Inventos patentados en España.

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Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

USO DE ALOPURINOL PARA EL TRATAMIENTO DE ERITRODISESTESIA PALMOPLANTAR.

Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen:

Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar

(EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

Solicitante: NOBERA PHARMA, S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: RODEMER,YOLANDA.

Fecha de Publicación de la Concesión: 18 de Junio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes: A61K31/519 (.....condensadas en orto o en peri con heterociclos [7]).

Clasificación PCT: A61K31/519 (.....condensadas en orto o en peri con heterociclos [7]), A61P17/02 (.para tratar heridas,úlceras,quemaduras ,cicatrices,queloides o similares [7]).

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Descripción:

Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la terapia, especialmente en oncología. Se refiere al uso de alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden alopurinol.

Antecedentes de la invención

El cáncer es un grupo de enfermedades en las que las células anómalas se dividen sin control. Las células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático hasta otras partes del cuerpo. Existen varios tipos principales de cáncer. El carcinoma es un cáncer que se inicia en la piel o en los tejidos que revisten o cubren órganos internos. El sarcoma es un cáncer que se inicia en el hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otros tejidos conjuntivos o de sostén. La leucemia es un cáncer que comienza en un tejido hematopoyético tal como la médula ósea, y hace que se produzca un gran número de células sanguíneas anómalas y que entren en el torrente sanguíneo. El linfoma y el mieloma múltiple son cánceres que se inician en las células del sistema inmunitario.

Están disponibles varios tratamientos para el cáncer, incluyendo cirugía y radiación para la enfermedad localizada, y fármacos que destruyen las células cancerosas (quimioterapia). La quimioterapia desempeña un papel significativo en el tratamiento del cáncer, ya que se requiere para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y a menudo es útil para la reducción del tumor antes de la cirugía (terapia neoadyuvante). También se utiliza tras la cirugía o radiación (terapia adyuvante) para destruir cualquier célula cancerosa que quede o prevenir la recaída del cáncer.

Se han desarrollado muchos fármacos anticancerígenos basados en diversos modos de acción: agentes alquilantes que actúan directamente sobre el ADN (tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, busulfano, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabolitos que interfieren en la síntesis de ADN y ARN (tales como 5-fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que interfieren en las enzimas que participan en la replicación del ADN (tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona); disruptores de microtúbulos (taxanos tales como paclitaxel y docetaxel o alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina); inhibidores de la topoisomerasa (tales como etopósido, doxorubicina, topotecán y irinotecán); terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamida) y la terapia dirigida introducida recientemente (tal como los inhibidores de EGFR, cetuximab, gefitinib o el inhibidor de la proteína tirosina quinasa, imatinib), son los utilizados con mayor frecuencia.

La quimioterapia contra el cáncer puede consistir en un único fármaco o en combinaciones de fármacos que se administran en ciclos. Un ciclo consiste en el tratamiento con uno o más fármacos seguido por un periodo de descanso.

El desarrollo de la quimioterapia en las últimas décadas ha mejorado significativamente el tratamiento del cáncer, dando como resultado tratamientos eficaces en algunos tipos de cánceres, y en otros una mejora de la supervivencia o el tiempo hasta la progresión. Actualmente, la mayoría de la quimioterapia se administra por vía intravenosa; sin embargo, los fármacos quimioterápicos orales están adquiriendo un uso más amplio.

Desafortunadamente, la mayoría de los fármacos quimioterápicos no pueden diferenciar entre una célula cancerosa y una célula sana. Por tanto, la quimioterapia afecta a menudo a los tejidos y órganos normales del organismo, lo que da como resultado una complicación de los tratamientos, o efectos secundarios. Además de los problemas que provocan, los efectos secundarios pueden impedir que los médicos administren la dosis de quimioterapia prescrita, reduciendo la posibilidad de un tratamiento correcto del cáncer. Los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia son anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, alopecia, náuseas y vómitos, mucositis y dolor.

La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) fue descrita por vez primera por Zuehlke en 1974 como una erupción eritematosa de las palmas de las manos y las plantas de los pies asociada a la terapia con mitotano (Zuehlke, R.K. Dermatologica, 1974, 148(2), 90-92). La EPP es una reacción tóxica distintiva y relativamente frecuente relacionada con algunos agentes quimioterápicos. Es un exantema eritematoso y con inflamación dolorosa, ubicado en las palmas de las manos y las plantas de los pies, a menudo precedido por disestesia, normalmente en forma de una sensación de hormigueo, y a menudo asociado con edema. El exantema puede volverse bulloso y luego descamarse sin cicatrización patológica, y el dolor aumenta gradualmente. También puede producirse eritema en zonas periungueales. Generalmente, está limitado a las manos y los pies, las manos se ven normalmente afectadas más gravemente que los pies.

Histológicamente, la EPP muestra espongiosis leve, queratinocitos disqueratóticos y necróticos aislados y degeneración vacuolar de la capa basal. En la mayoría de los casos, los cambios dérmicos incluyen vasos sanguíneos dilatados, edema papilar y un infiltrado superficial linfohistiocítico perivascular escaso que puede hallarse en grados variables en la epidermis.

La EPP es claramente distinta de otras reacciones cutáneas adversas y se revisa en Nagore E. et al, Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234 que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.

La gravedad de la EPP puede clasificarse según los siguientes grados de la OMS:

1. Disestesia/parestesia, hormigueo en las manos y los pies.
2. Molestias al sujetar objetos y al andar, inflamación sin dolor o eritema.
3. Inflamación y eritema dolorosos de las palmas de las manos y las plantas de los pies, inflamación y eritema periungueal.
4. Descamación, úlcera, formación de ampollas, dolor intenso.

Otra clasificación se basa en los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU.:

1. Cambios cutáneos o dermatitis sin dolor (por ejemplo, eritema, exfoliación)
2. Cambios cutáneos con dolor, sin interferir en la función
3. Cambios cutáneos con dolor que interfieren en la función.

Entre los agentes que se ha notificado que provocan EPP, fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®), doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx®/Doxil®), citarabina (Citosar-U®), floxuridina (FUDR®), tegafur e idarubicina (Idamycin®) son los inductores más frecuentes.

El fluorouracilo es una pirimidina fluorada que se metaboliza de manera intracelular para dar su forma activa, monofosfato de fluorouridina, que inhibe la síntesis de ADN. Está indicado para varios tipos de cáncer, entre otros, como terapia adyuvante o paliativa en el cáncer de mama, colorrectal, gástrico y pancreático. Están bien establecidos los beneficios de la quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo en la reducción del riesgo de recidiva y la prolongación de la supervivencia en pacientes con cáncer de colon extirpado, particularmente en la enfermedad en estadio III. Se demostraron las ventajas para la supervivencia con fluorouracilo en bolus intravenoso (425 mg/m2) más leucovorina (un biomodulador) según el régimen de la Clínica Mayo (cinco días, mensualmente, durante seis meses), o el régimen Roswell Park (bolo semanal, seis de cada ocho semanas, durante ocho meses) (Sun W. et al Curr Oncol Rep. mayo de 2005; 7(3):181-5). Para el cáncer de colon metastásico, una infusión continua durante 24 horas de 5-FU a alta dosis (2.600 mg/m2) y leucovorina semanalmente durante 6 semanas seguido por un periodo de descanso de 1 ó 2 semanas (protocolo AIO) mostró una supervivencia en ausencia de progresión mejorada en comparación con el protocolo Mayo (Köhne et al J Clin Oncol, 2003, vol. 21, nº 20, 3721-3728).

Están surgiendo nuevas combinaciones de fluorouracilo, tales como con oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI) que muestran beneficios para la supervivencia en el tratamiento del cáncer colorrectal (Goldberg, Oncologist 2005; 10 Supl. 3:40-8. Review). La mayoría de estas combinaciones usan fluorouracilo en infusión.

A pesar de los beneficios obvios del fluorouracilo como quimioterapia, la incidencia de EPP es frecuente con los regímenes de infusión continua a alta dosis y en bolus. Éste es una causa de la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. En el cáncer de colon metastásico, el régimen prolongado con 5-FU24H/LV dio como resultado una mayor incidencia de EPP (34%) en comparación con el protocolo Mayo (13%) (J Clin Oncol, 1998, vol. 16, 3537-3541). El fluorouracilo en infusión también es responsable de EPP en el tratamiento de cáncer de mama, véase por ejemplo Smith IE et al. Ann. Oncol. 2004, 15(5) 751-758.

La capecitabina (Xeloda®) es un profármaco, un carbonato de fluoropirimidina oral que se activa mediante la timidina fosforilasa para dar fluorouracilo en el tejido tumoral. Se usa como terapia adyuvante para el tratamiento del cáncer de colon, como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, y para el tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico. En un estudio de fase III notificado recientemente, se comparó la capecitabina con fluorouracilo+leucovorina (protocolo Mayo) como tratamiento adyuvante para el cáncer de colon en estadio III (Twelves C. et al., N Engl J Med 2005, 352, 2696-2704). Con respecto a la eficacia, la capecitabina mostró que era equivalente a fluorouracilo+leucovorina. Como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, la capecitabina logró tasas de respuesta superiores a las logradas con el régimen de la Clínica Mayo con supervivencia sin progresión y supervivencia global equivalentes (Van Cutsem E. et al. Br J Cancer 2004, 90:1190-1197). Con respecto a la toxicidad, en ambos casos la capecitabina mostró menos incidencia de neutropenia y estomatitis grave de grado 3 ó 4. Sin embargo, la incidencia del síndrome palmoplantar (EPP) fue significativamente mayor con capecitabina que con fluorouracilo+leucovorina, siendo de hasta el 49-60% para todos los grados y del 17% para los grados graves. Esto dio como resultado una reducción de la dosis, retrasos o interrupciones del tratamiento. En el cáncer de mama metastásico, se plantea la misma situación, la capecitabina sola o en combinación con docetaxel mostró una eficacia mejorada frente al docetaxel, pero uno de los efectos adversos limitantes de la dosis más comunes es la EPP.

A la vista de lo anterior, aunque la capecitabina tiene la importante ventaja de ser un fármaco oral y más conveniente para el paciente, en particular en tratamientos de combinación, la eritrodisestesia palmar plantar sigue siendo una de las principales causas de preocupación cuando se usa este fármaco.

Otro fármaco que se asocia frecuentemente con EPP es la doxorubicina liposomal pegilada, es decir, clorhidrato de doxorubicina encapsulado en liposomas Stealth de circulación prolongada con metoxipolietilenglicol unido a la superficie. La pegilación protege los liposomas frente a la detección por el sistema inmunitario permitiéndoles alcanzar un tejido u órgano caracterizado por una mayor permeabilidad del endotelio, tal como un tumor. La doxorubicina liposomal se usa para el tratamiento de cáncer de ovario avanzado y de cáncer de mama metastásico. La EPP con este fármaco se relaciona con el régimen de administración, y la incidencia es relativamente alta: se notificaron el 37,4% para todos los grados, con el 16,4% para los grados graves reportado en cáncer de ovario. Puede reducirse la toxicidad mediante una reducción en la intensidad de la dosis (por ejemplo, desde 50 mg/m2 cada 4 semanas hasta 40 mg/m2, Rose PG, The Oncologist, 2005, 10: 205-214).

Por tanto, la eritrodisestesia palmoplantar es un efecto secundario importante para los agentes quimioterápicos mencionados. Sin embargo, se sabe poco sobre sus causas y en la actualidad no existe una terapia o profilaxis para la EPP que haya demostrado ser eficaz. La reducción, retraso o retirada de la quimioterapia puede ser eficaz en la reducción o eliminación de la EPP, pero a costa de comprometer gravemente el tratamiento quimioterapéutico del cáncer.

Algunos de los pocos tratamientos que se han propuesto son: compresas frías o bolsas de hielo, especialmente durante la quimioterapia; levantar las manos o los pies; hidratación de la piel; cremas emolientes para la piel que contienen lanolina, ácido láctico, gelatina de petróleo (por ejemplo Bag Balm®, una pomada a base de lanolina de petróleo con sulfato de hidroxiquinolina como componente antiséptico, o Aquaphor®), y corticosteroides orales o tópicos tales como dexametasona.

La piridoxina (vitamina B6) se ha usado para disminuir el dolor producido por la EPP (Fabian et al. Invest. New Drugs 1990, 8:57-63; Lauman MK et al. ASCO Proceedings, 2001, resumen 1565) y parece proporcionar cierto beneficio sintomático en pacientes que se están tratando con capecitabina.

La amifostina, un agente citoprotector, se ha usado para tratar de prevenir la EPP en pacientes que se están tratando con doxorubicina liposomal (Lyass O. et al, ASCO Proceedings, 2001, resumen 2148).

El documento US 6,060,083 describe el uso de DMSO tópico para el tratamiento de la EPP, en particular cuando está provocada por doxorubicina liposomal pegilada.

El documento US 6,979,688 describe el uso tópico de una pomada de uracilo para el tratamiento de la EPP inducida por fluorouracilo o un precursor del mismo.

Ninguno de los tratamientos propuestos ha podido aún tratar o prevenir eficazmente la EPP. Queda claro que todavía se necesita un tratamiento eficaz de la EPP, con el fin de liberar el potencial completo de agentes quimioterápicos tales como fluorouracilo, capecitabina o doxorubicina liposomal pegilada y los diferentes regímenes y combinaciones en los que se usan.

El alopurinol es un isómero estructural de la hipoxantina, que inhibe la xantina oxidasa, una enzima que convierte las oxipurinas en ácido úrico. Al bloquear la producción de ácido úrico, este agente reduce las concentraciones en suero y orina de ácido úrico, proporcionando así protección frente al daño de órganos periféricos mediado por ácido úrico en estados asociados con una producción excesiva de ácido úrico. Se ha usado durante muchos años para el tratamiento o la prevención de gota, hiperuricemia y cálculos renales, mediante administración sistémica oral o parenteral.

También se ha reportado el uso del alopurinol para el tratamiento de mucositis, un daño frecuente inducido por radiación o quimioterapia a las células de división rápida que revisten la boca, la garganta y el tubo gastrointestinal (GI). El alopurinol se usa en forma de colutorios (dispersión en agua) (Porta C. et al, Am J Clin Oncol. 1994, Vol. 17, nº 3, 246-247). Una formulación mejorada para colutorios que comprende alopurinol, carboximetilcelulosa y agua se describe en el documento JP-3106817. Hanawa et al. en Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151-161 describen otro colutorio que comprende alopurinol, polióxido de etileno y carragenanos.

Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 40, nº 5 1987, página 189 describe el uso de un colutorio de alopurinol y una crema vaginal al 0,1% para el tratamiento de mucositis inducida por 5-FU.

El alopurinol también se ha administrado sistémicamente para modular la mielosupresión por 5-fluorouracilo, en particular la granulocitopenia (Woolley et al. J. of Clinical Oncology, 1985 vol. 3, nº 1, 103-109). Sin embargo, estudios preclínicos mostraron antagonismo entre los dos fármacos.

El documento EP278040 describe el uso de pteridinas o inhibidores de la xantina oxidasa, entre otros alopurinol, para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina con causa genética, tales como retinopatía pigmentosa, en forma de colirios o cremas oftálmicas administrables de manera tópica. No hay ninguna divulgación específica en este documento de una composición tópica que contenga alopurinol.

Los documentos WO94/05293 y WO94/05291 describen composiciones sinérgicas que comprenden metilsufonilmetano (MSM) y al menos uno de oxipurinol o alopurinol y su uso para el tratamiento de estados, enfermedades y lesiones de la piel, tales como quemaduras, dermatitis, hiperqueratosis, exposición al sol, envejecimiento de la piel, etc. Se describe que el oxipurinol o el alopurinol potencian la cicatrización de la piel o las propiedades reparadoras de MSM.

Ninguno de los documentos citados menciona ni sugiere que el alopurinol sería útil para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar.

Compendio de la invención

La inventora ha descubierto sorprendentemente que el alopurinol, cuando se aplica de manera tópica a las palmas de las manos y las plantas de los pies del paciente, es muy eficaz en el tratamiento y la prevención de eritrodisestesia palmoplantar inducida por quimioterapia con fluoropirimidina. Tal como se muestra en los ejemplos, la aplicación tópica de alopurinol a pacientes con cáncer que se están tratando con quimioterapia evitó completamente la aparición de EPP.

En un aspecto, la invención se refiere al uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de eritrodisestesia palmoplantar inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración tópica a las manos y los pies, que comprende desde el 1 al 10% en peso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no comprenda metilsulfonilmetano o cetomacrogol.

En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la eritrodisestesia palmoplantar inducida por quimioterapia con fluoropirimidina en un paciente afectado o que es probable que se vea afectado por este síndrome, que comprende aplicar de manera tópica a las manos y los pies una cantidad terapéuticamente eficaz de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención

La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) también se conoce como eritema acral, síndrome mano-pie, eritema palmoplantar, síndrome de Burgorf y eritema tóxico de las palmas de las manos y las plantas de los pies. En el contexto de la presente invención, la expresión eritrodisestesia palmoplantar incluye todos estos sinónimos cuando describen estados relacionados con la quimioterapia tal como se describió anteriormente.

En el contexto de la presente invención, el término alopurinol también se refiere a los diferentes tautómeros del compuesto, ya que es una mezcla tautomérica de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona:


Tal como se mencionó anteriormente, se ha descubierto sorprendentemente que la aplicación tópica de alopurinol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es útil para el tratamiento y la prevención de la EPP.

Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere al uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

En una realización, el medicamento está en forma de una crema. Preferiblemente, la crema es una crema hidrófila.

En otra realización, el medicamento es para el tratamiento de la EPP inducida por fluorouracilo, capecitabina, ya sean solos o en combinación con otros agentes.

Por tanto, el medicamento es útil para el tratamiento de pacientes que padecen cáncer, preferiblemente cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico y cáncer pancreático y que reciben quimioterapia, ya sea adyuvante, neoadyuvante o paliativa. En la sección "antecedentes de la invención" se han dado ejemplos de pacientes tratados con quimioterapias que inducen EPP y se incorporan en el presente documento. El medicamento para el tratamiento de la EPP es particularmente útil en pacientes que reciben o están a punto de recibir infusión de 5-FU, capecitabina, ya sean solos o en combinación con otros agentes.

Sin desear limitarse por ninguna teoría, se cree que cuando se aplica de manera tópica a las palmas de las manos y las plantas de los pies, el alopurinol actúa localmente a nivel de la epidermis, inhibiendo el metabolismo de los fármacos citotóxicos.

La toxicidad en las palmas de las manos y las plantas de los pies, característica de la EPP, puede deberse a una actividad enzimática local específica de esta zona de la piel, estando probablemente implicadas las enzimas en el metabolismo de los fármacos citotóxicos. Los queratinocitos constituyen el 90% de las células epidérmicas. Es importante observar que los queratinocitos de las palmas de las manos y las plantas de los pies tienen un fenotipo específico, tal como la producción de queratina 9, hipopigmentación y capas suprabasales gruesas que los diferencian de los queratinocitos de otras partes de la piel.

Schwartz et al, en Biochem Pharmacol, 1988, 37,353-355 han mostrado que los queratinocitos humanos tienen una mayor actividad de la timidina fosforilasa (TP), que no está presente en otros animales. Esta actividad es responsable de la recuperación de timidina para la síntesis de ADN. Otros estudios muestran una fuerte expresión de TP en la capa basal de la epidermis.

La timidina fosforilasa es una enzima implicada en la activación de 5'DFUR (un metabolito de la capecitabina) para dar 5-FU. También puede participar en la activación de 5-FU. La timidina fosforilasa (TP) está notablemente sobreregulada en muchos tumores sólidos tales como cánceres colorrectal, de mama y de riñón, activando localmente profármacos de fluoropirimidinas que "seleccionan como diana" los tumores. Esta enzima también se conoce como el factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas angiogénico (PD-ECGF), que estimula la migración de células endoteliales in vitro y la angiogénesis in vivo y desempeña un papel importante en la evolución del tumor y la metástasis.

Fischel et al. Anti Cancer Drugs 2004, 15 969-974 proponen que la toxicidad de la capecitabina en las palmas de las manos y las plantas de los pies puede deberse a la actividad de TP elevada en la piel, en particular en esas zonas en las que se sabe que la renovación epidérmica es particularmente activa. Según esta hipótesis puede haber altos niveles de proliferación celular y actividad de TP presentes en esta zona cutánea, induciendo la angiogénesis, y el metabolismo de fármacos. Por tanto, si el tejido de las palmas de las manos y las plantas de los pies muestra similitudes con el tejido tumoral, es verosímil que los agentes quimioterápicos tengan una actividad tóxica específica aumentada frente a los queratinocitos de las palmas de las manos y las plantas de los pies de la misma manera que seleccionan como diana tejido tumoral proliferativo.

Nuestra hipótesis es que cuando se administra de manera tópica el alopurinol actúa directa o indirectamente inhibiendo la enzima timidina fosforilasa. De manera interesante, en Gallo et al. J Biological Chemistry 1968, vol. 243, 4943-4951, se ha descrito que el alopurinol es un inhibidor selectivo de la desoxitimidina fosforilasa, otro nombre para la enzima timidina fosforilasa. Inhibe la TP pero no la uridina fosforilasa.

El alopurinol podría estar actuando mediante una reducción de la producción local de metabolitos tóxicos activos que pueden ser responsables de los síntomas de la EPP. La aplicación local permite una selección eficaz como diana de las zonas afectadas, y evita las toxicidades y las complicaciones que puede provocar el alopurinol sistémico en pacientes con cáncer, en particular evita interferir en la quimioterapia.

En una realización, el tratamiento es para reducir o para prevenir la EPP en pacientes que se están tratando sistémicamente con quimioterapia que comprende un agente seleccionado de fluorouracilo (5-FU) o capecitabina (Xeloda®).

La invención se refiere además a una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de las manos y los pies, que comprende desde el 1% al 10% en peso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo tópicamente aceptable, con la condición de que no comprenda metilsulfonilmetano o cetomacrogol.

El alopurinol es un compuesto muy poco soluble en agua y alcohol; prácticamente insoluble en cloroformo y en éter; se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos alcalinos. Puede usarse como tal, o, para mejorar la solubilidad en agua, puede usarse una sal tal como la sal de sodio en vez de la base.

En las composiciones tópicas de la invención, el alopurinol o su sal está presente normalmente en una cantidad de desde aproximadamente el 1 hasta el 10%, en particular desde el 1-8%, más particularmente desde el 1-6%, especialmente desde el 1 hasta el 5%. Por debajo del 1%, la concentración de alopurinol no es suficiente para tratar o prevenir eficazmente la EPP. En concentraciones por encima del 10%, el alopurinol puede tener efectos secundarios no deseados para la piel del paciente.

Un intervalo preferido es desde el 2 hasta el 5%, más preferiblemente desde el 2-4% de la composición total basándose en el peso. Una cantidad de aproximadamente el 3% ha dado buenos resultados y se prefiere especialmente. Todos los porcentajes dados son % en peso (p/p), si no se indica lo contrario.

Las composiciones farmacéuticas de la invención, adecuadas para la administración tópica a las manos y los pies, preferiblemente a las palmas de las manos y las plantas de los pies, son por ejemplo cremas, lociones, pomadas, microemulsiones, pomadas grasas, geles, emulsiones-geles, pastas, espumas, tinturas, disoluciones, parches, vendas y sistemas terapéuticos transdérmicos. Lo más preferido son las cremas o las emulsiones-geles.

Las cremas o lociones son emulsiones de aceite en agua. Bases aceitosas que pueden usarse son alcoholes grasos, especialmente los que contienen desde 12 hasta 18 átomos de carbono, por ejemplo alcohol laurílico, cetílico o estearílico, ácidos grasos, especialmente los que contienen desde 10 hasta 18 átomos de carbono, por ejemplo ácido palmítico o esteárico, ésteres de ácido graso, por ejemplo tricaprilocaprato de glicerilo (aceite neutro) o palmitato de cetilo, ceras de líquidas a sólidas, por ejemplo miristato de isopropilo, cera de lana o cera de abejas, y/o hidrocarburos, especialmente sustancias líquidas, semisólidas o sólidas o mezclas de las mismas, por ejemplo gelatina de petróleo (petrolato, vaselina) o aceite de parafina. Emulsionantes adecuados son sustancias tensioactivas que tienen propiedades predominantemente hidrófilas, tales como emulsionantes no iónicos correspondientes, por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polialcoholes y/o aductos de óxido de etileno de los mismos, especialmente ésteres de ácidos grasos correspondientes con (poli)etilenglicol, (poli)propilenglicol o sorbitol, conteniendo el resto de ácido graso especialmente desde 10 hasta 18 átomos de carbono, especialmente ésteres parciales de ácidos grasos de glicerol o ésteres parciales de ácidos grasos de polihidroxietilensorbitano, tales como ésteres de ácidos grasos de poliglicerol o ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (Tweens), y también éteres de alcoholes grasos de polioxietileno o ésteres de ácidos grasos, conteniendo el resto de alcohol graso especialmente desde 12 hasta 18 átomos de carbono y el resto de ácido graso especialmente desde 10 hasta 18 átomos de carbono, tales como éster de ácido graso de polihidroxietilenglicerol (por ejemplo Tagat S), o emulsionantes iónicos correspondientes, tales como sales de metal alcalino de sulfatos de alcoholes grasos, especialmente que tienen desde 12 hasta 18 átomos de carbono en el resto de alcohol graso, por ejemplo laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio o estearilsulfato de sodio, que se usan habitualmente en presencia de alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico o alcohol estearílico.

Aditivos para la fase acuosa son, entre otros, agentes que evitan que las cremas se sequen, por ejemplo humectantes, tales como polialcoholes, tales como glicerol, sorbitol, propilenglicol y/o polietilenglicoles, y también conservantes, perfumes, agentes gelificantes, etc.

Las pomadas son emulsiones de agua en aceite que contienen hasta el 70%, pero preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 50%, de agua o de fase acuosa. Son adecuados como fase grasa especialmente los hidrocarburos, por ejemplo gelatina de petróleo, aceite de parafina y/o parafinas duras, que, con el fin de mejorar la capacidad de unión de agua, contienen preferiblemente hidroxicompuestos adecuados, tales como alcoholes grasos o ésteres de los mismos, por ejemplo alcohol cetílico o alcoholes de cera de lana, o cera de lana o cera de abejas. Los emulsionantes son sustancias lipófilas correspondientes, por ejemplo del tipo indicado anteriormente, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano (Spans), por ejemplo oleato de sorbitano y/o isoestearato de sorbitano. Aditivos para la fase acuosa son, entre otros, humectantes, tales como polialcoholes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol y/o polietilenglicol, y también conservantes, perfumes, etc.

Las microemulsiones son sistemas isotrópicos basados en los cuatro componentes siguientes: agua, un surfactante, por ejemplo un tensioactivo, un lípido, tal como un aceite polar o no polar, por ejemplo aceite de parafina, aceites naturales tales como aceite de oliva o de maíz, y un alcohol o polialcohol que contiene grupos lipófilos, por ejemplo 2-octildodecanol o glicerol etoxilado o ésteres de poliglicerol. Si se desea, pueden añadirse otros aditivos a las microemulsiones. La microemulsión tiene micelas o partículas con tamaños inferiores a 200 nm y son sistemas transparentes o translúcidos, se forman de manera espontánea y son estables.

Las pomadas grasas están libres de agua y contienen como base especialmente hidrocarburos, por ejemplo parafina, gelatina de petróleo y/o parafinas líquidas, también grasa natural o parcialmente sintética, tal como ésteres de ácidos grasos de glicerol, por ejemplo triglicérido de ácido graso de coco, o preferiblemente aceites hidrogenados, por ejemplo aceite de cacahuete hidrogenado, ceras o aceite de ricino, también ésteres parciales de ácidos grasos de glicerol, por ejemplo mono y diestearato de glicerol, y también, por ejemplo, los alcoholes grasos que aumentan la capacidad de absorción de agua, emulsionantes y/o aditivos mencionados en relación con las pomadas.

Con los geles, se hace una distinción entre geles acuosos, geles libres de agua y geles que tienen un bajo contenido en agua, geles que consisten en materiales hinchables de formación de gel. Se usan especialmente hidrogeles transparentes basados en macromoléculas orgánicas o inorgánicas. Componentes inorgánicos de alto peso molecular que tienen propiedades de formación de gel son predominantemente silicatos que contienen agua, tales como silicatos de aluminio, por ejemplo bentonita, silicatos de magnesio y aluminio, por ejemplo Veegum, o ácido silícico coloidal, por ejemplo Aerosil. Como sustancias orgánicas de alto peso molecular se usan, por ejemplo, macromoléculas naturales, semisintéticas o sintéticas. Los polímeros naturales y semisintéticos se derivan, por ejemplo, de polisacáridos que contienen una gran variedad de componentes de hidratos de carbono, tales como celulosas, almidones, goma tragacanto, goma arábiga y agar-agar, y gelatina, ácido algínico y sales del mismo, por ejemplo alginato de sodio, y derivados de los mismos, tales como (alquil inferior)celulosas, por ejemplo metil o etilcelulosa, carboxi o hidroxi(alquil inferior)celulosas, por ejemplo carboximetil o hidroxietilcelulosa. Los componentes de macromoléculas sintéticas de formación de gel son, por ejemplo, compuestos alifáticos insaturados adecuadamente sustituidos tales como alcohol vinílico, vinilpirrolidina, ácido acrílico o metacrílico.

Las emulsiones-geles (también denominadas "emulgeles") representan composiciones tópicas que combinan las propiedades de un gel con las de una emulsión de aceite en agua. Al contrario que los geles, contienen una fase lipídica que debido a sus propiedades de restitución de grasa permite masajear la formulación mientras que, al mismo tiempo, se experimenta la absorción directa en la piel como una propiedad agradable. Además, puede observarse un aumento de la solubilidad para principios activos lipófilos. Una ventaja de las emulsiones-geles sobre las emulsiones de aceite en agua reside en el efecto de enfriamiento potenciado que se provoca por el frío debido a la evaporación del componente de alcohol adicional, si está presente.

Las espumas se administran, por ejemplo, a partir de envases a presión y son emulsiones líquidas de aceite en agua en forma de aerosol; se usan hidrocarburos no sustituidos, tales como alcanos, por ejemplo propano y/o butano, como propelentes. Como fase aceitosa se usan, entre otros, hidrocarburos, por ejemplo aceite de parafina, alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo miristato de isopropilo, y/u otras ceras. Como emulsionantes se usan, entre otros, mezclas de emulsionantes que tienen propiedades predominantemente hidrófilas, tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (Tweens), y emulsionantes que tienen propiedades predominantemente lipófilas, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano (Spans). También se añaden los aditivos habituales, tales como conservantes, etc.

Las tinturas y las disoluciones tienen generalmente una base etanólica, a la que puede añadirse agua y a la que se añaden, entre otros, polialcoholes, por ejemplo glicerol, glicoles y/o polietilenglicol, como humectantes para reducir la evaporación, y sustancias de restitución de grasa, tales como ésteres de ácidos grasos con polietilenglicoles de bajo peso molecular, propilenglicol o glicerol, es decir sustancias lipófilas que son solubles en la mezcla acuosa, como sustitución para las sustancias grasas eliminadas de la piel por el etanol, y, si es necesario, otros coadyuvantes y aditivos. Las tinturas y disoluciones adecuadas también pueden aplicarse en forma de pulverización por medio de dispositivos adecuados. En este caso, debido a los problemas de solubilidad del alopurinol, una sal es más apropiada para las tinturas o disoluciones.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos con, en particular, administración local de alopurinol contienen una cantidad eficaz de alopurinol opcionalmente junto con un vehículo. Vehículos útiles comprenden disolventes adecuados farmacológicos absorbibles para ayudar al paso del principio activo a través de la piel. Los sistemas de administración transdérmicos están, por ejemplo, en forma de un parche que comprende (a) un sustrato (= película o capa de soporte), (b) una matriz que contiene el principio activo, opcionalmente vehículos y opcionalmente (pero preferiblemente) un adhesivo especial para adherir el sistema a la piel, y normalmente (c) una lámina de protección (= papel antiadherente). La matriz (b) normalmente está presente como una mezcla de todos los componentes o puede consistir en capas separadas.

El experto en la técnica conoce bien todos estos sistemas. La fabricación de las preparaciones farmacéuticas administrables de manera tópica se realiza de una manera conocida en sí misma, por ejemplo disolviendo o suspendiendo alopurinol en la base o, si es necesario, en una parte de la misma.

Las composiciones según la invención también pueden comprender adyuvantes y aditivos convencionales para aplicaciones dermatológicas, tales como conservantes, especialmente ésteres de parabeno tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, o compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, o dadores de formaldehído tales como imidazonidinilurea, o alcoholes tales como alcohol bencílico, fenoxietanol o ácidos tales como ácido benzoico, ácido sórbico; ácidos o bases usados como excipientes de tampón del pH; antioxidantes, especialmente antioxidantes fenólicos tales como hidroquinona, tocoferol y derivados de los mismos, así como flavonoides, o diversos antioxidantes tales como ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo; perfumes; cargas tales como caolín o almidón; pigmentos o colorantes; agentes de protección frente a UV; hidratantes, especialmente glicerina, butilenglicol, hexilenglicol, urea, ácido hialurónico o derivados de los mismos; agentes anti-radicales libres tales como vitamina E o derivados de la misma; potenciadores de la penetración especialmente propilenglicol; etanol; isopropanol; dimetilsulfóxido; N-metil-2-pirrolidona; ácidos/alcoholes grasos tales como ácido oleico, alcohol oleílico; terpenos tales como limoneno, mentol, 1-8-cineol; ésteres de alquilo tales como acetato de etilo, acetato de butilo; agentes de apareamiento de iones tales como ácido salicílico.

Pueden obtenerse detalles adicionales referentes a formulaciones tópicas adecuadas mediante referencia a libros de texto habituales tales como Banker y Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4ª ed. (2002) publicado por Marcel Dekker Inc.; Harry's Cosmeticology (2000), 8ª edición, Chemical Publishing Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 20ª ed Mack Publishing Co. (2000).

En una realización preferida se formula alopurinol como una crema, preferiblemente en una base emoliente siempre que la base emoliente sea adecuada para su aplicación tópica sobre la piel, sea sustancialmente no tóxica y proporcione un vehículo adecuado para alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables. Una base emoliente apropiadamente elegida también puede proporcionar una cierta cantidad de alivio por sí misma. En un caso particular, se prefiere una crema hidratante como base.

Los emolientes pueden ser, por ejemplo, alcoholes grasos, hidrocarburos, triglicéridos, ceras, ésteres, aceite de silicona y productos que contienen lanolina. Los alcoholes grasos son, por ejemplo, alcohol cetílico, octildodecanol, alcohol estearílico y alcohol oleílico. Los hidrocarburos incluyen aceite mineral, petrolato, parafina, escualeno, polibuteno, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerisina y polietileno. Los triglicéridos son por ejemplo aceite de ricino, triglicérido caprílico/cáprico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendra dulce, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de coco, glicéridos de germen de trigo, aceite de aguacate, aceite de maíz, trilaurina, aceite de ricino hidrogenado, manteca de karité, manteca de cacao, aceite de semilla de soja, aceite de visón, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de nuez de macadamia, aceite de oliva, aceite de hueso de albaricoque, aceite de avellana y aceite de borraja. Las ceras incluyen, por ejemplo, cera de carnauba, cera de abejas, parafina de cera de candelilla, cera de Japón, cera microcristalina, aceite de jojoba, cera de ésteres de cetilo, y aceite de jojoba sintético. Los ésteres incluyen, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, linoleato de isopropilo, benzoatos de alcohol 12-15, palmitato de cetilo, miristato de miristilo, lactato de miristilo, acetato de cetilo, dicaprilato/caprato de propilenglicol, oleato de decilo, heptanoato de estearilo, malato de diisoestearilo, hidroxiestearato de octilo e isoestearato de isopropilo. Los aceites de silicona son por ejemplo dimeticona (dimetilpolisiloxano) y ciclometicona. Los productos que contienen lanolina son, por ejemplo, lanolina, aceite de lanolina, lanolato de isopropilo, alcohol lanolínico acetilado, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada y cera de lanolina.

En una realización preferida se prepara alopurinol mezclándolo con una crema básica comercial tal como Bag Balm o Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex - código alemán de medicamentos).

La dosificación diaria de la formulación tópica que comprende alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables puede depender de diversos factores, tales como el sexo, la edad, el peso y el estado individual del paciente, así como la quimioterapia que está recibiendo o que va a recibir.

Las composiciones farmacéuticas tópicas, por ejemplo en forma de cremas, emulsiones-geles o geles, pueden aplicarse una, dos o tres veces al día, pero también son posibles aplicaciones diarias más frecuentes tales como de 5 a 10 veces al día siempre que se eviten los síntomas de la EPP. La dosificación puede ser variable, en función de la gravedad de los síntomas de la EPP, o los ciclos o las dosificaciones del tratamiento quimioterápico.

La composición farmacéutica de la invención se administra a pacientes que ya padecen EPP en sus diferentes grados, o como un tratamiento preventivo a pacientes susceptible de desarrollar EPP como consecuencia de un tratamiento quimioterápico que se administra o que está a punto de administrarse.

La administración puede intensificarse poco antes, durante y después del tratamiento quimioterápico, cuando el riesgo de desarrollar EPP es mayor, y puede reducirse durante periodos de descanso entre ciclos.

La invención se ilustrará adicionalmente por medio de ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de una formulación tópica que comprende alopurinol

Se preparó una formulación suspendiendo base de alopurinol (el 3% en peso de formulación total) en el 5% de agua y después añadiendo Basiscreme DAC (92%) y mezclando.

La composición de la crema Basic DAC es tal como sigue:

Monoestearato de glicerol: 4,0
Alcohol cetílico 6,0
Triglicérido de cadena media 7,5
Vaselina blanca 25,5
Monoestearato de polioxietilenglicerol 7,0
Propilenglicol 10,0
Agua 40,0

Se distribuye la crema resultante en envases adecuados y se almacena. La crema puede aplicarse fácilmente por los pacientes.

Ejemplo 2

Tratamiento de la eritrodisestesia palmoplantar

A pacientes con carcinoma colorrectal se les administró quimioterapia (adyuvante o paliativa) siguiendo los protocolos habituales. En cuanto aparecieron los primeros síntomas de eritrodisestesia palmoplantar tras comenzar la quimioterapia, se administró a los pacientes la crema preparada en el ejemplo 1.

Las características de los pacientes tratados con la crema y el régimen quimioterapéutico que se les administró fueron los siguientes:

Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico: 8
Pacientes con cáncer de colon en estadio III extirpado: 2
Quimioterapia:
5FU + LV en bolus (protocolo Mayo): 1 paciente
5FU + LV en infusión (protocolo AIO): 7 pacientes
Monoterapia con capecitabina: 2 pacientes

Se aplicó la crema 5 veces al día, a las palmas de las manos y las plantas de los pies, durante el tiempo en que se aplicó la quimioterapia. Se redujo la frecuencia entre ciclos y se aumentó poco antes y durante la administración de quimioterapia.

Resultados: tras el tratamiento tópico con alopurinol, los síntomas de la EPP desaparecieron y pudo completarse la quimioterapia sin ninguna reducción de la dosis o retraso en el tratamiento debido a EPP. Este resultado es especialmente llamativo en pacientes que se tratan con alta dosis en infusión de 5FU24H + leucovorina, en el que se ha informado que la incidencia de la EPP es de hasta el 34%.

Ejemplo 3

Tratamiento de la eritrodisestesia palmoplantar

Pacientes que padecían cáncer de colon o cáncer de mama se trataron desde enero de 2005 hasta marzo de 2007 con la siguiente quimioterapia convencional:

- protocolo AIO: alta dosis en infusión de 5FU24H + leucovorina

- protocolo FOLFOX 4: día 1: oxaliplatino, 85 mg/m2, y leucovorina, 200 mg/m2, concurrentemente i.v., después 5-FU, 400 mg/m2 i.v. en bolus seguido por 600 mg/m2 i.v. continuo; día 2: leucovorina, 200 mg/m2 i.v., después 5-FU, 400 mg/m2 i.v. en bolus, seguido por 600 mg/m2 i.v. continuo; repetido cada 2 semanas.

- Capecitabina oral.

Las características de pacientes se resumen en la tabla 1.

TABLA 1 Características de pacientes


La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) apareció en el 30% de los pacientes tratados con 5-FU y en el 66% de los tratados con capecitabina. El momento de la aparición y la gravedad de los síntomas fueron variables, se resume en la tabla 2.

TABLA 2 Eritrodisestesia palmoplantar


Estos datos se correlacionan bien con la incidencia publicada para la EPP.

La crema que comprende alopurinol según se preparó en el ejemplo 1 se aplicó de manera tópica por los pacientes 4-5 veces al día a las manos y los pies. En caso de falta de respuesta a este tratamiento y persistencia de los síntomas de la EPP, se redujo la dosis de quimioterapia y en algunos casos se interrumpió. La respuesta se resume en la tabla 3.

TABLA 3 Respuesta al tratamiento con alopurinol


RT: respuesta total RC: remisión completa
RP: remisión parcial SR: sin respuesta.

En el 86% de los pacientes hubo una respuesta al tratamiento, con una reducción de los síntomas en el 20% y una desaparición completa en el 66%.

No se observaron efectos tóxicos asociados con el tratamiento con alopurinol tópico, y el cumplimiento de los pacientes y las mejoras de los síntomas de la EPP fueron sorprendentes. Como resultado, la calidad de vida mejoró significativamente.

En el 86% de los pacientes que habían desarrollado EPP, el tratamiento con alopurinol permitió la finalización de la quimioterapia tal como se planeó.




Reivindicaciones:

1. Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para la administración tópica a la piel, preferiblemente para la administración tópica a las manos y los pies.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el medicamento está en forma de una crema.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está inducida por quimioterapia con 5-fluorouracilo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está inducida por quimioterapia con capecitabina.

6. Composición farmacéutica para la administración tópica a la piel, que comprende desde el 1 al 10% en peso de la composición total, de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no comprenda metilsulfonilmetano o cetomacrogol.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente piridoxina.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 o 7, en forma de una crema, preferiblemente en forma de una crema hidrófila.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, que comprende desde aproximadamente el 1 al 8% en peso de la composición de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5%, más preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 4% en peso.

10. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.

11. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por fluorouracilo.

12. Alopurinol para uso en el tratamiento o prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por capecitabina.

13. Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 6 para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar.






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