Uso de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas para el tratamiento de mieloma.

Uso de un compuesto de fórmula general:**Fórmula**

o una sal,

solvato, hidrato o estereoisómero fisiológicamente aceptable del mismo, en que:

R1 representa -(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5');

R2 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6;

R3 representa alquilo o cicloalquilo;

R4 representa hidrógeno, hidroxi o alcoxi; y

R5 y R5' pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo, o R5 y R5' pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6', o R4 y R5 puede tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente 1 o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6';

cada aparición de R6 puede ser el mismo o diferente y es independientemente halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, alquil-OR7, alquil-SR7, alquil-N(R7)(R7'), alquil-COR7, -CN, -COOR7, -CON(R7)(R7'), -OR7, -SR7, -N(R7)(R7'), o - NR7COR7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8;

cada aparición de R6' puede ser el mismo o diferente y es independientemente alquilo, cicloalquilalquilo o alquil-OR7; cada aparición de R7 y R7' puede ser el mismo o diferente y es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico,

heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

cada aparición de R8 es independientemente nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, halógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

n es un número entero de 1-4 y m es un número entero de 0-4, con la condición de que cuando R4 y R5 se tomen junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo nitrogenado de 3-7 miembros, n + m ≤ 4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple.

Uso de 2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolinas sustituidas para el tratamiento de mieloma La presente invención se refiere al uso de compuestos de 2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolina de acuerdo con la reivindicación 1 y de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple, que también se conoce como mieloma, mieloma de células plasmáticas o como la enfermedad de Kahler (según Otto Kahler) , y que es un tipo de cáncer de células plasmáticas en la médula ósea que producen anticuerpos, como un agente único o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la última década, el concepto de desarrollo de medicamentos contra el cáncer que fijan como objetivo las proteínas quinasas anormalmente activas ha conducido a un cierto número de éxitos. Además de las acciones de las proteínas quinasas, quinasas de lípidos también juegan un papel importante en la generación de segundos mensajeros reguladores críticos. La familia PI3K de lípido quinasas genera 3'-fosfoinositidos que se unen a y activan una diversidad de dianas celulares, iniciando una amplia gama de cascadas de transducción de señales (Vanhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005) . En última instancia, estas cascadas inducen cambios en múltiples procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, la supervivencia celular, la diferenciación, el tráfico de vesículas, la migración y la quimiotaxis.

PI3Ks se pueden dividir en tres clases distintas, basándose en las diferencias tanto en la estructura como en la preferencia de sustrato. Mientras que los miembros de la familia de PI3Ks de Clase II han sido implicados en la regulación del crecimiento tumoral (Brown y Shepard, 2001; Traer et al., 2006) , la mayor parte de la investigación se ha centrado en las enzimas de Clase I y su papel en el cáncer (Vivanco y Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Cully et al., 2006) .

Las PI3Ks de Clase I se han dividido tradicionalmente en dos sub-clases distintas sobre la base de diferencias en la composición de las subunidades de las proteínas. Las PI3Ks de Clase IA están compuestas de una subunidad catalítica p110 catalítica (p110, ß o ) heterodimerizada con un miembro de la familia de la subunidad reguladora p85. En contraposición, la subunidad catalítica de PI3K de Clase IB (p110) se heterodimeriza con una subunidad reguladora p101 distinta (revisado por Vanhaesebroeck y Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al, 2001) . La región C-terminal de estas proteínas contiene un dominio catalítico que posee una homología distante para proteínas quinasas. La estructura de PI3K es similar a p110s de Clase IA, pero carece del sitio de unión p85 Nterminal (Domin y Waterfield, 1997) . Aunque similar en la estructura general, la homología entre subunidades p110 catalíticas es de baja a moderada. La homología más alta entre las isoformas de PI3K está en el bolsillo de quinasa del dominio quinasa.

Las isoformas PI3K de Clase I se asocian con tirosina quinasas activadas receptor (RTKs) (incluyendo PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R y Met) , receptores de citoquinas, GPCRs, integrinas, o con proteínas adaptadoras de tirosina fosforiladas (tales como Grb2, Cbl, IRS-1 o Gab1) , a través de sus subunidades p85 reguladoras resulta en la estimulación de la actividad de lípido quinasa. La activación de la actividad de lípido quinasa de las isoformas p110ß y p110 ha demostrado que se produce en respuesta a la unión a las formas activadas del oncogen ras (Kodaki et al, 1994) . De hecho, la actividad oncogénica de estas isoformas puede requerir la unión a ras (Kang et al., 2006) . En contraposición, las isoformas p110 y p110 exhiben actividad oncogénica independiente de la unión a ras, a través de la activación constitutiva de Akt.

Las PI3Ks de Clase I catalizan la conversión de PI (4, 5) P2 [PIP2] para PI (3, 4, 5) P3[PIP3]. La producción de PIP3 por parte de PI3K afecta a múltiples procesos de señalización que regulan y coordinan los puntos finales biológicos de la proliferación celular, la supervivencia celular, la diferenciación y la migración celular. PIP3 está obligado por proteínas que contienen el dominio con homología a Pleckstrina (PH) incluyendo la quinasa fosfoinositidadependiente, PDK1 y el producto de proto-oncogén Akt, localizando estas proteínas en regiones de la transducción de señales activas y también contribuye directamente en su activación (Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh y Takenawa, 2002; Lemmon, 2003) . Esta co-localización de PDK1 con Akt facilita la fosforilación y activación de Akt. La fosforilación carboxi-terminal de Akt en Ser473 fomenta la fosforilación de Thr308 en el bucle de activación de Akt (Chan y Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003) . Una vez activo, Akt se fosforila y regula múltiples quinasas reguladoras de las vías que influyen directamente en el progreso del ciclo celular y la supervivencia celular.

Muchos de los efectos de la activación de Akt están mediados a través de su regulación negativa de vías que impactan sobre la supervivencia celular y que se disregulan comúnmente en el cáncer. Akt fomenta la supervivencia de células tumorales mediante la regulación de componentes de la maquinaria apoptótica y del ciclo celular. Akt es una de varias quinasas que fosforilan e inactivan proteínas BAD pro-apoptóticas (del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999) . Akt también puede fomentar la supervivencia celular a través de bloqueo de la activación de caspasa dependiente de citocromo C, mediante la fosforilación de caspasa 9 en Ser196 (Cardone et al., 1998) .

Akt impacta en la transcripción de genes en varios niveles. La fosforilación mediada por Akt de la ubiquitina ligasa MDM2 E3 en Ser166 y Ser186 facilita la importación nuclear de MDM2 y la formación y la activación del complejo de ubiquitina ligasa. MDM2 nuclear fija como objetivo el supresor de tumores p53 para la degradación, un proceso que puede ser bloqueado por LY294002 (Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002) . La regulación negativa de p53 por parte de MDM2 impacta negativamente sobre la transcripción de genes pro-apoptóticos regulada por p53 (p. ej., Bax, Fas, PUMA y DR5) , el inhibidor del ciclo celular, p21Cip1 y el supresor de tumores PTEN (Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003) . De manera similar, la fosforilación mediada por Akt de los factores de la transcripción Forkhead FKHR, FKHRL y AFX (Kops et al., 1999; Tang et al., 1999) facilita su unión a las proteínas 14-3-3 y la exportación desde el núcleo celular al citosol (Brunet et al., 1999) . Esta inactivación funcional de la actividad Forkhead también impacta sobre la transcripción pro-apoptótica y pro-angiogénica de genes que incluyen la transcripción del ligando Fas (Ciechomska et al., 2003) Bim, un miembro de la familia Bcl-2 proapoptótica (Dijkers et al., 2000) y el antagonista de angiopoyetina-1 (Ang-1) , Ang-2 (Daly et al., 2004) . Factores de transcripción forkhead regulan la expresión del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p27Kip1. De hecho, los inhibidores de PI3K han demostrado inducir la expresión de p27Kip1, dando como resultado la inhibición de Cdk1, la detención del ciclo celular y la apoptosis (Dijkers et al., 2000) . También se reseña que Akt fosforila p21Cip1 en Thr145 y p27Kip1 en Thr157, facilitando su asociación con proteínas 14-3-3, lo que resulta en la exportación nuclear y la retención citoplasmática, impidiendo su inhibición de Cdks nucleares (Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004) . Además de estos efectos, Akt fosforila IKK (Romashkova y Makarov, 1999) , conduciendo a la fosforilación y degradación de IB y la translocación nuclear subsiguiente de NFB, resultando en la expresión de genes de supervivencia tales como IAP y Bcl-XL.

La vía PI3K/Akt también está ligada también a la supresión de la apoptosis a través de las MAP quinasas JNK y p38MAPK que están asociadas con la inducción de la apoptosis. Akt se postula para suprimir la señalización de JNK y p38MAPK a través de la fosforilación y la inhibición de dos quinasas reguladoras JNK/p38, la quinasa 1 reguladora de la señal de la apoptosis (ASK1) (Kim et al., 2001: Liao y Hung, 2003; Yuan et al., 2003) y la quinasa 3 de linaje mixto (MLK3) (López-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003;) . La inducción de la actividad de p38MAPK se observa en tumores tratados con agentes citotóxicos... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general:

** (Ver fórmula) **

(I)

o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero fisiológicamente aceptable del mismo, en que:

R1 representa - (CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5) ; R2 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6; R3 representa alquilo o cicloalquilo; R4 representa hidrógeno, hidroxi o alcoxi; y R5 y R5' pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo, o R5 y R5' pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1

o más grupos R6, o R4 y R5 puede tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente 1 o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6;

cada aparición de R6 puede ser el mismo o diferente y es independientemente halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, alquil-OR7, alquil-SR7, alquil-N (R7) (R7) , alquil-COR7, -CN, -COOR7, -CON (R7) (R7) , -OR7, -SR7, -N (R7) (R7) , o -NR7COR7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R8;

cada aparición de R6 puede ser el mismo o diferente y es independientemente alquilo, cicloalquilalquilo o alquil-OR7;

cada aparición de R7 y R7 puede ser el mismo o diferente y es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

cada aparición de R8 es independientemente nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, halógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo;

n es un número entero de 1-4 y m es un número entero de 0-4, con la condición de que cuando R4 y R5 se tomen junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo nitrogenado de 3-7 miembros, n + m 4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R2 es un heteroarilo nitrogenado opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R5 y R5' son independientemente alquilo.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R5 y R5' se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R4 es hidroxilo.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R4 y R5 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico nitrogenado de 5-6 miembros que contiene opcionalmente 1 o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R6 .

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R3 es metilo,

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R2 es piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, oxazol, tiazol, furano o tiofeno, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) , R2 es piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, oxazol o tiazol, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula

** (Ver fórmula) **

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en dicho compuesto, R2 es piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, oxazol, tiazol, furano o tiofeno, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en dicho compuesto, R2 es piridina, piridazina, pirimidina, 20 pirazina, pirrol, oxazol o tiazol, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R6.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho compuesto es, a saber:

N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida; N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5

il) nicotinamida; N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) -2, 4dimetil-1, 3-tiazol-5-carboxamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1, 3-tiazol-5carboxamida;

2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]isonicotinamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-4-metil-1, 3-tiazol-5carboxamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-4-propilpirimidina-5carboxamida;

N-{8-[2- (4-etilmorfolin-2-il) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}pirimidina-5-carboxamida; N- (8- (3-[2- (hidroximetil) morfolin-4-il]propoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (8-{3-[2- (hidroximetil) morfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida 1-óxido;

2. amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6- (2-pirrolidin-1iletil) nicotinamida; 6- (ciclopentilamino) -N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; N-[8- (2-hidroxi-3-morfolin-4-ylpropoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-{7-metoxi-8-[3- (3-metilmorfolin-4-il) propoxi]-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N- (8-{3-[2- (hidroximetil) morfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (8-{2-[4- (ciclobutilmetil) morfolin-2-il]etoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (7-metoxi-8-{2-[4- (2-metoxietil) morfolin-2-il]etoxi}-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N-{8-[ (4-etilmorfolin-2-il) metoxi]-7-metioxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N- (7-metoxi-8-{[4- (2-metoxietil) morfolin-2-il]metoxi}-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N-{7-metoxi-8-[ (4-metilmorfolin-2-il) metoxi]-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-4-carboxamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pyrimidina-4carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1-metil-1H-imidazol-4carboxamida; rel-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il) pirimidina-5-carboxamida; rel-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il) -6metilnicotinamida; rel-6-acetamido-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2c]quinazolin-5-il) nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1-metil-1H-imidazol-5carboxamida; 6-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-metilnicotinamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-4-metilpirimidina-5carboxamida; 6-amino-5-bromo-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1, 3-oxazol-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (morfolin-2-ilmetoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; 2-{[2- (dimetilamino) etil]amino}-N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin5-il}pirimidina-5-carboxamida; 2-amino-N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}-1, 3-tiazol-5carboxamida; rel-2-amino-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il) pirimidina-5-carboxamida; rel-6-amino-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il) nicotinamida; 2-[ (2-hidroxietil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]pirimidina-5-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-[ (3metoxipropil) amino]pirimidina-5-carboxamida; 2-amino-N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}pirimidina-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-[ (3-morfolin-4ilpropil) amino]pirimidina-5-carboxamida; 2-[ (2-metoxietil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]pirimidina-5-carboxamida; 2-{[2- (dimetilamino) etil]amino}-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]pirimidina-5-carboxamida; 6-amino-N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-pirrolidin-1-ilpirimidina-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2- (4-metilpiperazin-1il) pirimidina-5-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-morfolin-4-ilpirimidina-5carboxamida; hidrocloruro de N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6-piperazin-1ilnicotinamida;

6. [ (3S) -3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida hidrato; 6-[ (3R) -3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 6-[ (4-fluorobencil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 6-[ (2-furilmetil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 6-[ (2-metoxietil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6- (1H-pirrol-1-il) nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6-morfolin-4-ilnicotinamida; N-{7-metoxi-8-[3- (metilamino) propoxi]-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; 6-[ (2, 2-dimetilpropanoil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo [1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 6-[ (ciclopropilcarbonil) amino]-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6- (2, 2, 2trifluoroetoxi) nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6- (trifluorometil) nicotinamida; 6- (isobutirilamino) -N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; N-{7-metoxi-8-[3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi]-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2{[ (metilamino) carbonil]amino}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6{[ (metilamino) carbonil]amino}nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2- (metilamino) -1, 3-tiazol-4carboxamida; N-[7-metoxi-8- (2-morfolin-4-iletoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}-2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5carboxamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}-6-metilnicotinamida; 6-{[ (isopropilamino) carbonil]amino}-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6-pirrolidin-1-ilnicotinamida; 6- (dimetilamino) -N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-piperidin-1-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (2-pirrolidin-1-iletoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (2-piperidin-1-iletoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; 6-{[ (etilamino) carbonil]amino}-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; 6-fluoro-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; 2-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1, 3-oxazol-4carboxamida; 2- (etilamino) -N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-1, 3-tiazol-4carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pyrazina-2-carboxamida; N-[8- (2-aminoetoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; 6-amino-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]isonicotinamida; N-{8-[3- (dietilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-{8-[2- (diisopropilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;N-{8-[2 (dietilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2- (metilamino) pirimidina-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2- (metiltio) pirimidina-5carboxamida; trifluoroacetato de N-[8- (3-aminopropoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]tiofeno-2-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5carboxamida;

2. metoxi-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-3-furamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]tiofeno-3-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4carboxamida; 6-metoxi-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; 5-metoxi-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6-metilnicotinamida; 6- (acetilamino) -N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero fisiológicamente aceptable del mismo.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho compuesto es, a saber:

N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-6-metilnicotinamida; 5-metoxi-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]-2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-carboxamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-{8-[3- (dimetilamino) propoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; 6-{[ (isopropilamino) carbonil]amino}-N-[7-metoxi-8- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il]nicotinamida; N-{8-[2- (dimetilamino) etoxi]-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il}-2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-carboxamida; N-[7-metoxi-8- (2-morfolin-4-iletoxi) -2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; rel-6-amino-N- (8-{3-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]propoxi}-7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo[1, 2-c]quinazolin-5il) nicotinamida; rel-2-amino-N- (8-{3-