Uso de 24-norUDCA.

Ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención de esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica

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Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11176270.

Solicitante: Medizinische Universität Graz.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: Auenbruggerplatz 2 8036 Graz AUSTRIA.

Inventor/es: TRAUNER,MICHAEL, HOFMANN,ALAN, FICKERT,PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/16 (para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/575 (sustituidos en posición 17 beta por una cadena de al menos tres átomos de carbono, p. ej. colano, colestano, ergosterol, sitosterol)

PDF original: ES-2547127_T3.pdf

 

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Ilustración 1 de Uso de 24-norUDCA.
Ilustración 2 de Uso de 24-norUDCA.
Ilustración 3 de Uso de 24-norUDCA.
Ilustración 4 de Uso de 24-norUDCA.
Ilustración 5 de Uso de 24-norUDCA.
Uso de 24-norUDCA.

Fragmento de la descripción:

Uso de 24-norUDCA

El ácido ursodesoxicólico (UDCA), el ácido biliar que se da de forma natural, que puede encontrarse en pequeñas cantidades en la bilis y en la sangre de seres humanos, es un fármaco usado ampliamente para tratar enfermedades hepáticas, en donde una de las áreas de indicación más importantes de UDCA es la disolución de cálculos biliares y el tratamiento de cirrosis biliar primaria (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC). UDCA es un ácido biliar que se da de forma natural con efectos citoprotector, estabilizante de la membrana y anti-apoptótico. Además, UDCA disminuye los niveles en suero de bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina como marcador de colestasis (Trauner& Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002).

Estudios de UDCA en pacientes que sufren de enfermedades hepáticas, especialmente pacientes de PBC, han mostrado que la administración de UDCA aumenta la tasa de flujo biliar desde los hepatocitos, combatiendo así la colestasis y diluyendo e inhibiendo los ácidos biliares tóxicos, que son principalmente responsables de la lesión de los hepatocitos. Además, UDCA también es capaz de inhibir la respuesta inmune en el hígado reduciendo la lesión inmunológica a los conductos biliares y el hígado. UDCA - como se afirma anteriormente - se usa de forma regular para tratar PSC y PBC.

PSC, que afecta principalmente a machos, es una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares, que puede llevar a colestasis (bloqueo del transporte de bilis al intestino). El bloqueo de los conductos biliares lleva a la acumulación de ácido biliar en el hígado y en la bilis, daños en el hígado y eventualmente provoca fallo hepático. La mayoría de los pacientes que sufren de PSC muestran también una inflamación crónica del colon (por ejemplo, colitis ulcerosa). La inflamación del conducto biliar puede afectar también al tejido hepático circundantes y llevar a una cicatrización de los conductos biliares pequeño y grande, que provocará la constricción del tracto biliar. Consecuentemente, dicha constricción lleva a una secreción desordenada de líquido biliar que daña además el hígado. En el curso de la enfermedad puede desarrollarse cirrosis hepática y colangiocarcinoma. Además PBC es una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares, que afecta inicialmente a los conductos biliares menores y finalmente dará por resultado la cirrosis hepática. En contraste a PSC, PBC afecta principalmente a individuos hembra y no está correlacionado con las enfermedades inflamatorias del colon.

El método más eficiente para tratar PBC y PSC es el trasplante del hígado. Hasta ahora el único tratamiento farmacológico prometedor de ambas enfermedades implica el uso de UDCA. Actualmente, UDCA es el único fármaco aprobado para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestáticas (Paumgartner & Beuers 2002). UDCA se usa en PBC a una dosis de 12-15 mg/kg/día (generalmente 1000-1500 mg) administrado oralmente una vez o dos al día. Este uso está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. La colchicina se ha añadido al tratamiento de UDCA. La colchicina se prescribe a una dosis de 0,6 mg dos veces al día por sus efectos anti-inflamatorio y anti-fibrótico potenciales. Varios estudios han demostrado mejoras suaves en los ensayos hepáticos usando colchicina. Sin embargo, ninguno encontró un beneficio para la histología hepática o supervivencia de pacientes de PBC. El metotrexato, un agente inmunosupresor, es otro fármaco que se ha ensayado en PBC. Se administra a una dosis de 15 mg por semana. En pequeños estudios, el metotrexato ha mejorado los síntomas, los ensayos en sangre hepática y progresión de la histología cuando se usa durante varios años. Sin embargo, el metotrexato provoca efectos secundarios severos que incluyen supresión de médula ósea, empeoramiento de la enfermedad hepática y fibrosis pulmonar potencialmente fatal.

UDCA es de eficacia limitada en PSC y no se ha mostrado que prolongue la supervivencia (salvo por trasplante de hígado Trauner & Graziadei 1999, Paumgartner & Beuers 2002). Estudios en curso ensayan si una dosis alta de UDCA puede ser más efectiva. Notablemente, UDCA reduce el riesgo de cáncer de colon en pacientes con PSC y colitis ulcerosa. En base de la hipótesis de que PSC tiene una causa inmunológica, se han ensayado corticosteroides y otros inmunosupresores. Los corticosteroides orales dieron una mejora inicial en el perfil bioquímico. Sin embargo, la falta de evidencia para el beneficio a largo plazo además de la desmineralización ósea, es un argumento contra el uso de este régimen. Otras medicaciones tales como azatioprina, ciclosporina, ensayadas en asociación con corticosteroides y UDCA, nunca se han evaluado solas en la terapia de PSC. El metotrexato y D- penicilamina se mostraron también que son ineficaces. Por lo tanto, la terapia farmacéutica para PSC aún necesita optimizarse (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002).

El tratamiento endoscópico en pacientes de PSC con estenosis dominantes sintomáticas, cálculos biliares o restos se considera que es una opción valiosa además del tratamiento médico. Los pacientes con PSC que experimentan tratamiento endoscópico tenían una supervivencia mayor, que fue mucho mayor que la predicha a partir de modelos de supervivencia.

El trasplante hepático ortotópico es una terapia efectiva para PSC y hasta ahora la única opción que salva la vida para la enfermedad terminal. Después del trasplante, sin embargo, PSC tiende a repetirse en el 15-30% de los pacientes, y hay también una alta tasa de reaparición de estenosis biliar, rechazo crónico y colangitis por reflujo. Desafortunadamente, el uso de inmunosupresores no mejora la supervivencia y la reaparición de la enfermedad. Así, existe una necesidad urgente para un tratamiento farmacológico efectivo que prevenga la progresión de la

enfermedad de PSC además de la reaparición después del trasplante de hígado (Trauner & Grazladel 1999, Beuers & Paumgartner 2002).

Aunque UDCA, que se tolera bien con la excepción de raros episodios de diarrea y prurigo (Trauner & Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002), se usa predominantemente para tratar enfermedades hepáticas colestáticas, la eficacia de UDCA en PSC y en pacientes con enfermedades hepáticas como colestasls ¡ntrahepática familiar progresiva tipo 3 es muy limitada (Trauner & Graziadei 1999, Jacquemln, Hermans, et al. 1997, Jacquemin 2000, Ismail, Kalicinski, etal. 1999).

En el documento EP 0 652 773 B1 se describe el uso de derivados de ácidos ñor y homo-billares, opcionalmente conjugados con taurina, glicina o alanlna, como potenciadores de la absorción para medicamentos por las rutas entérales u otras rutas no parenterales. Estos derivados muestran propiedades llpófilas y detergentes y no se metabolizan por la flora bacteriana Intestinal.

El documento EP 0 624 595 B1 describe nor-derivados dimérlcos de ácidos billares para el uso en un medicamento, especialmente adaptados para el tratamiento de hiperlipidemla. Las sustancias descritas en él consisten en dos derivados de ácido billar sencillos, que se unen de forma covalente el uno al otro.

El documento US 4.892.868 describe ácido 22-metil-nor-ursodesoxlcóllco y ácido 23-metll-ursodesoxicólico para usarse para tratar trastornos de la función hepatobiliar, con referencia particular al metabolismo del colesterol y la producción de bilis (por ejemplo, para el tratamiento de colestasls).

Se describe en esta memoria compuestos farmacéuticos alternativos para el tratamiento de enfermedades hepáticas, preferiblemente enfermedades hepáticas crónicas, que son más efectivos que los fármacos conocidos como ácido ursodesoxlcóllco... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso en el tratamiento y/o la prevención de esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica.

2. Ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso según la reivindicación

5 1, caracterizado en que el ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se

formula(n) para administración oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, tópica o rectal.

3. Ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado en que el ácido nor-ursodesoxicólico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se va(n) a administrar a un paciente en una cantidad de 25 mg a 5 g, preferiblemente 100 mg a 2,5 g, en

10 particular 800 mg a 1,5 g por día.