Uso de inhibidores de serina proteasa en el tratamiento de la neutropenia.

Inhibidor de serina proteasa que consiste en un inhibidor de calicreína seleccionado del grupo que consiste en sec. con núm. de ident. 2

, sec. con núm. de ident. 4, sec. con núm. de ident. 6, sec. con núm. de ident. 8, sec. con núm. de ident. 10, sec. con núm. de ident. 12, sec. con núm. de ident. 14, sec. con núm. de ident. 16, sec. con núm. de ident. 18 o mezclas de estas, para usar en un método para tratar o prevenir la neutropenia en pacientes que la desarrollan debido a infecciones, septicemia, quimioterapia, irradiación, productos químicos tóxicos o como efectos secundarios de cualquier medicamento.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/051038.

Solicitante: Med Discovery Sa.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Route de Pré-Bois 29 1216 Colntrin/Geneva SUIZA.

Inventor/es: FONTANA,ADRIANO, RECHER,MIKE, KUNDIG,CHRISTOPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/55 (Inhibidores de proteasas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/37 (peptidasa o proteinasa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen sustancias... > A61K35/14 (Sangre; Sangre artificial (perfluorocarbonos A61K 31/02; sangre del cordón umbilical A61K 35/51; hemoglobina A61K 38/42))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P7/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales,... > C12N5/0787 (Granulocitos, P. ej. basófilos, eosinófilos, neutrófilos o mastocitos)

PDF original: ES-2534832_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Uso de inhibidores de serina proteasa en el tratamiento de la neutropenia Campo de la invención La invención se refiere a los compuestos terapéuticos que son inhibidores de serina proteasa, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Más específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la neutropenia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de serina proteasa a un sujeto que lo necesita. La invención comprende además la prevención de apoptosis de las células mieloides (1) durante y después de la transfección de células de la médula ósea realizada para la terapia génica, (2) durante la movilización de células madre sanguíneas realizada para la reconstitución de la hematopoyesis y (3) durante la infusión de células del linaje mieloide para la reconstitución de la hematopoyesis en la terapia génica o para el tratamiento de la neutropenia por la infusión de neutrófilos.

Antecedentes de la invención La invención se refiere al uso de compuestos que son inhibidores de serina proteasa.

Las proteasas o enzimas proteolíticas son esenciales en los organismos, desde las bacterias y virus hasta los mamíferos. Las proteasas digieren y degradan las proteínas mediante la hidrólisis de enlaces peptídicos. Las serina proteasa (EC. 3.4.21) tienen características comunes en el sitio activo, principalmente un residuo serina activo. Hay dos tipos principales de serina proteasas: tipo-quimiotripsina tripsina elastasa y tipo subtilisina, que tienen una disposición espacial idéntica de His, Asp, y Ser catalíticas pero en estructuras proteícas muy diferentes. Sin embargo, se han identificado más de veinte familias (S1-S27) de serina proteasas que se agrupan en 6 clanes basado en la similitud estructural y otras evidencias funcionales, SA, SB, SC, SE, SF & SG. La familia de serina proteasas tipo quimitripsina/tripsina elastasa se ha subdividido en dos clases. La clase "grande" (aprox. 230 residuos) incluye principalmente enzimas de mamíferos tales como la tripsina, quimotripsina, elastasa, calicreína, y trombina. La clase "pequeña" (aprox. 190 residuos) incluye las enzimas bacterianas.

Los sitios catalíticos His, Asp y Ser son flanqueados por bolsillos de unión al residuo de la cadena lateral de aminoácidos del sustrato denominado S1', S2', S3' etc en el C-terminal o lado 'iniciador' del sustrato y S1, S2, S3, etc en el lado N-terminal. Esta nomenclatura es como se describió en Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding, Alan Fersht, 1999 (W.H. Freeman and Company) págs 40-43 y Brik y otros, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 5

14. Las serina proteasas tipo quimiotripsina/tripsina/elastasa se pueden subdividir además por los residuos presentes en el bolsillo S1 como se describe en la introducción de Protein Structure, Carl Brand and John Toozc. 1991 (Garland Publishing Inc) págs 231-241. Las subdivisiones son tipo quimiotripsina (Gly-226, Ser-189 y Gly-216 en el bolsillo S1l) , tipo tripsina (Gly-226, Asp 189 y Gly-216 en S1) y tipo elastasa (Val-226 y Thr-216 en S1) , donde la numeración de los residuos se toma de la numeración estándar de la quimiotripsina. Las serina proteasa de tipo tripsina prefieren los sustratos que colocan ya sea Lys o Arg en el bolsillo S1.

Las serina proteasas tienen un mecanismo catalítico común caracterizado por un residuo Ser particularmente reactivo en la posición 195 usando el sistema de numeración de la quimotripsina. Los ejemplos de serina proteasa incluyen tripsina, triptasa, quimiotripsina, elastasa, trombina, plasmina, calicreína. Proteasa acrosomal del complemento CL, proteasa lisosomal, cooonasa, proteasa α-lítica, proteasa A, proteasa B, serina carboxipeptidasa π, subtilisina, uroquinasa (uPA) , Factor VIIa. Factor IXa, y Factor Xa. Las serina proteasas se han investigado ampliamente durante muchos años y son el principal enfoque de investigación como un objetivo de fármaco debido a su papel en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos.

Los procesos que involucran las serina proteasa incluyen coagulación, fibrinólisis, fertilización, desarrollo, malignidad, patrón neuromuscular e inflamación, ϊes bien conocido que estos compuestos inhiben una variedad de proteasas en circulación, así como proteasas que se activan o liberan en los tejidos. Se sabe además que los inhibidores de serina proteasa inhiben procesos celulares críticos, como la adhesión, migración, producción de radicales libres y apoptosis. Adicionalmente, los experimentos con animales indican que inhibidores de serina proteasa administrados por vía intravenosa, variantes o células que expresan inhibidores de serina proteasa, proporcionan protección contra el daño tisular.

Se predice además que los inhibidores de serina proteasa tienen usos beneficiosos potenciales en el tratamiento de enfermedades en una amplia variedad de áreas clínicas tales como oncología, hematología, neurología, medicina pulmonar,

inmunología, inflamación y enfermedades infecciosas. Los inhibidores de serina proteasa pueden ser beneficiosos además en el tratamiento de enfermedades trombóticas, asma, enfisema, cirrosis, artritis, carcinoma, melanoma, reestenosis, ateroma, traumatismo, shock y lesión por reperfusión. Una revisión útil se encuentra en " Expert Opin. Ther. Patents (2002) , 12 (8) . Los inhibidores de serina proteasa se describen en solicitudes de patente de Estados Unidos publicadas US 2003/0100089 y 2004/0180371 y en las patentes de Estados Unidos 6, 784, 182, 6, 656, 911, 6, 656, 910, 6, 608, 175, 6, 534, 495 y 6, 472, 393.

La leucopenia se refiere a una disminución en el recuento total de leucocitos por debajo de aproximadamente 4.0 x 109 células/L. Por lo general, la reducción es el resultado de una disminución en el número de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) (neutropenia) , sus números por lo general son menores que 2.0 x 109 células/L y con frecuencia por debajo de 1.0 x 109 células/L. La neutropenia puede resultar de infecciones virales (por ejemplo, gripe, sarampión, virus de la hepatitis, varicela, dengue y fiebre amarilla, VIH) o de infecciones bacterianas abrumadoras incluyendo la tuberculosis miliar y la septicemia. Además, la neutropenia se desarrolla debido a la irradiación o el tratamiento con los fármacos usados por ejemplo, en la quimioterapia de enfermedades malignas o vasculitis y enfermedades autoinmunes. Ejemplos de neutropenia inducida por fármacos son las sulfonamidas, fármacos antitiroideos, antihistamínicos, agentes antimicrobianos, fenotiazinas y varios analgésicos, sedantes y agentes anti-inflamatorios o varios productos químicos tóxicos. La inducción de la muerte celular por agentes infecciosos, fármacos y productos químicos tóxicos o anticuerpos puede afectar a los neutrófilos y/o sus células precursoras en la médula ósea. Se observan anticuerpos de las células de linaje mieloide en las enfermedades mediadas por el sistema inmune tales como lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide juvenil. Por último, se han descrito varias formas de neutropenia congénita. La neutropenia resulta no sólo del daño de los PMN en la circulación, sino también del daño de las células madre y células mitóticas en la médula ósea por agentes infecciosos, fármacos, irradiación y productos químicos tóxicos o debido a la desaceleración de las divisiones celulares, el bloqueo de la duplicación de la cadena del ADN, la formación del ARN o alteración de los microtúbulos del huso mitótico.

La neutropenia por ejemplo debido a la quimioterapia por malignidades hematológicas, tumores sólidos o carcinomas conduce a una respuesta... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Inhibidor de serina proteasa que consiste en un inhibidor de calicreína seleccionado del grupo que consiste en sec. con núm. de ident. 2, sec. con núm. de ident. 4, sec. con núm. de ident. 6, sec. con núm. de ident. 8, sec. con núm. de 5 ident. 10, sec. con núm. de ident. 12, sec. con núm. de ident. 14, sec. con núm. de ident. 16, sec. con núm. de ident. 18

o mezclas de estas, para usar en un método para tratar o prevenir la neutropenia en pacientes que la desarrollan debido a infecciones, septicemia, quimioterapia, irradiación, productos químicos tóxicos o como efectos secundarios de cualquier medicamento.

2. Inhibidores de serina proteasa para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho método para el tratamiento

o la prevención de la neutropenia comprende tratar o prevenir las úlceras de la piel en pacientes con diabetes en el que los neutrófilos experimentan la muerte celular, o las úlceras de la piel se desarrollan en pacientes con enfermedad arterial periférica asociada con condiciones de hipoxia en la piel y disfunción de los neutrófilos y apoptosis.

3. Inhibidores de serina proteasa para usar de acuerdo con la reivindicaciones 1-2, en donde dicho método para el tratamiento o la prevención de la neutropenia comprende tratar o prevenir el daño inducido por irradiación de células mieloides como ocurre en el curso del tratamiento de malignidad, accidentes en plantas nucleares o uso de armas nucleares.

4. Estuche para el tratamiento o la prevención de la neutropenia en un mamífero que la desarrolla debido a infecciones, septicemia, quimioterapia, irradiación, productos químicos tóxicos o como efectos secundarios de cualquier medicamento, caracterizado porque dicho estuche comprende un inhibidor de serina proteasa para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, opcionalmente con reactivos y/o instrucciones de uso.

5. Estuche para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de serina proteasa comprende una etiqueta detectable o pueden unirse a una etiqueta detectable para formar un complejo detectable.

1/7

2/7

3/7

4/7

5/7

6/7

7/7