Uso de derivados de quinazolinas y sus composiciones farmacéuticas en enfermedades neurodegenerativas.

La invención se refiere a derivados heterocíclicos de quinazolinas y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, entre otras la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o esclerosis. Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos derivados de quinazolinas.

Uso de derivados de quinazolinas y sus composiciones farmacéuticas en enfermedades neurodegenerativas.

Sector de la técnica

La invención se dirige al campo de la química médica y más concretamente a derivados heterocíclicos de quinazolinas y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, entre otras la enfermedad de Parkinson, y se enmarca por tanto en el sector farmacéutico.

Estado de la técnica

Las enfermedades neurodegenerativas son una de las principales causas de mortalidad en la población occidental. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer (Dauer, W.; Przedborski, S., Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron 2003, 39,889-909), afectando aproximadamente al 15% de las personas mayores de 65 años. Actualmente se dispone únicamente de terapias sintomáticas que, aunque son eficaces en las primeras etapas de la enfermedad poseen a largo plazo considerables efectos secundarios. Por tanto resulta necesario buscar nuevas terapias eficaces y seguras que consigan tratar dicha patología.

La EP se caracteriza por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta (SNpc) (Lang, AE.; Lozano, AM., Parkinson's disease. First of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339,1044-1053 and Lang, AE.; Lozano, AM., Parkinson's disease. Second of two parts. The New England journal of medicine 1998, 339,1130-1143) y por cuerpos de inclusión (cuerpos de Lewy) conteniendo α-sinucleina. La principal consecuencia de esta pérdida neuronal es una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina en el núcleo caudado y en el putamen, áreas donde se proyectan las neuronas dopaminérgicas de la SNpc. Esto provoca una disfunción importante en la regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento, los ganglios basales. Los síntomas clásicos parkinsonianos comprenden diskinesias (temblor en manos, brazos, piernas y cara), rigidez de las extremidades y el tronco, bradiquinesia (lentitud en los movimientos) e inestabilidad postural con problemas de equilibrio.

El descubrimiento de que la EP se caracterizaba por una pérdida de dopamina condujo al descubrimiento de terapias encauzadas a corregir esta deficiencia. Son terapias paliativas, dirigidas a tratar los síntomas de la enfermedad pero ninguna consigue detener su progresión (Savitt, JM.; Dawson, VL.; Dawson, TM., Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest 2006, 116,1744-1754). Actualmente el precursor de la dopamina, la levodopa, es el tratamiento más efectivo en la EP (LeWitt, P.A., Levodopa therapeutics for Parkinson's disease: new developments. Parkinsonism Relat Disord. 2009, Suppl 1,S31-4). Este tratamiento a veces se combina con otros fármacos como inhibidores de descarboxilasa periférica (carbidopa) (Abdel-Salam, O.M., Drugs used to treat Parkinson's disease, present status and future directions. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008, 7, 321-442), inhibidores de catecol-O-metil-transferasa (COMT) que prolongan la vida media de la levodopa (Gallagher, D. A.; Schrag, A., Impact of newer pharmacological treatments on quality of life in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs. 2008, 22, 563-586) y agonistas de la dopamina que estimulan directamente los receptores de dopamina post-sinápticos (Kieburtz, K., Therapeutic strategies to prevent motor complications in Parkinson's disease. J Neurol. 2008, 255, Suppl 4, 42-45). A pesar de todos estos avances en el tratamiento de los síntomas de la EP su eficacia disminuye con el tiempo fundamentalmente debido al desarrollo de complicaciones motoras como diskinesias y distonias.

Ante las grandes limitaciones que ofrecen las terapias actuales, tanto farmacológicas como quirúrgicas, existe la necesidad de desarrollar otras alternativas que permitan frenar o detener el desarrollo de la enfermedad (Poewe, W., Treatments for Parkinson disease-past achievements and current clinical needs. Neurology 2009, 72, 7 Suppl, S65-73). Las investigaciones actuales se centran en la prevención de la degeneración neuronal dopaminérgica y en el descubrimiento de nuevos fármacos, alternativos a la levodopa, que consigan frenar la progresión de la enfermedad e incluso generar nuevas neuronas de tipo dopaminérgico. Recientemente han surgido diferentes clases de familias químicas con potencial en esta patología, siendo los inhibidores de fosfodiesterasa uno de ellos (Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders, USPTO Application: 20080260643, WO2008/113881). Dada nuestra experiencia previa en este área (Castaño, T.; Wang, H.; Campillo, N.E.; Ballester, S.; González-García, C.; Hernández, J.; Pérez, C.; Cuenca, J.; Pérez-Castillo, A.; Martínez, A.; Huertas, O.; Gelpí, J.L.; Luque, F.J.; Ke, H.; Gil, C., Synthesis, structural analysis, and biological evaluation of thioxoquinazoline derivatives as phosphodiesterase 7 inhibitors. ChemMedChem. 2009, 4, 866-876), demostramos la utilización de derivados heterocíclicos de quinazolina como agentes efectivos en modelos de Parkinson in vivo y proponemos su utilización no solo en esta patología neurodegenerativa sino también en otras enfermedades neurológicas debido a su efecto neuroprotector en todas las patologías del sistema nervioso donde se produzca la muerte neuronal.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I):

donde:

A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado,

--- puede ser un doble enlace;

X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =O, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y

R, R¹, y R² son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH₂)_n-aril, heteroaril, -OR³; -C(O)OR³, (CH₂)_n-C(O)OR³ o -S(O)_t-, donde n es mayor o igual a 0, dónde t es 1 o 2, y donde R³ es elegido de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH₂)_n-aril o heteroaril,

o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, y/o de patologías o enfermedades neurológicas en las que el sistema dopaminérgico esté involucrado, incluyendo, pero no limitadas a, parkinsonismos post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

Otro objeto adicional de la presente invención lo constituye una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, en adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.

La presente invención se basa en que los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son neuroprotectores en cultivos primarios de astrocitos y glia y/o líneas celulares dopaminérgicas (Ejemplos 1-2), así como en un modelo in vivo de neurotoxicidad inducida por lipopolisacáridos (LPS) (Ejemplo 3), por lo que pueden ser usados en la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades neurológicas.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es el uso de un compuesto enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas y que presenta la fórmula (I):

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1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

donde:

A, es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado,

--- puede ser un doble enlace;

X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =O, =S, aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y

R, R¹ y R² son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH₂)_n-aril, heteroaril, -OR³; -C(O)OR³, (CH₂)_n-C(O)OR³ o -S(O)_t, donde n es mayor o igual a 0, dónde t es 1 o 2 y donde R³ es elegido de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (CH₂)_n-aril o heteroaril.

o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

2. Uso según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos:

- 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, y

- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina

o a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.

3. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizado porque el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos:

- 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina, y

- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina

o a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.

5. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 5 caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica pertenece al siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.