los tumores malignos con radioterapia o quimioterapia, o la asociación de ambas, es cada vez más efectivo, pero se asocia a efectos secundarios a corto y largo plazo. Entre los efectos secundarios se encuentran los trastornos en la función e integridad de la mucosa oral. Las consecuencias incluyen ulceración grave (mucositis) y sobreinfección fúngica de la boca (candidiasis, muguet) . Estas complicaciones inducidas por la enfermedad y sus tratamientos, conllevan dolor en la deglución, disfagia, desnutrición, retrasos en la administración de quimioterapia, interrupciones del esquema de radioterapia, pérdida de la efectividad de los tratamientos oncológicos, estancias hospitalarias prolongadas, costes elevados y, en algunos pacientes, infecciones potencialmente letales (sepsis) .

La mucositis es una reacción inflamatoria que afecta a todo el tracto gastrointestinal, desde la boca al ano, y es uno de los principales efectos adversos de la quimioterapia y/o radioterapia y de los trasplantes de médula ósea. La mucositis además puede ser causada por agentes químicos tales como corticoides, fármacos inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina A) , fármacos xerostomizantes, ansiolíticos, antidepresivos, antihistamínicos, estimulantes simpaticomiméticos, antiparkinsonianos, antipsicóticos, tratamienteos gingivales, hidantoínas o antibióticos de amplio espectro.

La mucositis oral (u oromucositis) inducida por radiaciones ionizantes (o también denominada, radioinducida) y por agentes quimioterápicos constituye actualmente uno de los principales problemas de la terapia de los pacientes con cáncer. Un 40% de los pacientes que reciben quimioterapia y/o radioterapia, y hasta un 76% de los pacientes trasplantados de médula ósea, desarrollan problemas bucales, siendo los más frecuentes: mucositis, infección local, dolor y hemorragia. En los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, el 97% desarrolla algún grado de mucositis, y el 100% de los sometidos a radioterapia fraccionada durante un tiempo prolongado también la desarrollan (Trotti A et al. Radiotherapy and Oncology 2003, 66:253-262) . El daño producido por las radiaciones ionizantes es debido a mecanismos directos e indirectos. Los efectos directos se deben a la acción mutagénica de la radiación en el ácido desoxirribonucleico (ADN) , mientras que los mecanismos indirectos (aproximadamente el 70% de los mismos) son debido al efecto de la radiación sobre las moléculas de agua dando lugar a la formación de radicales libres (Trotti A et al. Radiotherapy and Oncology 2003, 66:253-262) .

La mucositis se clasifica , según la Organización Mundial de la Salud (OMS) , en diferentes grados atendiendo a la sintomatología. Grado o: normalidad; grado 1: eritema generalizado, mucosa rosada no dolorosa y con abundante saliva, voz normal; grado 2: eritema, úlceras poco extensas, se mantiene la deglución de sólidos; grado 3: eritema, edema o úlceras extensas, el paciente sólo puede deglutir líquidos, conlleva dolor y dificultad para hablar; grado 4, úlceras muy extensas, encías sangrantes, infecciones, no hay saliva, dolor muy intenso, soporte enteral o parenteral.

La mucositis aparece como consecuencia de una serie de eventos biológicos que empiezan en la submucosa y progresan hacia el epitelio y son comunes para las mucositis de distintas etiologías. En radioterapia y quimioterapia se ha descrito que en una primera fase hay un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de daño del ADN. Se activan factores de transcripción como el factor nuclear kappa-B (NF-kB) . Hay un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias, incluidas la interleukina 1 (IL-1) Y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) , que provocan apoptosis y daño celular. Esta reacción inflamatoria produce daño en la mucosa con la consecuente aparición de úlceras. Estas células van a ser colonizadas por bacterias y se activan macrófagos que producen más citoquinas responsables de todo el daño tisular. En todo este proceso hay un gran aumento de radicales libres que contribuyen a incrementar el proceso inflamatorio y el daño celular. En una segunda fase, la radioterapia y/o la quimioterapia inhiben la replicación de las células epiteliales disminuyendo la renovación celular. En una tercera fase la colonización bacteriana y la superficie ulcerada sigue incrementándose, facilitando la aparición de una infección sistémica (Volpato LE et al. Mol Cancer Ther 2007, 6:3122-3130) . La mucositis es una patología inflamatoria que no responde al tratamiento con los antiinflamatorios conocidos. La mucositis es un proceso en el cual podría intervenir algún mecanismo bioquímico diferente al resto de los procesos inflamatorios, como podría ser la vía del inflamasoma (Escames G, et al. Hum Genet, Julio, 2011, 001 10.1007/s00439-011-1057) , .En la actualidad no tiene tratamiento que provoque una reversión total de la misma o que prevenga totalmente su aparición.

Con el fin de tratar y prevenir la mucositis se han utilizado una gran variedad de terapias hasta el momento sin resultados de reversión total de la misma, por ejemplo, se ha descrito el tratamiento con aciclovir, bencidamina, betacaroteno, fosfato de calcio, enjuagues con alopurinol, aloe vera, clorhexidina, manzanilla, etopósido, ácido folínico, glutamina, factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , nistatina, misonidazol, povidona, pilocarpina, hematoxifilina, prednisona o sucralfato (Worthington HV etvL. Cochrane Database Syst Rev. Octubre de 2007, 17; (4) 001: 10.1002/14651858.CD000978.pub3; Clarkson JE et aL, Cochrane Database Syst Rev. Agosto de 2010, 4; (8) ) , 001: 10.1002/14651858.CD001973.pub4.

En consecuencia, existe la necesidad de una herramienta que permita la reversión y la prevención total de la mucositis, concretamente en pacientes sometidos a radioterapia y/o quimioterapia.

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

En la presente invención se describe el uso de una composición que comprende melatonina o un derivado de la misma a una concentración del 2'5 al 5% p/v para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la mucositis..

Se muestran resultados in vivo de protección de la mucosa oral al daño producido por radioterapia o quimioterapia. La composición de la invención es útil para proteger la mucosa oral así como la mucosa gastrointestinal. En la presente invención se demuestra que concentraciones inferiores a las recogidas en la composición de la invención no son capaces de revertir por completo la mucositis, mientras que concentraciones iguales o superiores al 3% p/v son capaces de tratar y de revertir al 100% la mucositis causada por radiaciones ionizantes. Se muestran resultados de distintas vías de administración, siendo la vía tópica la que mejor protección ofrece a la mucositis oral.

Por lo aquí descrito, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende melatonina o un derivado de la misma a una concentración del 2'5% al 5% p/v para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la mucositis. En adelante nos referiremos a ella como a la "composición de la invención".

Se entiende por "concentración del 2'5 al 5% p/v" a que la composición comprende entre 2'5 a 5 gramos de melatonina o un derivado de la misma en 100 mi de composición final. La abreviatura "p/v" se refiere a peso/volumen o masa/volumen (m/v) .

Una realización preferida se refiere al uso donde la concentración de melatonina o de un derivado de la misma es del 3% p/v. Por lo tanto, dicha composición preferida se refiere a una composición que comprenda 3 gramos de melatonina o un derivado de la misma en 100 mi de volumen total de la composición. En adelante nos referiremos a ésta como a la "composición preferida de la invención".

Se entiende por "melatonina o un derivado del la misma" cualquier compuesto comprendido dentro de la fórmula general 1, así como sus sales, solvatos o profármacos, farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende: un compuesto de fórmula general (1) :

(1)

donde: Un" es un número entero entre 1 y 4;

R1 Y R3 son, iguales o diferente, un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado; y R2 es hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado, un grupo -C (=O) O-Ra o un grupo -C (=O) -N (H) -Ra; donde Ra es un grupo alquilo (C1-C4) , lineal o ramificado, o sus sales, profarmaco y solvato del mismo, donde dicho compuesto está en una concentración del 2'5 a 5% p/v para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la mucositis.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1y R3 son, iguales o diferente, un grupo alquilo (C1-C2) .

3. Uso según la reivindicación 2, donde R1y R3 son un grupo metilo.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde n es 1.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es hidrógeno.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto es la melatonina.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la concentración del compuesto es del 3% p/v.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde la mucositis está causada por radioterapia y/o quimioterapia.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la mucositis es mucositis oral, faríngea, esofágica, estomacal o intestinal.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la mucositis es mucositis oral.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la mucositis es en humanos.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la composición comprende además al menos un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la composición además comprende un agente gelificante.

14. Uso según la reivindicación 13, donde el agente gelificante se selecciona de la lista que comprende copolímero de polietileno y polipropileno, celulosa y goma guaro

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde la composición además comprende al menos un conservante.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde la composición además comprende un antioxidante.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 donde la composición se presenta en una forma adaptada a la administración tópica, oral, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea.

19. Uso según la reivindicación 18 donde la composición se presenta en una forma adaptada a la administración tópica

20. Uso según la reivindicación 19 donde la dosis diaria administrada es de entre 37'5 mg y 75 mg.

21. Uso según la reivindicación 20 donde la dosis diaria administrada es de 45 mg.

22. Uso según la reivindicación 21 donde la dosis se administra en una pauta de 15 mg 3 veces al día.