Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal para prevención y/o tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados

Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de agentes sensibilizantes a la insulina por vía vaginal para la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.

Antecedentes de la invención

En términos generales, hiperandrogenismo es cualquier evidencia clínica o analítica de exceso de andrógenos en mujeres. La manifestación clínica más común de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva es hirsutismo o acné, con o sin síntomas de anovulación -como amenorrea o sagrado uterino disfuncional-.

Las causas de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva pueden ser cinco:

- síndrome de ovario poliquístico;

- hirsutismo idiopático;

- deficiencias enzimáticas en síntesis de hormonas esteroideas;

- tumores andrógeno-secretores;

- otros desórdenes endocrinos como síndrome de Cushing, etc.

No obstante, la gran mayoría de mujeres con síntomas de hiperandrogenismo padecen síndrome de ovario poliquístico (80%).

El síndrome de ovario poliquístico (o SOP, también llamado síndrome de Stein Leventhal) es el problema reproductivo y hormonal que afecta con más frecuencia a las mujeres en edad de concebir. Se calcula que aproximadamente un 5% de las mujeres padece de este trastorno.

De acuerdo con la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (American Society for Reproductive Medicine), el SOP se define por la presencia de dos cualesquiera de estas características:

• ausencia de ovulación durante un período extenso

• niveles elevados de andrógenos

• gran cantidad de quistes pequeños en los ovarios

Los signos y los síntomas del SOP están relacionados con el hiperandrogenismo y pueden incluir:

• hirsutismo, acné y alopecia

• sobrepeso u obesidad, en especial alrededor de cintura y abdomen

• períodos menstruales irregulares, esporádicos o ausentes

• ovarios de tamaño aumentado y/o poliquísticos

• infertilidad

Además, las mujeres con SOP están expuestas a un riesgo más elevado de desarrollar ciertos problemas de salud, entre los que se incluyen:

• síndrome metabólico: trastorno con varios componentes, entre ellos diabetes tipo 2 o resistencia a la insulina, niveles elevados de colesterol, presión sanguínea alta, sobrepeso (especialmente alrededor de cintura y abdomen), niveles elevados de proteína C reactiva y niveles elevados de factores de coagulación sanguínea.

• engrasamiento excesivo de endometrio, sangrado profuso o irregular y cáncer de endometrio.

El SOP tiene entonces una repercusión importante en el sistema sanitario y es un tema preocupante para las mujeres que lo padecen.

El tratamiento farmacológico del hiperandrogenismo busca corregir los síntomas asociados bajando los niveles séricos de andrógenos y/o bloqueando su acción periférica. Debe ser mantenido por largo tiempo ya que los efectos clínicos satisfactorios suelen tardar meses en aparecer.

En pacientes con SOP han mostrado ser beneficiosas ciertas drogas aprobadas para el tratamiento de diabetes tipo 2, conocidas como agentes sensibilizantes a la insulina.

La metformina (N,N-dimetilimidodicarbonimidic diamida, Glucophage®), un agente sensibilizante a la insulina del tipo biguanida, está disponible para el tratamiento del SOP.

La metformina reduce las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo y mejora las irregularidades menstruales. Si la metformina sola no restaura la ovulación, puede mejorar la respuesta de la mujer a los fármacos en los tratamientos de fertilidad. La dosis usual por vía oral está entre 500 y 2500 mg/día.

La rosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®), pertenecientes al grupo de agentes sensibilizantes a la insulina del tipo tiazolidindiona, también están disponibles en Estados Unidos para las mujeres con SOP. Las tiazolidindionas han demostrado reducir el hiperandrogenismo y restaurar la ovulación en algunas pacientes. La dosis recomendada por vía oral está entre 4 a 8 mg/día para rosiglitazona y entre 5 a 30 mg/día para pioglitazona.

Resumen de la invención

Sin embargo, los agentes sensibilizantes a la insulina pueden causar diversos efectos adversos cuando son administrados por vía oral, algunos de ellos muy graves.

En el caso de la metformina, el más frecuente y que puede causar abandono del tratamiento es la irritación gastrointestinal y tiene lugar en un 5 a 20% de los casos. La diarrea es el síntoma más habitual, seguida de vómitos, dolor abdominal y mal sabor de boca. La acidosis láctica es un efecto adverso raro pero serio de este fármaco.

En el caso de las tiazolidindionas, la toxicidad hepática es un efecto raro pero que causa mucha inquietud. Cuando se utilizan estos fármacos, se deben realizar exámenes de la función hepática en forma periódica. Y no se recomienda su uso en pacientes con evidencia de enfermedad hepática.

Durante el tratamiento con estos fármacos puede haber retención de líquidos lo que puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardíaca congestiva. Si se observa empeoramiento de la función cardíaca, se debe interrumpir el tratamiento.

Por otro lado, el uso de rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de eventos de isquemia miocárdica. No se recomienda utilizarla en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica.

También se han comunicado casos de aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con estos fármacos. En mujeres se debe considerar además el riesgo de fracturas a largo plazo asociado a la terapia con tiazolidindionas.

La presente solicitud se refiere a que la administración de agentes sensibilizantes a la insulina por vía vaginal permite alcanzar niveles adecuados de fármaco en los ovarios, obteniéndose efectos terapéuticos al mismo tiempo que se reduce significativamente la exposición sistémica y, por tanto, sus efectos adversos. Estos agentes producirían su efecto antiandrogénico sin requerir acción sistémica indirecta -a través de un aumento de sensibilidad a la insulina- sino por acción directa sobre las células ováricas.

En particular, los inventores han visto que la administración vaginal de metformina logra disminuir significativamente los niveles plasmáticos de testosterona (hormona androgénica). Asimismo, han observado una disminución de folículos atrésicos (atrofiados) en ovarios poliquísticos.

Por lo tanto, la administración vaginal de agentes sensibilizantes a la insulina puede ser útil en la prevención y/o el tratamiento del SOP tanto en pacientes que muestran niveles elevados de andrógenos (por su efecto sobre la concentración plasmática de testosterona) como en pacientes que tienen niveles normales de andrógenos (por su acción directa sobre el tejido ovárico).

También podría ser útil en la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos que cursen con niveles plasmáticos elevados de andrógenos, así como en los trastornos relacionados, por ejemplo hirsutismo, acné y/o alopecia androgénica.

El primer aspecto de esta invención se refiere entonces al uso de agentes sensibilizantes a la insulina para la prevención y/o el tratamiento por vía vaginal del síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados.

El segundo aspecto se refiere a formulaciones farmacéuticas de administración vaginal que contienen al menos un agente sensibilizante a la insulina para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados.

El tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados que comprende administrar por vía vaginal una formulación farmacéutica que contiene al menos un agente sensibilizante a la insulina.

Breve descripción de las figuras

Gráfica 1. Concentración de Testosterona en plasma.

Gráfica 2. Valoración Histológica media de... [Seguir leyendo]

1. Uso de metformina o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento por vía vaginal de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.

2. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico.

3. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos.

4. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de hirsutismo, acné y/o alopecia relacionados con estados hiperandrogénicos.

5. Uso según la reivindicación 1 en el que la dosis de metformina está entre 0,01 mg/día y 1000 mg/día.

6. Uso según la reivindicación 5 en el que la dosis de metformina está entre 0,1 mg/día y 100 mg/día.

7. Uso según la reivindicación 6 en el que la dosis de metformina está entre 0,5 y 50 mg/día.

8. Uso según la reivindicación 7 en el que la dosis de metformina está entre 1 y 10 mg/día.

9. Formulación farmacéutica de administración vaginal que comprende metformina o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.