Uso del FTS para el tratamiento de trastornos malignos.

Una forma farmacéutica oral que comprende:

(i) una cantidad eficaz de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS),

o un análogo del mismo seleccionado a partir de 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS o éster metílico del ácido S-farnesil-tiosalicílico (FTSME) y

(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrinapara su uso como un medicamento para la administración oral en el tratamiento del cáncer en un sujetohumano.

Uso del FTS para el tratamiento de trastornos malignos Prioridad

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense Nº 60/602.361, presentada el 18 de agosto de 2004, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia.

Antecedentes de la invención La Patente US-5.705.528 enseña el ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) y análogos del mismo y su utilidad como agentes antineoplásicos. La Patente US-6.462.086 enseña utilidades terapéuticas adicionales de estos compuestos, en particular en conexión con el tratamiento de enfermedades no malignas, estados patológicos u otros trastornos que cursan o de otra manera incluyen la proliferación de células inducida por Ras. La patente también enseña que estos compuestos son inactivos cuando se administran por vía oral, pero que este inconveniente puede superarse preparando una sal del compuesto (es decir, salificación) , formulando la sal en ciclodextrina y preparando después un comprimido bucal (que se disuelve en la boca cuando se mantiene contra la membrana mucosa) .

El documento WO2005/018562 se refiere al uso de un inhibidor de mTOR, tal como FTS para tratar el desarrollo de la resistencia a la terapia hormonal, pero no divulga la administración por vía oral de FTS.

Marom M et al. (1995: J Biol. Chem. Vol 270 Nº 38 págs. 22263-22270) divulga que el FTS es un potente inhibidor competitivo de la enzima PPMTasa en sistemas libres de células.

Gana-Weisz Mali et al. (2002: Clin Cancer Res Vol 8 Nº 2 págs. 555-565) describe que las células de cáncer de páncreas Panc-1, las células de cáncer de colon SW480 y los fibroblastos de rata-1 transformados (EJ) con H-Ras expuestos a FTS durante períodos prolongados no desarrollaron resistencia al FTS.

Smalley Keirn S M et al. (2002: Int. J. Cancer Vol 98 Nº 4 págs. 514-522) describe que el FTS inhibía el crecimiento de células de melanoma in vitro.

MCPherson R A et al. (2004: Prostate Vol 58 Nº 4 págs. 325-334) describe que el FTS inhibe el crecimiento de células de cáncer de próstata, in vitro.

Janson B et al. (1999: Proc Nat Acad SCi Vol 96 Nº 24 págs. 14019-14024) describe la evaluación de la actividad antitumoral de FTS, tanto in vitro como in vivo, en dos modelos independientes de xenotrasplante en ratón SCID de melanoma humano que expresan Ras de tipo silvestre o Ras activada. El documento no divulga el tratamiento de un cáncer con una forma farmacéutica oral de FTS.

Halaschek-Wiener Julius et al. (2003: J Invest Derm Vol 120 Nº 1 págs. 109-115) describe la evaluación de la eficacia de FTS en xenoinjertos establecidos de melanoma humano cultivados en ratones con inmunodeficiencia combinada severa, así como el efecto quimiosensibilizador de FTS en combinación con dacarbazina. El documento no divulga el uso de una forma farmacéutica oral para el tratamiento del cáncer.

El documento WO 00/78303 se centra en los requisitos estructurales de los análogos S-prenilo, tales como FTS con el fin de ejercer actividad anti-Ras. La memoria descriptiva no contempla formas farmacéuticas orales de FTS y su uso en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, esta publicación no compromete la novedad de ninguna de las presentes reivindicaciones.

Sumario de la invención Los solicitantes han descubierto que el FTS y sus análogos no requieren salificación ni formulación en ciclodextrina para ser activos tras la administración oral.

Según la presente invención, se proporciona una forma farmacéutica oral que comprende:

(i) una cantidad eficaz de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) , o un análogo del mismo seleccionado a partir de 5fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS o éster metílico del ácido S-farnesil-tiosalicílico (FTSME) y

(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina

para su uso como un medicamento para la administración oral en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 es un gráfico que muestra las concentraciones (ng/ml) de FTS en plasma de ratones con el tiempo tras la administración oral (por ej., sonda) de FTS en un vehículo de aceite de maíz.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra las concentraciones (ng/ml) de FTS en plasma de ratones con el tiempo tras la administración oral (sonda) de FTS en un vehículo de carboximetilcelulosa (CMC) acuosa.

La Fig. 3 es un gráfico de barras que muestra el peso tumoral promedio en ratones (en gramos) tras la administración oral (sonda) de diferentes cantidades de FTS en carboximetilcelulosa, en comparación con un control.

La Fig. 4 es un gráfico de barras que muestra la concentración plasmática de FTS (ng/ml) durante 1-24 horas tras la 10 administración oral de 200 mg/kg de FTS a ratas.

Descripción detallada La estructura del ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) (es decir, S-trans, trans-FTS) es la siguiente: 15

Los análogos del FTS de acuerdo con la invención son 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS y éster metílico del ácido S-farnesil-tiosalicílico (FTSME) . Las estructuras de estos compuestos se exponen a continuación:

Las sales farmacéuticamente aceptables de FTS pueden ser útiles. En realizaciones preferidas, sin embargo, el FTS

o sus análogos no están en forma de sal (es decir, no salificados) .

En las Patentes US-5.705.528 y US-6.462.086 se divulgan procedimientos para preparar FTS y sus análogos. Estas divulgaciones (por ej., el Ejemplo 7 de la patente 086) se incorporan en la presente memoria por referencia.

Las formas farmacéuticas orales útiles en la presente invención incluyen comprimidos (por ej., con cubierta pelicular, con cubierta de azúcar, de liberación sostenida o controlada) y cápsulas, por ej., cápsulas de gelatina dura (incluyendo las de liberación controlada o sostenida) y cápsulas de gelatina blanda.

Las formas farmacéuticas orales pueden preparase mezclando el componente farmacéutico activo, que en este caso son FTS o sus análogos, con uno o más vehículos apropiados (excipientes) y formulando después la composición para obtener la forma farmacéutica deseada, por ej., comprimiendo la composición para obtener un comprimido o cargando una cápsula. La condición es que las formas farmacéuticas orales no contengan una ciclodextrina. Los excipientes típicos útiles como agentes expansores de volumen o diluyentes, aglutinantes, tampones o agentes para ajuste de pH, disgregantes (incluyendo disgregantes reticulados y superdisgregantes, tales como croscarmelosa) ,

agentes deslizantes y/o lubricantes incluyen lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, goma arábiga, gelatina, ácido esteárico, estearato de magnesio, aceite de maíz, aceites vegetales y polietilenglicoles y otros conocidos por el experto farmacéutico. Pueden emplearse agentes de recubrimiento, como azúcar, goma laca y polímeros sintéticos. También pueden añadirse tintes y otros colorantes. Véase, Remington’s Pharmaceutical Sciences, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, (2000) .

Las formas farmacéuticas orales de la presente invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Los cánceres a tratar preferidos son cáncer de mama, cáncer de colon, glioblastoma, cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico y no microcítico) , melanoma, carcinoma de células de Merkel, neuroblastoma, neurofibromatosis, cáncer

de ovario, cáncer pancreático y cáncer de próstata.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “cantidad efectiva” se refiere a una dosis de FTS o sus análogos que inhiben la aparición o progresión o mejora el o los síntomas de la enfermedad. La dosis diaria típica es 5 mg a 1000 mg, por ejemplo 100 mg a 1.000 mg por día, que puede administrarse una vez por día o como dosis divididas dos o tres veces por día. De ese modo, las formas farmacéuticas orales de la presente invención, por ej., comprimido, cápsula de gelatina dura o cápsula de gelatina blanda, contienen generalmente de 5 mg a 500 mg de FTS o de sus análogos. En realizaciones preferidas, las formas farmacéuticas orales contienen de 10 mg a 250 mg del componente farmacéutico activo. Las formas farmacéuticas orales generalmente se administran a un individuo diagnosticado de cáncer aunque la administración profiláctica puede ser útil pata inhibir la aparición de una enfermedad.

Las formas farmacéuticas orales pueden acondicionarse apropiadamente para la distribución y venta, incluyendo instrucciones impresas para administrarlas según se describe en la presente... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica oral que comprende:

(i) una cantidad eficaz de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) , o un análogo del mismo seleccionado a partir de 5fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS o éster metílico del ácido S-farnesil-tiosalicílico (FTSME) y

(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina para su uso como un medicamento para la administración oral en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano.

2. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer tratado es cáncer de páncreas.

3. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende FTS y un vehículo 15 farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina.

4. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende 5-fluoro-FTS y un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina.

5. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg.

6. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg. 25

7. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho vehículo comprende uno o más de un agente expansor de volumen, aglutinante, disgregante, deslizante o lubricante.

8. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la forma de un 30 comprimido.

9. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el comprimido tiene un recubrimiento sobre una superficie exterior de la misma.

10. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la forma de una cápsula.

11. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la forma de una cápsula de gelatina blanda o dura. 40

12. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-11, en donde el cáncer que está siendo tratado es uno de cáncer de mama, cáncer de colon, glioblastoma, cáncer de pulmón (microcítico y no microcítico) , melanoma, carcinoma de células de Merkel, neuroblastoma, neurofibromatosis, cáncer de ovario o cáncer de próstata.

13. La forma farmacéutica oral para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-12 en donde el FTS es S-trans, trans-FTS.