USO DE 5'-METILTIOADENOSINA (MTA) EN LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y/O RECHAZO DE TRASPLANTES.

La 5''-metiltioadenosina (MTA), sus sales farmacéuticamente aceptbles y/o profármacos,

pueden ser utilizados en la prevención y/otratamiento de enfermedades autoinmunes, por ejemplo, la Esclerois Múltiple (EM), así como en la prevención y/o tratamiento de rchazo de transplantes

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05000139ES.

Solicitante: PROYECTO DE BIOMEDICINA CIMA, S.L..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: NAVARRA.

Inventor/es: RUIZ GARCIA TREVIJANO,ELENA, BERASAIN LASARTE,CARMEN, VILLOSLADA DIAZ,PABLO, AVILA ZARAGOZA,MATIAS, MORENO BRUNA,BEATRIZ, CORRALES IZQUIERDO,FERNANDO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 16 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7076 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.

Clasificación PCT:

  • A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
  • A61P37/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.

Fragmento de la descripción:

Uso de 5'-metiltioadenosina (MTA) en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de transplantes.

Campo de la invención

La invención se relaciona, en general, con el uso de 5'-metiltioadenosina (MTA), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes así como en la prevención y/o tratamiento de rechazo de transplantes, y, en particular, en la prevención y/o tratamiento de la Esclerosis Múltiple (EM).

Antecedentes de la invención

Las enfermedades autoinmunes son enfermedades graves, que causan importantes problemas sanitarios y personales, y constituyen, actualmente, el cuarto problema sanitario en los países industrializados. A modo ilustrativo, la Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune de gran relevancia sanitaria, que produce importantes secuelas. Asimismo, el rechazo de transplantes, un caso concreto de autoinmunidad en el que la activación de linfocitos T específicos contra antígenos del transplante producen su eliminación, supone una complicación grave para los pacientes que los reciben con un elevado coste personal y social.

Las enfermedades autoinmunes, debido a sus características propias (mecanismos y respuesta a tratamientos), forman un sub-grupo específico dentro de las enfermedades inflamatorias. Como es conocido, las enfermedades inflamatorias son enfermedades en las que predomina la inflamación innata o en la que el tratamiento está dirigido contra la inflamación innata. Sin embargo, las enfermedades autoinmunes se diferencian de las enfermedades inflamatorias en que predomina la inflamación por inmunidad adaptativa (linfocitos), por lo que los tratamientos anti-inflamatorios clásicos, dirigidos a modular la inflamación innata, no son eficaces en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, debido, parece ser, a que para controlar la actividad crónica de una enfermedad autoinmune es necesario, además de suprimir la inflamación local, modular la actividad de los linfocitos con inmunomoduladores.

El tratamiento de las enfermedades autoinmunes constituye un serio problema puesto que muchos tratamientos son sintomáticos y los tratamientos que modifican el curso de la enfermedad tienen eficacia parcial y efectos secundarios así como importantes costes. El control de las enfermedades autoinmunes se basa, en general, en la modulación de la activación de los linfocitos T mediante tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores, por lo que los tratamientos antiinflamatorios clásicos son ineficaces.

Actualmente, para tratar las enfermedades autoinmunes y el rechazo de transplantes se suelen realizar tres tipos de tratamientos, todos ellos focalizados en limitar la activación y efecto de los linfocitos T autorreactivos:

    a) por un lado, la administración de corticoides (e.g., prednisona, 5'-metilprednisona, dexametasona y ACTH, entre otros) por vía oral, subcutánea o intravenosa y en forma de bolus, durante periodos cortos o de forma indefinida, puede aliviar algunas de estas enfermedades aunque siempre de forma parcial y con efectos secundarios importantes a largo plazo que limitan su empleo;
    b) por otro lado, la administración de inmunosupresores (e.g., ciclofosfamida, mitoxantrona, metrotexate, azatioprina y ciclosporina A, entre otros) por vía oral o intravenosa, mejora el control de muchas de estas enfermedades pero con efectos secundarios potencialmente graves o incluso mortales, lo que limita mucho su empleo; y
    c) por otro lado, la administración de inmunomoduladores (e.g., interferón beta, interferón alfa, acetato de glatiramer, anticuerpos monoclonales anti-CD20 o anti-TNFa, entre otros) mejora el control de estas enfermedades pero de forma parcial, con efectos secundarios habituales y con un coste elevado al ser productos biotecnológicos.

Por tanto, sería de gran interés disponer de un nuevo tratamiento que sea eficaz en prevenir la activación linfocitaria y que prevenga o disminuya la actividad de las enfermedades autoinmunes y del rechazo de transplantes, con escasos efectos secundarios.

Ahora se ha encontrado que la 5'-metiltioadenosina (MTA) puede ser utilizada en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes así como en la prevención y/o tratamiento de rechazo de transplantes, y, en particular, en la prevención y/o tratamiento de la Esclerosis Múltiple (EM).

La MTA es un sulfuro-nucleósido de adenina, hidrófobo, en el que el grupo hidroxilo de la posición 5' de la ribosa es sustituido por un grupo metiltio. La MTA se encuentra en pequeñas proporciones en todos los tipos celulares, incluyendo procariotas, levaduras, plantas y eucariotas superiores, habiéndose observado que está presente en todos los tejidos de mamíferos de forma natural. La MTA es una molécula bien conocida y con propiedades muy diversas en el control del cáncer, así como en la regeneración e inflamación innata.

La patente US 4.454.122 describe el empleo de MTA como agente anti-inflamatorio, analgésico y antipirético; en particular, el empleo de MTA en el tratamiento de la inflamación innata. La actividad anti-inflamatoria es analizada mediante la supresión de la respuesta inmune innata en modelos de edema, pleuritis y granuloma por cuerpo extraño. No se analiza el papel de MTA en la supresión de la activación linfocitaria ni su papel como inmunomodulador en enfermedades autoinmunes ni rechazo de transplantes.

También se han estudiado los efectos del MTA en el cáncer. Se ha visto de forma amplia que la actividad MTAP (5'-metiltioadenosina fosforilasa) falta en muchas células malignas, y que estas células MTAP-deficientes en cultivo secretan MTA en vez de metabolizarlo. A modo de ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2004/074325 describe el empleo de compuestos que inhiben la enzima MATP para el tratamiento del cáncer. En modelos experimentales de hepatocarcinogénesis inducida de forma química, donde se ha visto que los niveles de MTA están reducidos, la administración de MTA induce una inhibición dosis-dependiente de las lesiones preneoplásticas de hígado y de la síntesis de ADN.

Por otra parte, la función y proliferación de los linfocitos T parece ser particularmente sensible a la inhibición por MTA. Este compuesto inhibe de forma reversible, no tóxica y dosis-dependiente, la proliferación de líneas celulares linfoides murinas y linfocitos humanos periféricos estimulados con mitógenos. Entre los efectos de MTA que pueden interferir con la proliferación celular se encuentra la inhibición de la metilación de proteínas o inhibición de la actividad fosfodiesterasa. Los propios autores de la invención manifestaron en una ponencia titulada "A methylation-inhibitor suppresses T cell activation and prevents experimental autoinmune encephalomyelitis", en el 7th Meeting of the International Society of Neuroimmunology, Venecia, Septiembre 2004 [Resumen (abstract) publicado en Journal of Neuroimmunology 2004, Vol. 154, números 1-2, página 85], la utilidad del empleo de MTA como un potente inhibidor de las reacciones de metilación que previene el desarrollo de una respuesta autoinmune en un modelo animal de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) consistente en ratas Lewis inmunizadas con proteína mielínica básica (MBP).

Compendio de la invención

Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que la MTA es capaz de ejercer un efecto modulador de la activación de los linfocitos T, lo que le otorga la capacidad de modificar la inflamación en las enfermedades autoinmunes y rechazo de transplantes y, por tanto, puede ser utilizada en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes así como en la prevención y/o tratamiento de rechazo de transplantes, y, en particular, en la prevención y/o tratamiento de la EM. En este sentido, en la presente invención, la MTA actúa como un agente inmunomodulador dado que su efecto se ejerce específicamente sobre los linfocitos.

Esta nueva aplicación de la MTA se basa en las investigaciones llevadas a cabo por los inventores sobre modelos animales de EAE aguda y de EAE crónico-recurrente a los que se administró MTA, observándose que los animales que habían sido tratados con MTA o bien no mostraban signos clínicos de la enfermedad o bien, una vez que la enfermedad ya había aparecido, mostraban una fuerte atenuación del curso de la enfermedad.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el uso de MTA en la elaboración de un medicamento para (i) la prevención...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de 5'-metiltioadenosina (MTA), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, donde dichos profármacos son ésteres o aminas de MTA que, cuando se administran a un individuo proporcionan, directa o indirectamente, MTA en dicho individuo, en la elaboración de un medicamento para (i) la prevención y/o tratamiento de una enfermedad autoinmune o para (ii) la prevención y/o el tratamiento del rechazo de transplantes.

2. Uso según la reivindicación 1, donde dicha enfermedad autoinmune es Esclerosis Múltiple (EM), enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, lupus, colitis ulcerosa, vitíligo, celíaca, vasculitis, dermatomiositis, polimiositis, tiroiditis (Hashimoto, Graves), miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barre, uveítis, liquen plano, arteritis de la temporal, sarcoidosis, síndrome seco (Sjöegren), asma bronquial, penfigo, espondilitis anquilosante, esclerodermia, fibromialgia o fiebre reumática.

3. Uso según la reivindicación 1, donde dicha enfermedad autoinmune es Esclerosis Múltiple (EM).

4. Uso según la reivindicación 3, donde dicho medicamento retarda la aparición de brotes en un individuo que padece EM o retarda la progresión de la EM (fase progresiva) en un individuo que padece EM.

5. Uso según la reivindicación 1, donde dicho transplante se selecciona entre transplante renal, hepático, cardiaco, pulmonar, intestinal, hematopoiético y de médula ósea, cutáneo, de extremidades, de córnea, de páncreas, de células madre y terapia celular, y de injertos o biomateriales.

6. Uso según la reivindicación 1, donde dicho medicamento es un medicamento destinado a su administración por vía oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosa.

7. Uso según la reivindicación 1, donde dicho medicamento es administrado en combinación con otro fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes o de rechazo de transplante.

8. Uso según la reivindicación 7, donde dicho fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes o de rechazo de transplante se administra en forma de una composición separada para su administración simultánea o no-simultánea a la de la composición farmacéutica que comprende MTA.


 

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