USO DE DERIVADOS DE SULFAMIDAS HETEROCÍCLICOS BENZO-CONDENSADOS COMO AGENTES NEUROPROTECTORES.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en neuroprotección,

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente 5 del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2; **Fórmula**

se selecciona del grupo que consiste en **Fórmula**

en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;

en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando **Fórmula**

entonces a es 1.

Uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzo-condensados como agentes neuroprotectores Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzocondensados como agentes neuroprotectores. La presente invención además se refiere al uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzocondensados para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos agudos y/o crónicos, más particularmente para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos caracterizados por daño o muerte neuronal.

Antecedentes de la invención Los trastornos neurodegenerativos afectan a una amplia variedad de individuos, tanto en EE.UU como en el extranjero. Por ejemplo, muchos individuos sufren enfermedades neurodegenerativas. Estas enfermedades incluyen una serie de afecciones gravemente debilitantes, tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, "enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética, demencia multiinfarto, degeneración macular.

La mayor longevidad de los seres humanos ha conducido a un incremento de la conciencia de la prevalencia de la enfermedad neurodegenerativa. La incidencia relativamente alta -2- de estas enfermedades (se notifica un intervalo entre 2-15% de la población mayor de 70 años de edad) supone cargas médicas, sociales y económicas significativas de los que sufren la enfermedad, los cuidadores y la comunidad en general. Tras su inicio, estas enfermedades pueden conducir a la muerte con mucha rapidez, o, como alternativa, pueden progresar lentamente en un periodo de años, que a menudo culmina en que el paciente requiere atención en un centro dedicado.

A medida que la población envejece, la frecuencia con la que se diagnostica a los pacientes enfermedades neurodegenerativas, especialmente aquéllas que afectan a las facultades metales, como el Alzheimer, está aumentando de forma espectacular. El número de individuos con enfermedad de Alzheimer está creciendo de forma exponencial y se ha estimado que, hoy en día, puede haber hasta 24 millones de individuos en todo el mundo afectados por este trastorno.

La enfermedad de Alzheimer (EA) se debe a un proceso degenerativo en el paciente que se caracteriza por una pérdida progresiva de células desde el prosencéfalo basal, la corteza cerebral y otras áreas cerebrales. Las neuronas que transmiten acetilcolina y sus nervios diana están particularmente afectados. Hay placas seniles y marañas neurofibrilares. La enfermedad de Pick tiene un cuadro clínico similar a la enfermedad de Alzheimer, pero con un curso clínico algo más lento y atrofia circunscrita, que principalmente afecta a los lóbulos frontal y temporal. Un modelo animal de enfermedad de Alzheimer y otras demencias muestra una tendencia hereditaria hacia la formación de dichas placas. Se piensa que si un fármaco tiene un efecto en el modelo, también puede ser beneficioso en al menos algunas formas de enfermedades de Alzheimer y de Pick. En la actualidad hay tratamientos paliativos, pero ningún medio de restaurar la función en los pacientes de Alzheimer.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno de la mediana edad o de ancianos, con una progresión muy gradual y un curso prolongado. HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, Vol. 2; 23d ed., Ed by lsselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci and Kasper, McGraw-Hill Inc. , New York City, 1994, pg. 2275. Los cambios observados con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de Parkinson son los agregados de células nerviosas que contienen melanina en el tronco cerebral (sustancia negra, locus 20 cerúleo) , en las que hay varios grados de pérdida de células nerviosas con gliosis reactiva (más pronunciada en la sustancia negra) junto con inclusiones intracitoplasmáticas de eosinófilos características. En su forma completamente desarrollada, la EP se reconoce fácilmente en los pacientes, en los que la postura encorvada, la rigidez y la lentitud de movimientos, fijación de la expresión facial, temblores rítmicos de las extremidades, con un movimiento voluntario activo o relajación completa, son características comunes. En general, acompañando a las otras características del trastorno completamente desarrollado se encuentra la marcha festinante, de modo que el paciente avanza o camina con pasos rápidos arrastrando los pies a un ritmo acelerado como si quisiera alcanzar el centro de gravedad del cuerpo.

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson farmacológicamente con levodopa combinada con cirugía estereotáctica sólo ha representado una cura parcial, como mucho. Subyacente a muchas de las dificultades del tratamiento se encuentra el hecho de que ninguna de estas medias terapéuticas tiene un efecto sobre el proceso de la enfermedad subyacente, que consiste en degeneración neuronal. En último término, parece alcanzarse un punto en el que la farmacología ya no puede compensar la pérdida de dopamina de los ganglios basales.

Otras afecciones neurodegenerativas que afectan a los seres humanos son el resultado de, o, de otro modo son causadas por, al menos en parte, ictus u otra lesión o traumatismo, De acuerdo con una fuente, cada año se producen hasta 700.000 casos nuevos de ictus. En EE.UU., se produce un ictus cada minuto. La mayoría de los pacientes de ictus sostienen una discapacidad permanente y el ictus es la causa principal de discapacidad neurológica en adultos, que afectan a 3-4 millones de ciudadanos de EE.UU.

El documento US6949518 divulga el uso de topiramato en el tratamiento de la degeneración del nervio óptico.

Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un tratamiento eficaz para los trastornos neurodegenerativos crónicos. Además, Sigue existiendo la necesidad de agentes que sean neuroprotectores y, por tanto, útiles para la prevención del daño y/o la muerte neuronal.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para neuroprotección que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; a condición de que que cuando es o entonces a es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimientopara neuroprotección que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como ejemplo de la invención está un procedimiento para neuroprotección que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.

En un ejemplo, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos agudos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En otro ejempo, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos crónicos.

Como otro ejemplo adicional de la invención está un un procedimiento para prevenir la muerte o el daño neuronal tras una agresión o lesión cerebral, del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para neuroprotección, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que a, R1, R2 y R4 son según se definen en el presente documento. La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de trastornos neurdegenerativos agudos o crónicos. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la prevención de la muerte o daño neuronal tras lesión.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en neuroprotección, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando

es o entonces a es 1.

2. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de trastorno neurodegenerativo agudo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es o entonces a es 1.

3. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo crónico, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es o entonces a es 1.

4. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la prevención de la muerte o el daño neuronal tras traumatismo o lesión cerebral, craneal o de médula espinal, 10 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es o entonces a es 1

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es un número entero de 0 a 1; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es o entonces a es 1.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la Reivindicación 5, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, a es un número entero desde 1 hasta 2;

se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es 0;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en los que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 -4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es entonces a es 1.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la Reivindicación 6, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

está seleccionado del grupo que consiste en 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (3, 4-dihidroH-benzo[1, 4]dioxepinilo) , 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (cromanilo) , 2- (5-fluoro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (7-nitro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-metil-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-bromo-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6, 7-dicloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (8-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (2, 3-dihidro-nafto[2, 3-b][1, 4]dioxinilo) y 2- (4-metil-benzo[1, 3]dioxolilo) ; en los que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es 2- (3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]dioxepinilo) , entonces a es 1.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 7, en el que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo que consiste en 2- (benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-metil-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-bromo-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) y 2- (6, 7-dicloro-2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo) .

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la

misma para su uso en neuroprotección.

11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo

12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en el tratamiento de un de trastorno neurodegenerativo crónico.

13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para uso en la prevención de muerte o daño neuronal tras lesión o traumatismo cerebral, craneal o de la médula espinal.

14. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en neuroprotección.

15. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo agudo.

16. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo crónico.

17. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de muerte o daño neuronal tras lesión

o traumatismo cerebral, craneal o de la médula espinal.