Uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno para tratar la queratosis actínica.

Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2,

5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato); ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un fármaco, un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

Uso de derivados de 2, 5-dihidroxibenceno para tratar la queratosis actínica.

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES nº P200602219, presentada el 16 de agosto de 2006, y de la solicitud ES nº P200701857, presentada el 2 de julio de 2007. Las anteriores solicitudes, y todos los documentos mencionados en las mismas, se incorporan por tanto al presente documento como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de derivados de 2, 5-dihidroxibenceno para la fabricación de medicamentos útiles para prevenir y/o tratar patologías asociadas al fotoenvejecimiento de la piel tales como queratosis actínica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La exposición crónica a los rayos ultravioleta B (UVB: longitud de onda de 290-320 nm) , o a los rayos solares, en general (que comprenden, entre otras longitudes de onda, la de la radiación UVB) produce un envejecimiento de la piel (fotoenvejecimiento) debido a la acumulación de daños en el ADN y en las proteínas estructurales de la piel, mostrándose en forma de finas arrugas, laxitud con pérdida de la elasticidad de la piel, elastosis, coloración amarillenta con áreas localizadas de hiperpigmentación de melanina (léntigo solar, actínico o senil) . Por otro lado, el fotoenvejecimiento de la piel está asociado con la aparición de comedones que son más evidentes en el quot;cutis romboidalisquot;, en la parte posterior del cuello. En la prueba histológica puede observarse una atrofia epidérmica y cambios degenerativos en las fibras elásticas de la dermis (Pearse AD, Gaskell SA, Marks R., J Invest Dermatol 1987; 88 83-87; Berton TR, Mitchell DL, Fischer SM, Looniskar MF., J Invest Dermatol 1997; 109: 340-347) . Adicionalmente, la exposición crónica a los rayos UVB es un factor de riesgo para la aparición de lesiones benignas tales como la queratosis seborreica, y de lesiones premalignas tales como la queratosis actínica (Kripke ML., Cancer Res 1994; 54: 6102-6105) . Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz para el fotoenvejecimiento de la piel (Dermatol Surg. Edición especial: Cosmeceuticals. Editores invitados: Draelos ZD, Brody HJ. 2005) .

WO 2006/029484 describe el uso de polifenoles fosforilados para el tratamiento de diferentes señales del envejeciemiento, tales como la queratosis. Sin embargo, este documento no menciona la queratosis actínica entre todas las diferentes señales de envejecimiento y no describe el ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico ni sus derivados acetiloxi.

US 2005/0175559 describe el uso de idebenona y sus ésteres para el tratamiento de la hiperpegmentación.

US 2007/149618, el cual fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente invención, describe el uso de compuestos del ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico para el tratamiento de cáncer de piel, el cual puede ser la queratosis actínica.

US 6, 281, 203 describe composiciones que comprenden derivados de ácido salicílico para el tratamiento de enfermedades de la piel.

WO 96/17589 describe derivados del ácido benzoico para la eliminación de arrugas y estimular la síntesis del colágeno.

Hay una necesidad de encontrar tratamientos alternativos a los actuales para el fotoenvejecimiento, tanto desde el punto de vista estético como terapéutico, basados en el uso de principios activos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, los inventores han encontrado que los derivados de 2, 5-dihidroxibenceno, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los isómeros y los profármacos de los mismos, son útiles para prevenir y/o tratar terapéuticamente el envejecimiento de la piel debido a la exposición a rayos ultravioleta B (UVB) , o a la exposición a rayos solares en general, para tratar patologías asociadas a dicho fotoenvejecimiento de la piel tales como queratosis actínica.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (Dobesilato) , ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5acetiloxi-2-hidroxibencenosulfónico, ácido 2, 5-bis-acetiloxibencenosulfónico, o una sal, solvato o isómero de los mismos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico, ácido 2-acetiloxi-5-hidroxibenocenosulfónico, ácido 5-acetiloxi-2hidroxibencenosulfónico, ácido 2, 5-bis-acetiloxibencenosulfónico, o una sal, solvato o isómero de los mismos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Aspecto de una piel envejecida antes del tratamiento (A) y después del tratamiento tópico durante tres meses con una crema que contenía un 5% del ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (B) . Las flechas indican la misma área de léntigo actínico antes y después del tratamiento.

Figura 2. El tratamiento tópico con una crema que contiene un 5% de ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (dos veces al día durante 11 días) sobre la piel humana (condiciones basales mostradas en la Figura 2A) produce una reducción en la queratosis seborreica (círculo grande) así como en las verrugas víricas (círculo pequeño) , según se muestra en la Figura 2B.

Figura 3. Aspecto de la queratosis seborreica facial de un paciente antes de ser tratada (A) y después del tratamiento tópico con del área afectada de la piel con una emulsión que contiene un 2, 5% de ácido 2, 5dihidroxibencenosulfónico durante 4 semanas (B) . Hay una reducción de la queratosis seborreica.

Figura 4. Desarrollo de queratosis actínica en le cuero cabelludo de un paciente antes de ser tratado (A, a) , después del tratamiento tópico del área de la piel afectada con una emulsión que contiene un 2, 5% de ácido 2, 5dihidroxibencenosulfónico durante 2 semanas (B, b) y después de este tratamiento de 4 semanas (C, c) . Hay una reducción de la queratosis actínica después de dos semanas de tratamiento, y un aclaramiento más apreciable de la lesión después de 4 semanas de tratamiento.

Figura 5. Aspecto de una lesión diferente de queratosis actínica en el mismo paciente que en la Figura 4, antes de ser tratado (A, a) y después del tratamiento tópico del área de la piel afectada con una emulsión que contiene un 2, 5% de ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico durante 4 semanas (B, b) . En esta lesión, también existe una clara recuperación como resultado del tratamiento.

Figura 6. Aspecto de una lesión de queratosis actínica en la oreja de un paciente antes de ser tratado (A) , después de 12 días de tratamiento tópico del área de la piel afectada con una crema que contiene un 5% de 2, 5dihidroxibencenosulfónico (B) y después de 15 días con este tratamiento (C) . Hay una reducción de la queratosis actínica después de 12 días de tratamiento, y la lesión se despejó después de 15 días de tratamiento.

Figura 7. Aspecto de una lesión de queratosis actínica en la nariz de un paciente antes de ser tratado (A) , y después de 30 días de tratamiento tópico del área de la que la piel afectada con una crema que contiene un 5% de 2, 5dihidroxibencenosulfonato (B) . Hay una reducción de la queratosis actínica después de 30 días de tratamiento. El círculo delimita el área tratada.

Figura 8. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato (2A-5HBS) cálcico y 2, 5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 9. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato (5A-2HBS) potásico y 2, 5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 10. Inhibición de la mitogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 1 en cultivos de fibroblastos quiescentes Balb/c 3T3 mediante 2, 5-diacetoxibencenosulfonato (DABS) potásico y 2, 5dihidroxibencenosulfonato (DHBS) potásico.

Figura 11. Muestra el efecto del tratamiento con 5-acetoxi-2-hidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato 5monoacetilado; 5A-2HBS) y el 2-acetoxi-5-hidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato 2-monoacetilado; 2A-5HBS) sobre la proliferación de células C6 de glioma de ratón. Se administraron o no 5A-2HBS y 2A-5HBS (control) después... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico (dobesilato) ; ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2, 5bis (acetiloxi) bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un fármaco, un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por: 2, 5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato cálcico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato potásico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato magnésico (dobesilato magnésico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato) .

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la queratosis actínica se selecciona del grupo constituido por queratosis hipertrófica, atrófica, bowenoide y acantolítica.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se administra tópicamente, oralmente, bucalmente, parenteralmente, mediante inhalación, rectalmente, intravaginalmente o transdérmicamente.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido por imiquimod, diclofenaco, ácido glicídico, ácido tricloroacético, colchicina, endonucleasa T4, 5fluorouracilo, isotretinoína, acitretina, cidofoir, ácido 5-aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, hipericina, un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un inmunomodulador, un immunodepresor, un antiangiogénico, (incluyendo anti-VEGF, anti-FGF, anti-EGF y anti-HGF) , un modificador de leucotrienos, un aminosalicilato, un anestésico, un antinflamatorio no esteroideo, una terapia del receptor de interleucina solubilizado, un citotóxico, inhibidores de receptores cinasas de tirosina, inhibidores de cinasas de proteína C, y combinaciones de dos o más de los mismos.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento terapéutico y/o profiláctico está asociado a terapia fotodinámica, crioterapia, raspado y cirugía como terapia coadyuvante.

8. Un compuesto seleccionado de ácido 2, 5-dihidroxibencenosulfónico; ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico; o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, el cual se selecciona de: ácido 2- (acetiloxi) -5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5- (acetiloxi) -2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2, 5-bis (acetiloxi) bencenosulfónico; 2, 5dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato cálcico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato potásico (dobesilato potásico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato magnésico (dobesilato magnésico) ; 2, 5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato) , para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la queratosis actínica.