Uso de eritropoyetina para el tratamiento de la ataxia de Friedreich.

El uso de eritropoyetina humana o un derivado de la misma que tiene la actividad biológica de la eritropoyetina humana de incrementar la expresión de frataxina,

cuyo derivado comprende cualquier polipéptido que tenga la secuencia de aminoácidos de la eritropoyetina pero difiera en el residuo azúcar de la eritropoyetina humana y cualquier variante de eritropoyetina seleccionada del grupo de eritropoyetina carbamilada (CEPO), asialoeritropoyetina, aranesp, S100-EPO y R103E-EPO, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich o una enfermedad asociada con la misma por una disminución de la expresión de la frataxina en un paciente que padece ataxia de Friedreich, en donde la ataxia de Friedreich ha sido diagnosticada por medio de análisis génico y/o ELISA y/o PCR en tiempo real y la expresión de frataxina disminuye debido a la expansión de la repetición GAA o mutaciones en uno o ambos alelos en el gen de la frataxina.

Uso de eritropoyetina para el tratamiento de la ataxia de Friedreich

La presente invenciïn tiene que ver con el uso de eritropoyetina para el tratamiento de la ataxia de Friedreich.

La ataxia de Friedreich (FRDA) es la mïs comïn de las ataxias hereditarias, que afecta a 1 de cada 50.000 personas. Clïnicamente, la FRDA se caracteriza por mïltiples sïntomas que incluyen ataxia progresiva del caminar y de los miembros, disantria, diabetes melitus y cardiomiopatïa hipertrïfica (1) .

La ataxia de Friedreich estï causada por la expansiïn del trinucleïtido GAA en el gen de la frataxina localizado en el locus del cromosoma 9q13, dando como resultado una reducciïn de la expresiïn de la frataxina, una pequeïa proteïna mitocondrial (2) . Debido a la localizaciïn mitocondrial de la frataxina, se piensa que las degeneraciones neurolïgicas y cardiolïgicas observadas en la FRDA son el resultado de un defecto mitocondrial (3) . La funciïn fisiolïgica exacta de la frataxina es desconocida, pero puede estar implicada en la homeostasis del hierro mitocondrial y/o el ensamblaje de las proteïnas hierro azufre (FeS) y la sïntesis de hemo. Se ha postulado que la acumulaciïn de hierro intramitocondrial inicia la producciïn de radicales hidroxilo por la quïmica de Fenton, conduciendo a la inactivaciïn de las enzimas FeS, la peroxidaciïn de lïpidos y el daïo a los ïcidos nucleicos, las proteïnas y produciendo en ïltima instancia la muerte celular.

Existe cierto debate sobre si la acumulaciïn de hierro mitocondrial en el interior de la mitocondria es el resultado o la causa del estrïs oxidativo que es responsable de la lesiïn mitocondrial. Los estudios con modelos de ratïn con un gen desactivado condicional y cïlulas de pacientes con FRDA indican que las deficiencias en las enzimas FeS preceden a la acumulaciïn de hierro (4) . Clïnicamente existe acumulaciïn de hierro intramitocondrial en el corazïn, el hïgado, el sistema nervioso y el bazo de pacientes con FRDA, asï como una reducciïn de ADN mitocondrial, de las subunidades que contienen agrupaciones de FeS de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (complejo I-III) y de la enzima aconitasa (5) . La presencia de un aumento de los niveles de receptor de transferrina soluble como indicador de deficiencia de hierro citosïlico es controvertida pero en general los pacientes con FRDA tienen concentraciones de hierro y ferritina en suero normales. Esto implica que la frataxina es necesaria para la biosïntesis normal de hemo, pero no existen informes de que la FRDA estï comïnmente asociada con anemia.

La estimulaciïn de la frataxina con sustancias exïgenas se demostrï con hemina y ïcido butïrico, y con sustancias que generan especies de oxïgeno reactivo (tales como ïcido 3-nitropropiïnico) (6) o aquellos que son citotïxicos como el cisplatino.

No se encuentra disponible en la actualidad un tratamiento de la FRDA especialmente para los dïficits neurolïgicos. Sin embargo, la mejor comprensiïn del papel de la frataxina ha conducido a la consideraciïn de antioxidantes tales como la Idebenona y quelantes de hierro como agentes terapïuticos potenciales. Se demostrï una funciïn cardioprotectora de la idebenona en un modelo de ratïn. Estos fïrmacos pueden tener potencial para reducir algunas caracterïsticas clïnicas de la FRDA, pero no pueden curar la enfermedad por sï solos.

Otro enfoque para tratar la FRDA serïa la terapia gïnica, que no serï fïcilmente obtenible en el futuro prïximo.

Shigeru Taketani (Tohoku J. Exp. Med., 2005, 205, 297-318) informa sobre las funciones y la regulaciïn del metabolismo del hierro en la mitocondria, en el que la proteïna frataxina, cuya expresiïn disminuye en pacientes que padecen ataxia de Friedreich, juega un papel importante, y sugiere que esos descubrimientos se pueden utilizar para obtener un beneficio clïnico en esta enfermedad.

En el documento WO 01/82953 A se describe el uso de α-MSH y/o EPO para el tratamiento de la inflamaciïn en condiciones no isquïmicas. Entre las numerosas enfermedades y afecciones que pueden ser tratadas supuestamente se mencionan los trastornos neuromiopïticos tales como la ataxia de Friedreich.

En el documento WO 02/064085 A, se describe una terapia simultïnea para el tratamiento de las disfunciones neurolïgicas, que comprende la administraciïn de uno o mïs sulfamatos de fructopiranosa y eritropoyetina.

Los derivados de eritropoyetina se describen. p. ej. en Science, Vol. 305, pïgs. 239-242. Otras variantes de eritropoyetina se describen p. ej., en el documento US 2004157293 A1.

Por lo tanto un objeto de la presente invenciïn es proporcionar una preparaciïn farmacïutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich y para el tratamiento o la prevenciïn de una enfermedad asociada con la misma mediante la disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

La invenciïn consiste en el uso de eritropoyetina humana o un derivado de la misma que tiene la actividad biolïgica de la eritropoyetina humana de incrementar la expresiïn de frataxina para la producciïn de una preparaciïn farmacïutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich o para la prevenciïn de una enfermedad asociada con la misma mediante la disminuciïn de la expresiïn de la frataxina.

El tïrmino "derivado de eritropoyetina humana" significa ! cualquier polipïptido que tenga la secuencia de aminoïcidos de la eritropoyetina pero difiera en el residuo azïcar de la eritropoyetina humana, y

! cualquier variante de eritropoyetina seleccionada del grupo de la eritropoyetina carbamilada (CEPO) , asialoeritropoyetina, aranesp, S100-EPO y R103E-EPO.

La presente invenciïn se refiere al uso de una preparaciïn farmacïutica que contiene eritropoyetina humana, eritropoyetina recombinante o derivados de eritropoyetina como se ha definido anteriormente y un portador adecuado, en una dosificaciïn de 400-40.000 Unidades por semana para el tratamiento de la ataxia de Friedreich y/o para el tratamiento y la prevenciïn de una enfermedad asociada con la misma, que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

La preparaciïn farmacïutica se puede administrar en forma de disoluciïn para inyectable o para infusiïn, o en forma de un producto liofilizado, p. ej., por vïa intravenosa, intramuscular, intracraneal o intranasal (como pulverizaciïn nasal) . La invenciïn estï dirigida adicionalmente a una nueva aplicaciïn mïdica de una preparaciïn farmacïutica que contiene eritropoyetina humana, eritropoyetina humana recombinante o derivados de eritropoyetina para su uso para incrementar la expresiïn de la proteïna frataxina.

La presente invenciïn se basa en el descubrimiento de que la eritropoyetina humana y los derivados descritos mïs arriba pueden incrementar significativamente la expresiïn de la frataxina en diversos tipo de cïlulas, p. ej., en linfocitos primarios de pacientes con FRDA de una manera dependiente de la dosis. Por lo tanto la eritropoyetina humana o un derivado de la misma descritos anteriormente se pueden utilizar para la producciïn de una preparaciïn farmacïutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich o una enfermedad asociada con la misma en un paciente que padece ataxia de Friedreich.

La eritropoyetina (EPO) es una glicoproteïna ïcida de aproximadamente 34.000 dalton de peso molecular que existe en tres formas: α, β y asialo. Las formas a y β difieren ligeramente en los componentes carbohidrato, pero tienen la misma potencia, actividad biolïgica y peso molecular. La forma asialo es una forma α y β con el carbohidrato terminal (ïcido siïlico) eliminado. La EPO estï presente a concentraciones muy bajas en el plasma cuando el organismo se encuentra en estado sano en donde los tejidos reciben suficiente oxigenaciïn desde los numerosos eritrocitos existentes.

La eritropoyetina posee actividades biolïgicas ademïs de los efectos eritropoyïticos que originalmente proporcionaron su nombre. Recientemente la EPO humana recombinante (rhuEPO) ha recibido una atenciïn considerable debido a sus amplias capacidades neuroprotectoras y cardioprotectoras por medio de un mecanismo escasamente conocido.

Los autores de la presente invenciïn utilizaron fibroblastos y miocitos cardïacos humanos primarios y sometieron a ensayo la influencia de la rhuEPO sobre la expresiïn de la frataxina. Los autores de la presente invenciïn encontraron un incremento significativo en los niveles de frataxina especialmente en fibroblastos cardïacos, en donde se pudo obtener un incremento de 2, 5 veces despuïs de 48 horas de rhuEPO. Este resultado es importante porque la causa principal de muerte prematura en la FRDA es la cardiomiopatïa. El incremento de... [Seguir leyendo]

1. El uso de eritropoyetina humana o un derivado de la misma que tiene la actividad biolïgica de la eritropoyetina humana de incrementar la expresiïn de frataxina, cuyo derivado comprende cualquier polipïptido que tenga la secuencia de aminoïcidos de la eritropoyetina pero difiera en el residuo azïcar de la eritropoyetina humana y cualquier variante de eritropoyetina seleccionada del grupo de eritropoyetina carbamilada (CEPO) , asialoeritropoyetina, aranesp, S100-EPO y R103E-EPO, para la producciïn de una preparaciïn farmacïutica para el tratamiento de la ataxia de Friedreich o una enfermedad asociada con la misma por una disminuciïn de la expresiïn de la frataxina en un paciente que padece ataxia de Friedreich, en donde la ataxia de Friedreich ha sido diagnosticada por medio de anïlisis gïnico y/o ELISA y/o PCR en tiempo real y la expresiïn de frataxina disminuye debido a la expansiïn de la repeticiïn GAA o mutaciones en uno o ambos alelos en el gen de la frataxina.

2. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque dicha eritropoyetina humana o dicho derivado de la misma son del grupo que consiste en eritropoyetina humana recombinante, eritropoyetina α, eritropoyetina β, aranesp, asialoeritropoyetina y eritropoyetina carbamilada.

3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es una enfermedad del corazïn de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es la diabetes de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

5. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es una deformaciïn ïsea, en particular escoliosis y pie cavo, de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es el nistagmo de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es el deterioro auditivo de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es una enfermedad ocular, en particular atrofia ïptica, de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad asociada con la ataxia de Friedreich es un cïncer de un paciente que muestra una disminuciïn de la expresiïn de frataxina.

11. La eritropoyetina humana o un derivado de la misma que tiene la actividad biolïgica de la eritropoyetina humana de incrementar la expresiïn de frataxina, cuyo derivado comprende cualquier polipïptido que tiene la secuencia de aminoïcidos de la eritropoyetina pero difiere en el residuo azïcar de la eritropoyetina humana y cualquier variante de eritropoyetina seleccionado del grupo de eritropoyetina carbamilada (CEPO) , asialoeritropoyetina, aranesp, S100-EPO y R103E-EPO, para su uso en un mïtodo de tratamiento de la ataxia de Friedreich o de tratamiento o prevenciïn de una enfermedad asociada con la misma por la disminuciïn de la expresiïn de la frataxina, en donde la ataxia de Friedreich se diagnostica por medio de anïlisis gïnico y/o ELISA y/o PCR en tiempo real y esa expresiïn de frataxina disminuye debido a la expansiïn de la repeticiïn GAA o mutaciones en uno o ambos alelos en el gen de la frataxina.