Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer.

Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer.

Uso del antagonista no peptídico del receptor NK1

, preferiblemente Aprepitant, para el tratamiento del cáncer en dosis determinadas. La presente invención describe además composiciones farmacéuticas que comprendan dichos agentes, solos o en combinación con al menos otro principio activo, para el tratamiento del cáncer.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201331923.

Solicitante: SERVICIO ANDALUZ DE SALUD.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SALINAS MARTÍN,MANUEL VICENTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)

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Ilustración 1 de Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer.
Ilustración 2 de Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer.
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Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer.

Fragmento de la descripción:

Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el

tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología molecular aplicada a la medicina, la farmacología y la oncología. Específicamente, está relacionada con el uso de agentes antitumorales, más específicamente antagonistas no peptídicos de los receptores NK1, en unas determinadas dosis, para la fabricación de medicamentos de utilidad en el tratamiento del cáncer, en mamíferos, y más preferiblemente en humanos.

Antecedentes de la invención

Los receptores NK1 (receptores neuropeptídicos de la Sustancia P y de las taquicininas), están ampliamente distribuidos en las células del organismo. Se ha constatado su presencia en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos, en el aparato digestivo, en el sistema circulatorio, en las células de estirpe hematopoyética y de respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, así como en los tejidos blandos y especialmente, en el endotelio vascular. Actualmente se conocen numerosos procesos biológicos en cuya regulación están involucrados los receptores NK1.

La Sustancia P (SP) es el agonista preferente del receptor NK1, es un undecapéptido producido de forma natural en los mamíferos, pertenece a la familia de las taquicininas y su secuencia fue descrita por Veber et al., (US 4,680,283). La familia de las taquicinininas también incluye otros péptidos como Neurokinina A, Neurokinina B, Neuropéptido K, Neuropéptido Gamma y Hemokinina I, entre otros.

Ha sido apliamente referida en la bibliografía científica la implicación de la SP y de otras taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades del sistema nervioso humano como la Enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Múltiple, Enfermedad de Parkinson, ansiedad y depresión (Barker et al., 1996. Neurosci. Res. 7, 187-214; Kramer et al., 1998. Science 11 ;281 (5383), 1640-5). También se ha comprobado la implicación de las taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades con componente inflamatorio como la artritis reumatoide, el asma, la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Maggi et al., 1993. Journal of Autonomic Pharmacology 13, 23-93).

En este sentido, se han desarrollado antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 como medicamentos para el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central como la depresión, la psicosis y la ansiedad (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100). Se ha descrito que el uso de antagonistas selectivos del receptor NK1 es útil en el tratamiento de las náuseas y el vómito inducido por quimioterápicos antineoplásicos, así como en el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria (Quartara et al., 1998. Neuropeptides 32(1), 1-49; Doi et al., 1999. Eur. J. Pharmacol. 383(3), 297-303).

En un trabajo publicado en 2003 (Giardina et al., 2003. IDrugs 6(8), 758-72.), se hace una revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de receptores NK1. Se describen las moléculas de los más importantes fabricantes mundiales con indicación de sus posibles aplicaciones entre las que cabe destacar: antidepresivo, antinflamatorio, ansiolítico, antiemético, tratamiento de la colitis ulcerosa y otros.

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor NK1 y de la la SP pueden inhibir la proliferación del carcinoma de células pulmonares (Orosz et al., 1995. Int. J. Cáncer 60(1), 82-7.; Bunn et al., 1994. Cancer Res. 54(13), 3602-10), tumores cerebrales (Palma et al., 2000. Life Sci. 67(9), 985-1001), APUDOMAS (tumores de células enterocromafines; patente EP 773026), carcinomas prostáticos (patente WO 2001001922), carcinomas de estómago y colon (Rosso et al., 2008. Tumour Biol. 29(4), 245-54), melanoma (Muñoz et al., 2010. Lab. Invest. 90(8), 1259-69).

Diversos estudios con antagonistas específicos de los receptores de la neurokinina NK como el CP-96341-1 (Pfizer), MEN 11467, SR 48968 (Sanofi) y MEN 11420 (Nepadutant) han demostrado la eficacia de los mismos en el bloqueo de la proliferación celular (Singh et al., 2000. Proc. Natl. Acad. Sci. 97(1), 388-93; y Bigioni et al., 2005. Anticancer Drugs 16(10), 1083-9.).

La patente ES 2246687 reivindica la utilización de los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la SP en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos.

En la génesis y desarrollo del cáncer no sólo intervienen mecanismos moleculares propios de las células tumorales, sino que tienen gran importancia las células que rodean el tumor (específicamente las células del estroma y las células inflamatorias), así como las

interacciones que tienen lugar entre las células tumorales y estas células circundantes al tumor (McAllister et al., 2010. J. Clin. Oncol. 28(26),4022-8; Ikushima et al., 2010. Nat. Rev. Cáncer 10(6), 415-24). En este sentido se ha publicado que algunas sustancias, por ejemplo el factor nuclear NF-KB (factor nuclear kappa B), SPARC (del término en inglés "secreted protein acidic, cysteine-rich"), TGF-a y TGF(3 (factores de crecimiento transformantes a y (3, respectivamente) o las Metaloproteasas (MMPs), están presentes en el microambiente tumoral y son de gran importancia en la génesis y la progresión de los tumores (Coussens et al., 2002. Nature 19-26; 420(6917), 860-7; Berzofsky et al., 2004. J. Clin. Invest. 113,1515- 1525; Carmeliet et al., 2000. Nature Sep 14;407(6801), 249-57.; Hanahan et al., 2000. Cell Jan 7; 100(1), 57-70).

Es conocido que en las células que rodean el tumor (específicamente las células del estroma y las células inflamatorias) expresan una gran cantidad de receptor NK1 y que los antagonistas del receptor NK1 modulan la producción de estas sustancias por las células que rodean a los tumores cancerosos, impidiendo la supervivencia y progresión de estos tumores (patente PCT/ES2012/070865).

Por lo tanto y en conclusión, en la actualidad son conocidos en el estado del arte, los siguientes hechos:

1. Que los receptores NK1 están ampliamente difundidos en el organismo del ser humano.

2. Que las taquicininas y en concreto la SP actúan sobre los receptores NK1.

3. Que es posible la utilización de antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central como la depresión, la psicosis y la ansiedad lo que ha sido objeto de reivindicación en diversas solicitudes de patentes (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100).

4. Que la utilización de antagonistas no peptídicos del receptor NK1 ha demostrado efectos sobre las células tumorales, que se traducen en su muerte celular por apoptosis (ES 2246687), en cultivos in vitro de células tumorales.

5. Que, como ha quedado dicho, la patente ES 2246687 reivindica el uso de antagonistas no peptídicos de receptores NK1 para inducir muerte y apoptosis en las células tumorales (y enumera un determinado número de los mismos, de forma concreta). Por lo tanto, no incluye los efectos que los antagonistas no peptídicos del receptor NK1 pueda realizar a nivel de las sustancias y células que componen el

microambiente tumoral y que son de crucial importancia para la génesis, el desarrollo y la progresión de los tumores.

6. Se ha demostrado la presencia de receptores NK1 en las células hemáticas involucradas en la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, en las células de la matriz estromal y en las células propias de la vascularización que rodean a las células tumorales. Se sabe que las células estromales, las células hemáticas involucradas en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero a dosis comprendidas entre 5 y 120 mg/kg de peso al día.

2. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según la reivindicación anterior, donde la dosis está comprendida entre 8 y 100 mg/kg de peso al día.

3. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la dosis está comprendida entre 10 y 80 mg/kg de peso al día.

4. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según cualquiera de las

reivindicaciones 1-3, donde el antagonista no peptídico del receptor NK1 se selecciona

de la lista que consiste en: Aprepitant, Vestipitant, Casopitant, Vofopitant, Ezlopitant, Lanepitant, LY-686017, L-733,060, L-732,138, L-703,606, WIN 62,577, CP-122721, , TAK-637, y R673, CP-100263, WIN 51708, CP-96345, L-760735, CP-122721, L- 758298, L-741671, L-742694, CP-99994, T-2328, o cualquiera de sus combinaciones.

5. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según cualquiera de las

reivindicaciones 1-4, donde el antagonista no peptídico del receptor NK1 se selecciona

de la lista que consiste en: Aprepitant, Vestipitant, Casopitant, Vofopitant, Ezlopitant y Lanepitant, o cualquiera de sus combinaciones.

6. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el antagonista no peptídico del receptor NK1 es el Aprepitant.

7. Uso de una composición que comprende un antagonista no peptídico del receptor NK1 a dosis comprendidas entre 5 y 120 mg/kg de peso al día en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

8. El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 7-8, donde la composición además comprende al menos otro principio activo B.

10. El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde el principio activo B se selecciona de la lista que consiste en: Clorambucil, Melfalán, Aldesleukina, 6- Mercaptopurina, 5-Fluoruracilo, Ara-c, Bexaroteno, Bleomicina, Capecitabina, Carboplatino, Cisplatino, Docetaxel, Doxorrubicina, Epirrubicina, Fludarabina, Irinotecan Metotrexato, Mitoxantrona Oxaliplatino, Paclitaxel, Rituximab, Vinblastina, Etopósido, Tenipósido, Vincristina, Vinorelbina, Imatinib, Erlotinib, Cetuximab Trastuzumab, o cualquiera de sus combinaciones.

11. El uso de una preparación combinada que comprende:

a) un principio activo A, que es un antagonista no peptídico del receptor NK1 a dosis comprendidas entre 5 y 120 mg/kg de peso al día

b) un principio activo B se selecciona de la lista que consiste en: Clorambucil, Melfalán, Aldesleukina, 6-Mercaptopurina, 5-Fluoruracilo, Ara-c, Bexaroteno, Bleomicina, Capecitabina, Carboplatino, Cisplatino, Docetaxel, Doxorrubicina, Epirrubicina, Fludarabina, Irinotecan Metotrexato, Mitoxantrona Oxaliplatino, Paclitaxel, Rituximab, Vinblastina, Etopósido, Tenipósido, Vincristina, Vinorelbina, Imatinib, Erlotinib, Cetuximab Trastuzumab, o cualquiera de sus combinaciones,

en la elaboración de un medicamento para el tratamiento simultáneo, combinado o secuencial del cáncer en un mamífero.

12. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el cáncer se selecciona de la lista que consiste en carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma de páncreas, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, coriocarcinoma, carcinoma de cérvix uterino, carcinoma de pulmón, carcinoma de tiroides, carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata, tumores gliales del sistema nervioso central, sarcomas, melanomas, cánceres embrionarios, cánceres hematológicos, o cualquiera de sus combinaciones.

13. El uso de una composición que comprende un antagonista no peptídico del receptor NK1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el cáncer se selecciona de la lista que consiste en carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma de páncreas, carcinoma

de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, coriocarcinoma, carcinoma de cérvix uterino, carcinoma de pulmón, carcinoma de tiroides, carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata, tumores gliales del sistema nervioso central, sarcomas, melanomas, cánceres embrionarios, cánceres hematológicos, o cualquiera de sus combinaciones.

14. El uso de una preparación combinada en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer según la reivindicación 11, donde el cáncer se selecciona de la lista que consiste en carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma de páncreas, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, coriocarcinoma, carcinoma de cérvix uterino, carcinoma de pulmón, carcinoma de tiroides, carcinoma de vejiga, carcinoma de próstata, tumores gliales del sistema nervioso central, sarcomas, melanomas, cánceres embrionarios, cánceres hematológicos, o cualquiera de sus combinaciones.

15. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12, donde el cáncer cursa con alteración del ambiente peritumoral.

16. El uso de una composición que comprende un antagonista no peptídico del receptor NK1, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 y 13, donde el cáncer cursa con alteración del ambiente peritumoral.

17. El uso de una preparación combinada en la elaboración de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 14, donde el cáncer cursa con alteración del ambiente peritumoral.

18. El uso de un antagonista no peptídico del receptor NK1, según la reivindicación 15, donde el cáncer que cursa con alteración peritumoral muestra un aumento de la síntesis de los marcadores seleccionados de la lista que consiste en: NF-kB, EGF, VEGF, TNF- a, TGF-a, TGF-p 1, TGF-p 2, TGF-p 3, SPARC, MMP-3; MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-13, MMP-14 y/o combinaciones de los mismos.

19. El uso de una composición que comprende un antagonista no peptídico del receptor NK1, según la reivindicación 16, donde el cáncer que cursa con alteración peritumoral muestra un aumento de la síntesis de los marcadores seleccionados de la lista que

consiste en: NF-kB, EGF, VEGF, TNF-a, TGF-a, TGF-P 1, TGF-p 2, TGF-p 3, SPARC, MMP-3; MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-13, MMP-14 y/o combinaciones de los mismos.

20. El uso de una preparación combinada en la elaboración de un medicamento según la

reivindicación 17, donde el cáncer que cursa con alteración peritumoral muestra un aumento de la síntesis de los marcadores seleccionados de la lista que consiste en: NF-kB, EGF, VEGF, TNF-a, TGF-a, TGF-p 1, TGF-p 2, TGF-p 3, SPARC, MMP-3; MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-13, MMP-14 y/o combinaciones de los mismos.