Uso de compuestos de glicerol tri-sustituidos para el tratamiento de neoplasias malignas.

El uso de un compuesto de glicerol tri-sustituido según la fórmula (1)

o un enantiómero,

o un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipientefarmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias malignashematológicas, en donde

X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

y en donde el medicamento es una forma farmacéutica de dosificación sólida para administración oral y se usa encombinación con al menos un otro medicamento que comprende uno o más ingrediente/s activo/s adicional/es quees/son seleccionados de entre el grupo constituido por antimetabolitos, alcaloides de plantas, inhibidores de latopoisomerasa II e inhibidores del proteosoma.

Uso de compuestos de glicerol tri-sustituidos para el tratamiento de neoplasias malignas.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de glicerol tri-sustituido en combinación con al menos un otro medicamento que comprende uno o mas ingrediente/s activo/s adicional/es que es/son seleccionados del grupo que consiste en antimetabolitos, alcaloides de plantas, inhibidores de la topoisomerasa II e inhibidores del proteosoma para su uso en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. La invención tambien se refiere a un kit de partes que comprende la combinación de tales medicamentos. Finalmente, la invención se refiere tambien al metodo correspondiente para el tratamiento de tales condiciones asi como a un metodo in vitro para determinar la susceptibilidad de tales celulas malignas a medicamentos como se definen en la invención.

Las neoplasias malignas hematológicas tales como la leucemia y el linfoma son los tipos de cancer que afectan a la sangre, la medula ósea y los ganglios linfaticos. Las traslocaciones cromos6micas influyen fuertemente en la etiologia de estas enfermedades, mientras que esto es poco comun en los tumores sólidos. Esto conduce a un enfoque diferente en el diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas hematológicas (vease, por ejemplo, Dewald, G.w. et al (1995) Semin Oncol 22, 341-354; Grimwade, D. et al (1998) Blood 92, 2322-2333; Jaffe, E.S. et al (2001) Tumors of hematopoietic and lymphoid tissue. Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cancer, IARC Press, Lyon, Francia; Grimwade, D. et al (2004) Ann Hematol. 83, Suppl. 1, S45-S48) .

Muchos pacientes con neoplasias malignas hematológicas difundidas son tratados con quimioterapia (opcionalmente en combinación con irradiación) en algun momento durante la enfermedad. Mientras que las tasas de respuesta son generalmente altas en algunas neoplasias malignas, tales como las neoplasias linfoides, sólo un subconjunto de pacientes se curaran. Incluso entre las neoplasias linfoides algunas (por ejemplo, la leucemia linfocitica crónica (LLC) , el linfoma folicular de celulas pequenas hendidas en estadio III/IV, linfoma de zona marginal en estadio III/IV, linfoma de celulas del manto en estadio III/IV, y mieloma multiple) son actualmente incurables con dosis estandar de quimioterapia.

Sin embargo, las opciones terapeuticas no quirurgicas disponibles en la actualidad estan asociadas con reacciones adversas a farmacos, algunas de las cuales son graves, lo que representa un factor limitante especialmente para los enfoques quimioterapeuticos, para una población cada vez mas envejecida con multiples patologias.

Uno de los problemas que hay que abordar en el tratamiento de dichas neoplasias malignas es que la recurrencia de estos tumores es inevitable incluso con, o a pesar, del uso de un regimen terapeutico agresivo. Terapia a largo plazo con agentes quimioterapeuticos no es posible debido a la toxicidad de estas sustancias, y el uso repetido no vale la pena ya que las tasas de respuesta entonces se acercan a cero. El limite de exposición a la radiación se alcanza igualmente de forma relativamente rapida, en caso de que se intente tratar incluso el tumor primario eficazmente. Por lo tanto, la situación todavia es tal que despues de la finalización del primer regimen terapeutico es necesario "esperar" hasta que se haya renovado la ocurrencia.

Actualmente, las quimioterapias para el tratamiento de neoplasias hematológicas implican la administración de uno o mas agentes antineoplasicos (es decir, agentes citostaticos y/o quimioterapeuticos citot6xicos) , tales como agentes alquilantes, alcaloides de plantas, antimetabolitos, antibióticos, inhibidores de las topoisomerasas I y/o II, inhibidores de las tirosina quinasas, inhibidores del proteosoma, y esteroides (vease, por ejemplo, Alexanian, R. et al. (1969) JAMA 208, 1680-1685; Rai, K.R. et al. (1981) Blood 58, 1203-1212; Alexanian, R. et al. (1990) Am. J. Hematol. 33, 86-89; Bassan, R. et al, 1992, Leukemia 6 (suppl. 2) , 186-190; Keating, M.J. (1993) Chemotherapy of chronic lymphocytic leukemia, en: Cheson, B.D. (Ed.) Chronic lymphocytic leukemia. Scientific Advances and Clinical Developments. Marcel Dekker, Nueva York, NY, p. 297 y ss.; Boulard, F. et al. (1993) Cancer Invest. 11, 534-553; Smith, M. et al. (1996) J. Clin. Oncol. 14, 18-24; Noordijk E. et al. (1997) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 39, 173; Miller, T.P. et al. (1998) N. Eng. J. Med. 339, 21-26; Drucker, B. J. (2001) N. Engl. J. Med. 344, 1031-1037; Richardson, P.G. et al. (2002) ASCO Annual Meeting Proceedings, 11a) . Todos los agentes antineoplasicos comunes tienen que ser administrados sistemicamente, ya que representan moleculas que tambien ejercen efectos no selectivos en sus objetivos fisiológicos. Sin embargo, esto implica que tales agentes anti-neoplasicos (citostaticos) , especialmente si se aplican durante un largo periodo de tiempo, tendran un efecto perjudicial sobre las celulas normales del cuerpo, es decir, su uso esta asociado con efectos secundarios adversos significativos que afectan principalmente a las celulas del cuerpo que se dividen rapidamente. Efectos secundarios comunes incluyen, entre otros, el dano genetico, nauseas, v6mitos, diarrea, estrenimiento, perdida de cabello, supresión inmune, mielosupresión, anemia, hemorragia, citotoxicidad, neoplasmas secundarios, y similares.

Por lo tanto, todavia hay una necesidad ya sea de agentes quimioterapeuticos alternativos que muestren menos efectos secundarios adversos preservando al mismo tiempo su eficacia farmacológica o de cualquier compuesto que se administre en combinación con los anteriores agentes antineoplasicos, en los que los resultados de la adjunción produzcan un efecto citostatico sinergico y/o citot6xico sinergico sobre las celulas malignas en comparación con la aplicación individual. Adjunciones tales permitirian la administración de una dosis reducida de agentes antineoplasicos para conseguir la misma eficacia terapeutica lo que resultaria en efectos secundarios adversos menos graves.

Los compuestos de glicerol tri-sustituidos que pertenecen a la clase de alquil-Iisofosfolipidos sinteticos ligados por un resto eter podrian ser compuestos candidatos para dicho enfoque combinatorio.

Se sabe que tales alquil-Iisofosfolipidos sinteticos ligados por un resto eter tienen actividad anticancerogenica (revisado, por ejemplo, por Arthur, G., y Bittman, R. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1390, 85-102; Jendrossek, V., y Handrick, R. (2003) Curr. Med. Chem Anti-Canc. Agents; 3, 343-353; Mollinedo, F. et al. (2004) Curr. Med. Chern. 11, 3163-3184) . Se considera que el 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina (tambien referido como ET-18-OCH3, AP-121 o edelfosina) es el prototipo de estos lipidos. El 1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina representa un analogo sintetico del factor activador de plaquetas (PAF; 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina) , un fosfolipido potente activador y mediador de muchas funciones de los leucocitos, incluyendo la agregación de plaquetas, inflamación, y anafilaxia. Al contrario que la mayor parte de los farmacos quimioterapeuticos mas convencionales, estos eter-lipidos sinteticos no atacan directamente al ADN celular sino que mas bien afectan a la composición lipida de la membrana plasmatica y/o interfieren con varias vias de transducción de senales. Por lo tanto, su modo de acción no depende de la presencia de determinados receptores celulares o es dependiente del ciclo de la celula.

La quimioterapia del cancer en general tiene por objeto reducir el crecimiento de, o destruir, las celulas cancerigenas, evitando danos colaterales a las celulas y tejidos circundantes. Por consiguiente, los agentes anticancerigenos mas eficaces son aquellos que son capaces de atacar selectivamente las celulas cancerosas diana dejando a las celulas normales relativamente poco afectadas. Se ha demostrado que los eter-lipidos sinteticos ejercen este tipo de efecto (vease, por ejemplo, Magistrelli, A. et al. (1995) Drug. Metab. Dispos. 23, 113-118) . Se han propuesto varios mecanismos de acción para explicar la toxicidad de los eter-lipidos hacia las celulas cancerosas, incluyendo la falta de enzimas de escisión de alquilo de las celulas. La incapacidad resultante para hidrolizar a los eter-lipidos conduce a su acumulación intracelular y el consiguiente dano a la organización de los lipidos de la membrana celular. Otros posibles mecanismos de acción de los eter-lipidos incluyen los efectos sobre los niveles de fosforilación de las proteina intracelulares, y la alteración del metabolismo de los lipidos celulares. Las celulas normales suelen poseer los medios necesarios para evitar o superar los efectos potencialmente t6xicos de los eter-lipidos, mientras que las celulas cancerosas no los... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIoNES

1. El uso de un compuesto de glicerol tri-sustituido segun la fórmula (I)

o un enanti6mero, o un diastere6mero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, en donde X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno y alquilo C1-C3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidr6geno y metilo;

y en donde el medicamento es una forma farmaceutica de dosificación sólida para administración oral y se usa en combinación con al menos un otro medicamento que comprende uno o mas ingrediente/s activo/s adicional/es que 15 es/son seleccionados de entre el grupo constituido por antimetabolitos, alcaloides de plantas, inhibidores de la topoisomerasa II e inhibidores del proteosoma.

2. El uso segun la reivindicación 1, en donde X es fosfato, R1 es - (CH2) 17-CH3, R2 es CH3, R3 es H, R4 es (CH2) 2-, y R5 es CH3.

3. El uso segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde la forma farmaceutica de dosificación sólida se selecciona 20 del grupo que consiste en comprimidos, pildoras, capsulas y granulos.

4. El uso segun la reivindicación 3, en donde el medicamento es una forma de dosificación enterica.

5. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las neoplasias malignas hematológicas se seleccionan del grupo que consiste en la leucemia, linfoma, mieloma multiple, y sindrome mielodisplasico, y la leucemia preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide

aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia linfoide crónica; o con el linfoma preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.

6. El uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los antimetabolitos se seleccionan del grupo que consiste en metotrexato, analogos de purina, y analogos de pirimidina.

7. El uso segun las reivindicaciones 1 a 6, en donde el otro medicamento se selecciona del grupo que consiste

en metotrexato, fludarabina, clofarabina, pentostatina, cladribina, citarabina, decitabina, vincristina, vinblastina, etopósido, tenipósido y bortezomib.

8. La combinación de medicamentos como se defini6 en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, en donde las neoplasias malignas hematológicas se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en la leucemia, linfoma, mieloma multiple y sindrome mielodisplasico.

9. Un metodo in vitro para determinar la susceptibilidad de una o mas celulas malignas a una combinación de medicamentos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el metodo:

(a) determinar el alcance de la expresión del gen receptor Fas en las una o mas celulas malignas.

10. El metodo in vitro segun la reivindicación 9, que comprende ademas: 5 (b) determinar uno o mas de lo siguiente en las una o mas celulas malignas:

(i) la presencia o ausencia de una o mas mutaciones del gen ras;

(ii) la presencia o ausencia de una o mas mutaciones del gen FGFR3; y

(iii) la presencia o ausencia de una o mas mutaciones del gen PTEN,

en donde la presencia o ausencia de las una o mas mutaciones del gen FGFR3 se determina preferiblemente en la 10 presencia concomitante de la traslocación cromos6mica t (4;14) .

11. El metodo in vitro segun la reivindicación 9 o 10, que comprende ademas:

(c) comparar los resultados de las mediciones obtenidas en (a) y/o (b) con las obtenidas en una o mas celulas de control.

12. Un kit que comprende una combinación de medicamentos como se define en cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 7.