Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas.

Uso de una proteína o polipéptido hidrolizante de lípidos seleccionado del grupo constituido por la proteína lipasa ácida lisosómica,

una proteína que muestra al menos un 85% de homología de secuencia con la lipasa ácida lisosómica, una proteína variante polimórfica de lipasa ácida lisosómica con sustitución del aminoácido Pro(-6) por Thr y de Gly2 por Arg, o mezclas de las mismas, para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero, en el que dicha proteína o polipéptido hidrolizante de lípidos se orienta a sitios de receptor para captación en lisosomas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/003481.

Solicitante: CHILDREN'S HOSPITAL RESEARCH FOUNDATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3333 BURNET AVENUE CINCINNATI, OH 45229 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GRABOWSKI,GREGORY,A, DU,HONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K35/76 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Virus; Partículas subvirales; Bacteriófagos.
  • A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/46 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hidrolasas (3).
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C12N15/09 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N9/20 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Escisión de triglicéridos, p. ej. por medio de lipasa.

PDF original: ES-2328446_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas

Campo de la invención Se describe en la presente memoria el uso de sustancias disolventes de lípidos para el tratamiento y la prevención de enfermedad arterial coronaria. Esta invención se refiere al uso de lipasa ácida lisosómica (LAL) para el tratamiento y la prevención de aterosclerosis en mamíferos.

Antecedentes El número creciente de pacientes que padecen aterosclerosis continúa impulsando la investigación del metabolismo de colesterol y triglicéridos. Mediante un gran número de investigaciones, se ha elucidado lo esencial del control del metabolismo del colesterol en las dos últimas décadas (véase la Figura 1) . El sistema clave para el control del metabolismo del colesterol requiere dos conjuntos de rutas separables: 1) la ruta endógena y 2) las rutas de entrada de colesterol exógeno. Ambos conjuntos de rutas se modulan mediante la proteína lipasa ácida lisosómica (LAL) [1]. En la primera, la célula percibe la necesidad de síntesis de colesterol endógeno mediante la liberación de los factores de transcripción proteínas de unión a elemento regulador de esterol (SREBP1 y 2) , cuyos precursores se unen a la membrana nuclear y al retículo endoplasmático. Las SREBP regulan positivamente la HMG-CoA reductasa y otras enzimas en las rutas de síntesis endógena [2-5]. Esta regulación positiva deriva del mecanismo de realimentación bioquímica de la célula que percibe un bajo nivel de colesterol libre en los medios y/o plasma circundantes que deriva de la ruta de endocitosis mediada por receptor; concretamente, la ruta exógena [6]. Los receptores de lipoproteína de baja densidad (LDLR) y otros receptores de membrana plasmática participan en este proceso de captación. Estos lípidos suministrados por LDLR y asociados a otras lipoproteínas se presentan al lisosoma para degradación por LAL. Una vez se percibe un suministro de colesterol exógeno deficiente, SREBP1 y 2 estimulan la transcripción de una cascada de enzimas que conducen a la producción de colesterol intracelular libre y ácidos grasos [7-10]. La célula percibe entonces la suficiencia de los niveles de colesterol libre y, una vez superados, se activa directamente la ACAT (acil CoA: colesterol aciltransferasa) mediante el colesterol libre y se regula positivamente la síntesis de ACAT. El efecto neto es retirar el colesterol libre mediante esterificación a un conjunto de almacenamiento citoplasmático de ésteres de colesterilo que no está contenido en membranas, concretamente no lisosómico, y para retirar el colesterol libre y los ésteres de colesterilo de las células. Una vez la célula percibe que está disponible suficiente colesterol libre, se mantiene un conjunto en estado estacionario de colesterol libre [11].

Tanto SREBP1 como 2 son factores de transcripción que se unen a elementos reguladores de esterol (SRE) en las regiones promotoras de genes clave en la síntesis de colesterol y ácido graso. Las SREBP se activan mediante un proceso proteolítico en dos etapas que está mediado por proteasas que se activan mediante elementos sensores de colesterol libre en la membrana plasmática y, potencialmente, otros componentes de la célula [12, 13]. Estas proteasas escinden las SREBP residentes en el retículo endoplasmático (RE) y liberan sus componentes activos, que se transportan entonces al núcleo. La SREBP2 tiene un solo transcrito, mientras que el gen SREBP-1 produce dos transcritos y proteínas, SREBP-1a y SREBP-1c. Estas formas alternativas de SREBP1 surgen del uso de sitios de inicio de la transcripción residentes en primeros exones alternativos, que se cortan y empalman entonces en un segundo exón común. En seres humanos, los ARNm de SREBP-1a/-1c exhiben también corte y empalme alternativos en el extremo 3’ que conduce a proteínas que difieren en 113 aminoácidos en el extremo C [14, 15]. Los tres miembros de SREBP comparten los mismos dominios estructurales, indicando su función común [16]. Estos dominios incluyen: 1) el segmento NH2-terminal de 480 aminoácidos es un activador de la transcripción básico “similar” a hélice-bucle-hélice-cremallera de leucina, 2) el segmento medio de 80 aminoácidos comprende dos secuencias que se extienden por la membrana y 3) la mitad carboxi-terminal de 590 aminoácidos que funciona como dominio regulador [17].

Existen al menos dos rutas para la entrada de colesterol externo en células derivadas de monocitos/macrófagos [18]: 1) los sistemas de proteína ldlr y relacionado con ldlr [19]; y 2) el sistema receptor secuestrante (por ejemplo, SRA, SR-B y CD36) para ésteres de colesterilo (CE) unidos a lipoproteína [20-24]. La ruta SR-B1 suministra ésteres de colesterilo a la célula mediante transferencia de ésteres de colesterilo mediante SR-B1 sin captación de HDL [25, 26].

En la ruta de LDL-CE (éster de colesterilo) o LDL-TG (triglicérido) , se captan los complejos en células después de reconocimiento mediado por receptor. La ruta endosómica suministra estos lípidos a los liposomas después de desacoplar los complejos de LDL-lípido del receptor en el compartimento endosómico tardío acidificado. Una vez se suministra la partícula de LDL-lípido al lisosoma, se liberan los lípidos, posiblemente después de degradación de la partícula de LDL, mediante proteólisis o mediante ataque simultáneo por proteólisis y por LAL [27]. Este colesterol libre derivado se transporta entonces fuera del lisosoma al citosol mediante una o más proteínas residentes en o sobre la membrana lisosómica. Una vez sale del lisosoma, el colesterol libre se mueve a la superficie interna de la membrana plasmática y directamente al retículo endoplasmático. Se transporta entonces el colesterol libre desde la superficie interna de la membrana plasmática al retículo endoplasmático y participa en el control de realimentación de la ruta sintética endógena. Por tanto, a partir de esta visión general simplificada del metabolismo de colesterol y triglicéridos en células, resulta claro que la LAL ocupa una posición clave en el control de la síntesis de colesterol endógeno puesto que, sin su actividad, no pueden liberarse del lisosoma ni colesterol libre ni ácidos grasos libres (FFA) derivados de la ruta de LDL para controlar estas rutas críticas.

La importancia de la LAL en el metabolismo de colesterol y triglicéridos está subrayada por los fenotipos humanos resultantes de deficiencias hereditarias de LAL. Estas dos raras enfermedades, enfermedad de Wolman y enfermedad de almacenamiento de éster de colesterilo, son enfermedades de inicio temprano y tardío, respectivamente [28]. La enfermedad de Wolman da como resultado una acumulación masiva de ésteres de colesterilo y triglicéridos en los lisosomas de una variedad de tejidos y células, incluyendo aquellos del hígado (hepatocitos y células de Kupffer) , bazo, glándula suprarrenal y epitelio del intestino delgado. Esto conduce a un fenotipo grave caracterizado por hepatoesplenomegalia, calcificación suprarrenal y un intestino delgado engrosado y dilatado. En comparación, la enfermedad de almacenamiento de éster de colesterilo es una enfermedad mucho más heterogénea con inicio en la niñez temprana y la adolescencia tardía, e incluso la madurez, con hepatomegalia aislada y/o cirrosis progresiva y principalmente almacenamiento de ésteres de colesterilo.

El inventor ha descubierto que una evidencia circunstancial adicional ha implicado bajas actividades de LAL en monocitos y/o placas de pacientes con aterosclerosis o ateromas de arteria carótida. Esta evidencia indica que variantes polimórficas podrían conducir a una actividad diferencial de LAL en diversos tejidos y pueden predisponer a, o ser un factor de riesgo adicional en, el desarrollo de enfermedad aterosclerótica en seres humanos [29]. Esto sugiere que el suplemento de actividad LAL en células de implicación patológica en aterosclerosis/arteriosclerosis puede proporcionar un medio para disminuir los ésteres de colesterilo y triglicéridos acumulados patológicos que están relacionados causalmente con estas enfermedades.

Escar y y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1998) , 18 (6) , 991-998 dan a conocer que, en la aterosclerosis, los macrófagos acumulan una gran cantidad de ésteres de colesterilo (CE) formando las células espumosas, que inician y participan activamente en la formación de lesiones. La prevención o reversión de la acumulación de CE en células espumosas de macrófagos podría dar como resultado la protección de múltiples efectos patológicos. Se muestra que la hidrólisis de CE catalizada por éster de colesterol hidrolasa neutra puede modularse mediante la sobreexpresión de lipasa sensible a hormona (HSL) en células espumosas de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una lipasa ácida lisosómica hidrolizante de lípidos para la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero, en el que dicha lipasa ácida lisosómica se orienta a sitios de receptor en y/o sobre células seleccionadas de macrófagos, células de músculo liso, células endoteliales y hepatocitos conduciendo a la captación en lisosoma.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho sitio receptor es un sitio receptor de manosa.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que dicha lipasa ácida lisosómica se produce exógenamente, está en un portador farmacéuticamente aceptable y ha de administrarse por infusión intravenosa.

4. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho medicamento es eficaz para tratar la enfermedad de Wolman o la enfermedad de almacenamiento de éster de colesterilo. 15

5. Una composición que comprende una cantidad segura y eficaz de lipasa ácida lisosómica hidrolizante de lípidos y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en un procedimiento para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones útiles en el tratamiento de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), del 8 de Julio de 2020, de THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA: Un vector vírico recombinante que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica la proteína ornitina transcarbamilasa humana (hOTC) y secuencias […]

Terapia génica para la diabetes, del 8 de Julio de 2020, de UCL Business Ltd: Una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína preproinsulina funcional en donde la secuencia de nucleótidos tiene al menos […]

Vacuna de ADN que contiene un epítopo específico de VEGF y/o un epítopo específico de angiopoyetina-2, del 1 de Julio de 2020, de OSAKA UNIVERSITY: Un vector de expresión que codifica un polipéptido del antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B quimérico con una inserción para uso en el tratamiento o la profilaxis […]

Composiciones para modular la expresión de SOD-1, del 24 de Junio de 2020, de Biogen MA Inc: Un compuesto antisentido según la siguiente fórmula: mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (secuencia […]

Ácido nucleico antisentido, del 24 de Junio de 2020, de NIPPON SHINYAKU CO., LTD.: Un oligómero antisentido de 14 a 32 bases de longitud, que comprende dos unidades de oligómeros conectadas seleccionadas del grupo que consiste […]

Plekhg5 como diana farmacéutica para trastornos neurológicos, del 15 de Junio de 2020, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC): Plekhg5 como diana farmacéutica para trastornos neurológicos. La invención hace referencia al uso del gen Plekhg5 como diana farmacológica para el cribado, […]

Vectores de AAV dirigidos a oligodendrocitos, del 10 de Junio de 2020, de THE UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA AT CHAPEL HILL: Un ácido nucleico que codifica una cápside de AAV, comprendiendo el ácido nucleico una secuencia codificante de la cápside de AAV que es al menos el 96 % idéntica […]

Método para activar células T auxiliares, del 10 de Junio de 2020, de OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Una composición para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer mediante la activación de células T auxiliares en un sujeto, en donde dicha composición […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .