Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica.

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la renina,

o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, en combinación con

(i) un inhibidor de la ACE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y unportador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiacadiastólica.

en la que el inhibidor de la renina se selecciona del grupo que consiste en RO 66-1132, RO 66-1168 y un compuestode fórmula (III)

en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno,alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ; R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6,hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6,dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO(O)C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O-(O)C-alquilo C1-6,H2N-C(O)-alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C(O)-alquilo C1-6 o (alquil C1-6)2N-C(O)-alquilo C1-6; o en cada caso una salfarmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) unbloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprendeun inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/035914.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: WEBB, RANDY, LEE, FELDMAN, DAVID, LOUIS, LUFT,Friedrich Cameron, MUELLER,Dominik Nicolas.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/165 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/451 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.

PDF original: ES-2384637_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica La enzima natural renina pasa de los riñones a la sangre cuando se efectúa la escisión de angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I que entonces se escinde en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensinógeno II. El octapéptido aumenta la tensión arterial tanto directamente mediante vasoconstricción arterial como indirectamente mediante liberación desde las glándulas suprarrenales la hormona de retención de iones sodio aldosterona, acompañada por un aumento en el volumen de fluido extracelular. Ese aumento puede atribuirse a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como resultado, se produce una menor cantidad de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa de, por ejemplo, el efecto hipotensivo de los inhibidores de la renina.

Evaluaciones adicionales han revelado que los inhibidores de la renina también pueden emplearse para una gama más amplia de indicaciones terapéuticas.

Disfunción diastólica, tal como se usa en el presente documento se refiere a propiedades mecánicas anómalas del músculo cardiaco (miocardio) e incluye distensibilidad diastólica anómala del VI, llenado alterado, y relajación lenta o retardada independientemente de si la fracción de eyección es normal o reducida y de si el paciente es asintomático o sintomático. Se usa disfunción diastólica asintomática para referirse a un paciente asintomático con una fracción de eyección normal y un patrón anómalo de ecografía Doppler del llenado del VI que se observa a menudo, por ejemplo, en pacientes con enfermedad cardiaca hipertensiva.

Por tanto, puede decirse que tiene disfunción diastólica un paciente asintomático con hipertrofia del ventrículo izquierdo hipertensiva y un ecocardiograma que muestra una fracción de eyección normal y llenado anómalo del ventrículo izquierdo .

Si un paciente de este tipo presentase síntomas de intolerancia al esfuerzo y disnea, especialmente si presentase evidencia de congestión venosa y edema pulmonar, sería más apropiado usar el término insuficiencia cardiaca diastólica. Esta terminología equivale a la usada en pacientes sintomáticos y asintomáticos con disfunción sistólica del VI, y facilita el uso de un marco fisiopatológico, de diagnóstico y terapéutico que incluye todos los pacientes con disfunción del VI ya tengan o no síntomas (William H. Gaasch y Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 2004, 55:373-94; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med. 2004, 351:1097-105) .

En otras palabras, con el fin de que el corazón bombee de manera eficaz, el VI debe poder aceptar la sangre (procedente de la aurícula izquierda) en su cavidad para el bombeo posterior a la aorta. Alojar la sangre procedente de la aurícula izquierda depende en parte de cuánto puede relajarse el VI y distenderse en respuesta al flujo de entrada de sangre. Algunas veces el VI puede no distenderse lo suficiente para alojar el volumen de sangre procedente de la aurícula izquierda, dando como resultado un llenado alterado (con sangre) del VI. Esto puede producirse debido a la disfunción mecánica del miocardio. Conduce a una fracción de eyección anómala (baja) , es decir, fracción de sangre en el VI que realmente se bombea al exterior.

Entre los factores que conducen a la disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica, la hipertensión no controlada y la retención de líquidos son destacados. Se sabe que los inhibidores de la renina reducen la tensión arterial al menos de manera tan eficaz como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB, también denominados antagonistas de los receptores AT1) , sugiriendo por tanto un retardo en la aparición del desarrollo de disfunción diastólica debido a su efecto antihipertensivo. Además, puesto que los inhibidores de la renina modulan de manera eficaz la generación de angiotensina II, también se espera que los niveles de aldosterona se reduzcan y, por tanto, los inhibidores de la renina también pueden limitar la retención de líquidos. Basándose en las propiedades antifibróticas de los bloqueantes del sistema renina-angiotensina (RAS) , especialmente inhibidores de la renina, tales agentes pueden inhibir el desarrollo de la hipertrofia del VI y su aumento concomitante en fibrosis cardiaca suprimiendo los niveles de la angiotensina II profibrogénica.

S.W. Murphy, Current treatment options in cardiovascular medecine, 2004, Vol. 6, N.º 1, 61-68; Q. Zhang et al., American Journal of Therapeutics, 1997, Vol. 4, N.º 5-6, 199-202; y J. Maibann et al., Expert opinion on therapeutic patents, Ashley Publications, GB, Vol. 13, N.º 5, 589-603 dan a conocer información sobre inhibidores de la renina y disfunción diastólica.

El documento WO2006/086456, publicado el 17.08.2006, da a conocer el uso de una combinación de un inhibidor de la renina y un inhibidor de NEP para el tratamiento de, entre otros, disfunción diastólica e insuficiencia cardiaca diastólica.

Además, se ha mostrado ahora que una combinación de un inhibidor de la renina con un (i) inhibidor de la ACE o (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II confiere efectos terapéuticos sinérgicos o añadidos con respecto a cada componente de monoterapia solo.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el contenido tal como se define en las reivindicaciones 1 a 8.

Otros objetos, características, ventajas y aspectos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.

Se enumeran a continuación las definiciones de diversos términos usados en el presente documento para describir determinados aspectos de la presente invención. Sin embargo, las definiciones y abreviaturas de los mismos usadas en el presente documento son las conocidas generalmente en la técnica y se aplican a los términos a medida que se usan en toda la memoria descriptiva a menos que se limiten de otro modo en ejemplos específicos.

El término “tratamiento” se entiende como la gestión y el cuidado de un paciente para el fin de combatir la enfermedad, el estado o trastorno.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta médica o biológica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluyendo el hombre) que se está buscando por un investigador o médico clínico.

El término “sinérgico”, tal como se usa en el presente documento, significa que el efecto logrado con los usos, combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención es mayor que la suma de los efectos que resultan de usos individuales y composiciones que comprenden los principios activos de esta invención por separado.

Los términos “paciente o animal de sangre caliente” se usan de manera intercambiable en el presente documento e incluyen seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. Los mamíferos preferidos son seres humanos.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal no tóxica usada comúnmente en la industria farmacéutica que puede prepararse según métodos bien conocidos en la técnica.

El término “combinación” de un inhibidor de la renina, en particular, aliskireno, y un inhibidor de la ACE o un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa que los componentes pueden administrarse juntos como una composición farmacéutica o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. Una combinación también incluye administrar un inhibidor de la renina, en particular, aliskireno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la ACE o un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno por separado pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los componentes, si se administran por separado, no es necesario que se administren necesariamente a esencialmente el mismo tiempo, aunque... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con

(i) un inhibidor de la ACE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica.

en la que el inhibidor de la renina se selecciona del grupo que consiste en R.

6. 1132, R.

6. 1168 y un compuesto de fórmula (III)

en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6;R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ;R3 yR4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO (O) C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6 o (alquil C1-6) 2N-C (O) -alquilo C1-6; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprende un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que un inhibidor de la renina es un 20 compuesto de fórmula (III) que tiene la fórmula en la que R1 es 3-metoxipropiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 yR4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula (IV) 25 está en forma de la sal de hemifumarato del mismo.

4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el inhibidor de la ACE se selecciona del grupo que consiste en benazepril y enalapril.

5. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el receptor de angiotensina II es valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Inhibidor de la renina para el uso en el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica, debiéndose administrar dicho inhibidor de la renina en combinación con

(i) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo; o

(ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

seleccionándose el inhibidor de la renina de un grupo que consiste en R.

6. 1132, R.

6. 1168 y un compuesto de la fórmula en la que R1 es halógeno, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6;R2 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 ;R3 yR4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado; y R5 es cicloalquilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO (O) C-alquilo C1-6, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo C1-6, H2N-C (O) -alquilo C1-6, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo C1-6 o (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo C1-6; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que, cuando la composición comprende (ii) un bloqueante de los receptores de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no comprende un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Inhibidor de la renina para su uso según la reivindicación 6, en el que un compuesto de fórmula (III) tiene la fórmula en la que R1 es 3-metoxipropiloxilo; R2 es metoxilo; y R3 yR4 son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Inhibidor de la renina para su uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (IV) está en forma de la sal de hemifumarato del mismo.


 

Patentes similares o relacionadas:

Uso de inhibidores de la PDE4 para la profilaxis y/o la terapia de la dislipoproteinemia y trastornos relacionados, del 27 de Mayo de 2020, de Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la dislipoproteinemia, en donde el inhibidor […]

Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular, del 27 de Mayo de 2020, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un método in vitro para diagnosticar a un sujeto que tiene un trastorno relacionado con la proliferación celular o que se sospecha que tiene un trastorno relacionado con […]

Un canal catiónico no selectivo en células neurales y compuestos que bloquean el canal para su uso en el tratamiento de la inflamación del cerebro, del 6 de Mayo de 2020, de UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE: Un antagonista de SUR1 que bloquea el canal de NCCa-ATP para su uso en (a) la prevención o el tratamiento de la inflamación de las células neurales […]

Procedimiento de uso de inmunoconjugados anti-CD79b, del 8 de Abril de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-CD79b unido a un agente citotóxico para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo […]

Inhibidores de ERK y sus usos, del 8 de Abril de 2020, de Celgene CAR LLC: Un compuesto de fórmula VIII: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: el anillo A se selecciona de **(Ver fórmula)** […]

IMIPRAMINA PARA USO COMO INHIBIDOR DE LA SOBREXPRESIÓN DE LA FASCINA 1, del 2 de Abril de 2020, de FUNDACION UNIVERSITARIA SAN ANTONIO: La presente invención se refiere a imipramina para su uso como inhibidor de la sobreexpresión de la fascina 1, preferiblemente dicha sobreexpresión de la fascina 1 está asociada […]

Mutación novedosa del receptor de andrógenos, del 25 de Marzo de 2020, de NOVARTIS AG: Una composicion terapeutica para su uso en el tratamiento de un paciente que padece cancer de prostata o de mama, asociado con una mutacion del receptor de […]

Composiciones y métodos para la distribución de moléculas en células vivas, del 25 de Marzo de 2020, de THE TEXAS A & M UNIVERSITY SYSTEM: Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** En donde X es un resto de unión, Y es un residuo de aminoácido acoplado de forma covalente […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .