Métodos y composiciones para el uso diagnóstico en pacientes de cáncer.

Método de identificación de un paciente que sufre de cáncer que podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativa o adicionalmente a la terapia antiangiogénica,

que comprende determinar el nivel de expresión del factor de crecimiento placentario (FCPL) en una muestra obtenida del paciente, en la que una expresión incrementada de FCPL en la muestra en comparación con una muestra de referencia indica que el paciente podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativamente o adicionalmente a la terapia antiangiogénica.

Métodos y composiciones para el uso diagnóstico en pacientes de cáncer

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a métodos y composiciones útiles para predecir el resultado clínico y para el seguimiento de pacientes de cáncer tratados mediante terapia antiangiogénica.

Antecedentes de la invención 10

El cáncer es una de las amenazas más mortíferas para la salud humana. Sólo en los EUA, el cáncer afecta a casi 1, 3 millones de nuevos pacientes cada año y es la segunda causa más importante de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares, siendo responsable de aproximadamente 1 de cada 4 muertes. Los tumores sólidos son responsables de la mayoría de estas muertes. Aunque se han realizado avances significativos en el tratamiento 15 médico de determinados cánceres, la tasa global de supervivencia a 5 años para todos los cánceres sólo ha mejorado en aproximadamente 10% en los últimos 20 años. Los cánceres, o tumores malignos, metastatizan y crecen rápidamente de una manera descontrolada, dificultando de manera extrema la detección y tratamiento precoces.

Dependiendo del tipo de cáncer, los pacientes típicamente disponen de varias opciones de tratamiento, incluyendo quimioterapia, radiación y fármacos basados en anticuerpos. Los métodos diagnósticos útiles para predecir el resultado clínico de los diferentes regímenes de tratamiento beneficiarían mucho el control clínico de estos pacientes. Varios estudios han explorado la correlación de la expresión génica con la identificación de tipos de cáncer específicos, por ejemplo mediante ensayos mutacionales específicos, análisis de micromatrices, qPCR, etc. 25 Dichos métodos pueden resultar útiles para la identificación y la clasificación del cáncer presentado por el paciente. Sin embargo, se conoce mucho menos sobre el valor predictivo o pronóstico de la expresión génica para el resultado clínico.

De esta manera, existe una necesidad de métodos reproducibles objetivos para predecir el resultado del tratamiento, 30 tal como la supervivencia sin progresión de los pacientes de cáncer o para el seguimiento del progreso de dicho tratamiento y de esta manera seleccionar el régimen de tratamiento óptimo para cada paciente.

Wei SC et al., Gut. 54 (5) :666-72, mayo de 2005, dan a conocer que el nivel de expresión de FCPL es significativamente superior en tejidos tumorales que en tejidos no tumorales. Parr C. et al., Eur. J. Cancer. 35 41 (18) :2819-27, dic. de 2005. Epub 2005 Nov. 4 da a conocer que el FCPL se encuentra sobreexpresado en tejidos de cáncer de mama. Taylor A.P. et al., Int. J. Cancer. 105 (2) :158-64, junio de 2003, describen el papel del FCPL en la rápida restauración del suministro sanguíneo tumoral tras el tratamiento y, de esta manera, la probabilidad incrementada de nuevo crecimiento tumoral.

Descripción resumida de la invención

Los métodos de la presente invención pueden utilizarse en una diversidad de contextos, incluyendo, por ejemplo, en la ayuda en los métodos de tratamiento de los pacientes de cáncer o en la selección de pacientes durante el curso del desarrollo de fármacos, en la predicción de la probabilidad de éxito al tratar un paciente individual con un 45 régimen de tratamiento particular, en la evaluación de la progresión de la enfermedad, en el seguimiento de la eficacia del tratamiento, en la determinación del pronóstico para pacientes individuales y en la evaluación de la predisposición de un individuo a beneficiarse de una terapia anticáncer particular.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los niveles de expresión de determinados 50 marcadores biológicos en pacientes que sufren de cáncer se correlacionan con un beneficio clínico de la terapia antiangiogénica por sí sola. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en un aspecto la invención proporciona un método de optimización de la eficacia terapéutica en el tratamiento del cáncer, que comprende la etapa de detectar el nivel de expresión del factor de crecimiento placentario (FCPL) en una muestra obtenida del paciente, en la que una expresión incrementada de FCPL en la muestra en comparación con una muestra de referencia indica que el 55 paciente podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativamente o adicionalmente a la terapia antiangiogénica. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de una terapia anticáncer en el paciente, en la que la terapia anticáncer es alternativa o adicional a la terapia antiangiogénica.

En otro aspecto la invención proporciona un método de identificación de un paciente de cáncer que podría 60 beneficiarse de la terapia anticáncer alternativa o adicionalmente a la terapia antiangiogénica, que comprende la etapa de detectar el nivel de expresión del factor de crecimiento placentario (FCPL) en una muestra obtenida del paciente, en la que una expresión incrementada de FCPL en la muestra en comparación con una muestra de referencia indica que el paciente podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativamente o adicionalmente a la terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene antes o al inicio de la terapia 65 antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene tras iniciarse la terapia antiangiogénica. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de una terapia anticáncer en el paciente, en la que la terapia anticáncer es alternativa o adicional a la terapia antiangiogénica.

En otro aspecto la invención proporciona un método para predecir la sensibilidad de un paciente de cáncer a la terapia antiangiogénica, que comprende determinar el nivel de expresión del FCPL en una muestra obtenida del 5 paciente, en el que los niveles incrementados de expresión de FCPL en comparación con una muestra de referencia indican que el paciente es menos probable que responda a la terapia antiangiogénica por sí sola. En una realización, la muestra del paciente se obtiene antes o al inicio de la terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene tras iniciarse la terapia antiangiogénica. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración de una terapia anticáncer en el paciente, en la que la terapia anticáncer es alternativa o 10 adicional a la terapia antiangiogénica.

La invención proporciona además un método de tratamiento de un paciente de cáncer, que comprende administrar en el paciente una terapia anticáncer alternativa o adicionalmente a la terapia antiangiogénica, en la que una muestra del paciente muestra niveles de expresión incrementados de FCPL en comparación con una muestra de 15 referencia. En una realización, la muestra del paciente se obtiene antes o al inicio de la terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene después de iniciarse la terapia antiangiogénica. La muestra puede obtenerse del paciente antes de iniciar el tratamiento. En una realización, la muestra presenta un nivel de expresión del FCPL superior o igual a 28 pg/ml. En algunas realizaciones, la muestra puede obtenerse del paciente actualmente bajo tratamiento con terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene tras 20 iniciarse la terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra presenta un nivel de expresión del FCPL superior o igual a 50 pg/ml.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente de cáncer, que comprende administrar en el paciente una terapia antiangiogénica, en el que una muestra obtenida del paciente muestra niveles 25 de expresión bajos o reducidos de FCPL en comparación con una muestra de referencia. La muestra puede obtenerse del paciente antes de iniciar el tratamiento. En una realización, la muestra presenta un nivel de expresión del FCPL inferior o igual a 28 pg/ml. En algunas realizaciones, la muestra puede obtenerse del paciente actualmente bajo tratamiento con terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra del paciente se obtiene después de iniciarse la terapia antiangiogénica. En una realización, la muestra presenta un nivel de expresión del FCPL inferior o 30 igual a 50 pg/ml. En algunas realizaciones, la terapia antiangiogénica comprende la administración de un anticuerpo anti-FCVE, por ejemplo bevacizumab.

En cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, la muestra puede ser una muestra de tejido o celular u obtenerse de sangre, plasma y/o suero. En determinadas realizaciones, la muestra se obtiene del paciente 35 antes de iniciarse el tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, la muestra se obtiene del paciente después... [Seguir leyendo]

1. Método de identificación de un paciente que sufre de cáncer que podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativa o adicionalmente a la terapia antiangiogénica, que comprende determinar el nivel de expresión del factor de crecimiento placentario (FCPL) en una muestra obtenida del paciente, en la que una expresión incrementada de 5 FCPL en la muestra en comparación con una muestra de referencia indica que el paciente podría beneficiarse de la terapia anticáncer alternativamente o adicionalmente a la terapia antiangiogénica.

2. Método para predecir la sensibilidad de un paciente de cáncer a la terapia antiangiogénica, que comprende determinar el nivel de expresión del FCPL en una muestra obtenida del paciente, en el que los niveles 10 incrementados de expresión de FCPL obtenida del paciente en comparación con una muestra de referencia indica que es menos probable que el paciente responda a la terapia antiangiogénica por sí sola.

3. Método de seguimiento de la eficacia de una terapia antiangiogénica que comprende determinar el nivel de expresión de FCPL en una muestra obtenida del paciente, en el que el nivel incrementado de expresión de FCPL en 15 la muestra obtenida del paciente en comparación con una muestra de referencia indica que es menos probable que el paciente sea sensible a la terapia antiangiogénica por sí sola.

4. Método de seguimiento de la eficacia terapéutica del tratamiento del cáncer, comprendiendo el método que comprende determinar el nivel de expresión de FCPL en una muestra obtenida del paciente, en el que el nivel 20 incrementado de expresión de FCPL en la muestra obtenida del paciente en comparación con una muestra de referencia indica que es menos probable que el paciente sea sensible a la terapia antiangiogénica por sí sola.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el nivel de expresión de FCPL en la muestra obtenida del paciente se encuentra incrementada en por lo menos aproximadamente 5 veces en comparación con 25 una muestra de referencia.

6. Método según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en el que la terapia antiangiogénica comprende la administración de un antagonista de FCVE.

7. Método según la reivindicación 6, en el que el antagonista de FCVE es un anticuerpo anti-FCVE.

8. Método según la reivindicación 7, en el que el anticuerpo anti-FCVE es el bevacizumab.

9. Método según la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de mama. 35

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra obtenida del paciente es de plasma.

11. Método según la reivindicación 10, en el que el nivel de expresión de FCPL se determina mediante la detección de la proteína FCPL en el plasma. 40

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra obtenida del paciente es una muestra obtenida del paciente antes de la terapia antiangiogénica.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la muestra obtenida del paciente es una 45 muestra obtenida del paciente tras iniciar la terapia antiangiogénica.

14. Método según la reivindicación 12, en el que la muestra obtenida del paciente es una muestra obtenida del paciente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la terapia antiangiogénica.

15. Método según la reivindicación 12, en el que la muestra obtenida del paciente es una muestra obtenida del paciente dentro de las 14 horas posteriores al inicio de la terapia antiangiogénica.