USO DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN DERIVADO DE ACIDO PARA-AMINOFENILACETICO PARA TRATAR AFECCIONES INFLAMATORIAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL.

Una composición farmacéutica activa que consiste en un compuesto de Fórmula II:

** ver fórmula** en la que R 9 , R 10 y R 11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C 1 a C 4; y R 12 se selecciona de hidrógeno y -C(O)R 13 , en el que R 13 es un alquilo C1 a C6 o un grupo arilo; o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en mezcla con diluyente o portador farmacéutico, en una cantidad suficiente para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal de un sujeto que necesita dicho tratamiento

Uso de una composición farmacéutica que contiene un derivado de ácido para-aminofenilacético para tratar afecciones inflamatorias del tracto gastrointestinal.

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Número 60/228.683, presentada el 29 de agosto de 2000.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos inmunorreguladores y a procedimientos para tratar enfermedades con los mismos.

Antecedentes de la invención

Muchas personas padecen de enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). IBD es un término genérico usado para referirse a dos enfermedades inflamatorias, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta varias porciones del tracto gastrointestinal (GI), en particular el tracto GI inferior, y más particularmente el colon y/o recto. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria grave del tracto GI. Predomina en el intestino delgado (íleum) y el intestino grueso (colon). Se usan varias medicaciones para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria.

Es conocido el uso de mesalamina, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), para tratar la colitis ulcerosa. Si bien la mesalamina puede ser activa en el tratamiento de la colitis ulcerosa, se puede absorber a medida que pasa a través del tracto GI. Esta absorción puede afectar adversamente la cantidad de mesalamina que llega al tracto GI inferior, en particular el colon y el recto.

Se han introducido varias formulaciones de mesalamina en un intento por proteger a la mesalamina a medida que pasa a través del intestino y el tracto GI superior. Una de dichas formulaciones es una formulación de liberación retardada que depende de una cubierta sensible al pH que rodea a la mesalamina. La cubierta permite que la mesalamina pase a través del intestino y el tracto GI superior sin absorberse de modo que la mesalamina alcance su objetivo (es decir, el tracto GI inferior, en particular el colon y/o recto) intacta. En otra formulación, microesferas de mesalamina rodean a un núcleo de mesalamina. Esta formulación libera mesalamina a lo largo del tracto GI, más que dirigirla específicamente al colon. Puede ser difícil predecir la biodisponibilidad de las diversas formulaciones de mesalamina cuando se administran a una amplia variedad de individuos. Como resultado, puede ser difícil determinar la dosis apropiada para un individuo dado.

También es conocido el uso de sulfasalazina que tiene la siguiente fórmula para tratar la colitis ulcerosa.

Sin embargo, la sulfasalazina se metaboliza en el cuerpo para formar mesalamina (ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)) y sulfapiridina. Se han observado varios efectos adversos con el uso de sulfasalazina que incluyen náuseas, vómitos, malestar abdominal y cefalea, para nombrar sólo algunos. Estos efectos secundarios adversos se atribuyen usualmente a la actividad de la sulfapiridina en el tracto GI, así como la absorbida en el sistema.

El documento WO-A-95/31194 propone una amplia gama de composiciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

La patente U.S. No. 4.412.992 otorgada a Chan propone derivados de mesalamina. A diferencia de la sulfalazina, la degradación de estos compuestos en el tracto intestinal puede no originar productos metabólicos no deseables. En efecto, los productos metabólicos diferentes de la mesalamina pueden ser inocuos.

La olsalazina, que tiene la siguiente fórmula, se ha usado para tratar la colitis ulcerosa.

Además de ser relativamente costosa de obtener, la olsalazina puede presentar efectos secundarios adversos que incluyen diarrea.

Es conocido el uso de la azatioprina (6-(1-metil-4-nitroimidazol-5-iltio)purina) en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. La azatioprina tiene la siguiente estructura química:

También es conocido el uso de la 6-mercaptopurina, un metabolito de la azatioprina, para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria. La 6-mercaptopurina tiene la siguiente estructura química:

El metotrexato (ácido L-4-amino-N¹⁰-metilpteroil-glutámico) también se ha usado para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria. El metotrexato tiene la siguiente estructura química:

El polipéptido ciclosporina, que se dado tradicionalmente a los pacientes de trasplante para prevenir el rechazo de órganos, también se ha usado para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria. El uso de ciclosporina para tratar la IBD puede ser limitado, sin embargo, por los diversos efectos secundarios asociados con esta medicación. Estos efectos secundarios incluyen presión arterial alta, daño renal, temblores, cefaleas, convulsiones, excesivo crecimiento del pelo, excesivo crecimiento de la encía, confusión, coma y gota.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto de la Fórmula II:

en la que R⁹, R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C₁ a C₄; y R¹² se selecciona de hidrógeno y -C(O)R¹³, en el que R¹³ es un alquilo C₁ a C₆ o un grupo arilo, o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en mezcla con un diluyente o portador farmacéutico sólido o líquido, para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

El ingrediente farmacéutico activo también puede comprender un compuesto de Fórmula III:

La presente invención también prevé el uso de un compuesto de Fórmula II en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del tracto gastrointestinal en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Los procedimientos de tratamiento de una afección inflamatoria del tracto GI en un sujeto que necesita dicho tratamiento incluyen administrar al sujeto una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo que incluye un compuesto de Fórmula II.

A lo largo de la descripción y reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, las palabras "comprender" y "contener" y variaciones de las palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significa "que incluye" pero sin limitación, y no tiene por objeto (y no lo hace) excluir otros restos, aditivos, componentes, números enteros o etapas.

A lo largo de la descripción y reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se usa el artículo indefinido, se entiende que la memoria descriptiva contempla la pluralidad así como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención se describirá a continuación con respecto a las realizaciones preferidas descritas en la presente. Sin embargo, se debe apreciar que estas realizaciones son con el objeto de ilustrar la invención, y no se interpretarán como una limitación del ámbito de la invención definido por las reivindicaciones.

Como se usa en la presente, el término "enfermedad intestinal inflamatoria" incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen un ingrediente farmacéutico activo que consiste...

1. Una composición farmacéutica activa que consiste en un compuesto de Fórmula II:

en la que R⁹, R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C₁ a C₄; y

R¹² se selecciona de hidrógeno y -C(O)R¹³, en el que R¹³ es un alquilo C₁ a C₆ o un grupo arilo;

o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en mezcla con diluyente o portador farmacéutico,

en una cantidad suficiente para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal de un sujeto que necesita dicho tratamiento.

2. La composición farmacéutica activa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R⁹, R¹⁰, y R¹¹ se seleccionan independientemente de H, CH₃, CH₂CH₃ y CH(CH₃)₂.

3. La composición farmacéutica activa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R⁹, R¹⁰, y R¹¹ se seleccionan independientemente de H y CH₃.

4. La composición farmacéutica activa de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en la que R¹² es hidrógeno.

5. La composición farmacéutica activa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de Fórmula II es ácido 4-aminofenilacético.

6. Una composición farmacéutica activa que consiste en (a) ácido 4-aminofenilacético y/o sus ésteres o sales farmacéuticamente aceptables y (b) ácido 5-aminosalicílico y/o sus ésteres o sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

7. La composición farmacéutica activa de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el ácido 4-aminofenilacético representa aproximadamente 10 a 90 por ciento en peso de dicha composición farmacéutica activa.

8. La composición farmacéutica activa de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la relación molar del ácido 4-aminofenilacético al ácido 5-aminosalicílico está entre aproximadamente 1: 10 y 10: 1.

9. La composición farmacéutica activa de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la afección inflamatoria del tracto gastrointestinal es colitis ulcerosa.

10. La composición farmacéutica activa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la afección inflamatoria del tracto gastrointestinal es la enfermedad de Crohn.

11. La composición farmacéutica activa de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo se administra por vía oral a un sujeto en una cantidad efectiva.

12. La composición farmacéutica activa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho ingrediente farmacéutico activo se administra por vía rectal a un sujeto en una cantidad efectiva.

13. El uso de la composición farmacéutica activa de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal en un sujeto que necesita dicho tratamiento.