Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

R1 es H; T1; o alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R5, que son iguales o diferentes;

R5 es halógeno; CN; OR6; o N

(R6R6a);

T1 es fenilo; heterociclilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo C3-7, en el que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R5a, que son iguales o diferentes;

R5a es halógeno; CN; OR6; N(R6R6a); o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R6, R6a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R2 es H; o T2;

T2 es fenilo o heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros, en el que T2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R7, que son iguales o diferentes;

R7 es halógeno; CN; OR8; CO(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8R8a);

N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a;

N(R8)C(O)N(R8aR8b); N(R8)C(O)OR8a; OC(O)N(R8R8a); o alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente 20 sustituido con uno o más R9, que son iguales o diferentes;

R8, R8a, R8b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-6; y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R9, que son iguales o diferentes y en los que el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9a, que son iguales o diferentes;

R9 es halógeno; CN; OR10; C(O)OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a). S(O)N(R10R10a); S(O)2R10;

N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b);

N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); o heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes;

R9a es halógeno; CN; C(O)OR10; OR10; oxo (≥O), en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C(O)R10;

C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a;

N(R10)SO)2R10a; N(R10)(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); o alquilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11a, que son iguales o diferentes;

R10, R10a, R10b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

R11, R11a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno; y alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada R3 es independientemente alquilo C1-6, en el que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada R4 es independientemente halógeno;

m es 0, 1 o 2

n es 0, 1 o 2

uno de X1, X2 es C(R12) y el otro es N;

R12 es H; halógeno; CN; o alquilo C1-6, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/053286.

Solicitante: CELLZOME LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 980 Great West Road Brentford, MiddlesexTW8 9GS REINO UNIDO.

Inventor/es: CANSFIELD,Andrew David, LYNCH,ROSEMARY, NIBLOCK,HELEN SARAH, HARDY,DANIEL PAUL, TAYLOR,JESSICA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/42 (Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mTOR

La presente invención se refiere a una clase novedosa de inhibidores de quinasa, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos de los mismos, que son útiles para modular la actividad de la proteína quinasa para modular actividades celulares, tales como la transducción de señales, la proliferación, y la secreción de citocinas. Más específicamente, la invención proporciona compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la actividad quinasa, en particular, la actividad de mTOR, y las rutas de transducción de señales relacionadas con las actividades celulares que se han mencionado anteriormente. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades, tales como trastornos inmunológicos, inflamatoria, autoinmune, alérgicos, o enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, y a los procedimientos para preparar dichos compuestos.

Las quinasas catalizan la fosforilación de proteínas, lípidos, azúcares, nucleósidos y otros metabolitos celulares y desempeñan papeles clave en todos los aspectos de la fisiología de las células eucariotas. Especialmente, las proteínas quinasas y las quinasas lipídicas participan en acontecimientos de señalización que controlan la activación, crecimiento, diferenciación y supervivencia de las células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos, tales como factores de crecimiento, citoquinas o quimioquinas. En general, las proteínas quinasas se clasifican en dos grupos, las que fosforilan preferentemente restos de tirosina y las que fosforilan preferentemente restos de serina y/o treonina.

Una actividad inapropiadamente elevada de la proteína quinasa está implicada en muchas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades metabólicas y enfermedades autoinmunes/inflamatorias. Esto se puede producir tanto directa como indirectamente por fallos en los mecanismos de control debidos a mutaciones, la sobreexpresión o la activación inadecuada de la enzima. En todos estos casos, se espera que la inhibición selectiva de la quinasa tenga un efecto beneficioso.

mTOR ("diana de rapamicina en mamíferos", conocida también como FRAP o RAFT1) se ha convertido recientemente en el centro de atención de esfuerzos destinados al descubrimiento de fármacos (Tsang y col., 27, Drug Discovery Today 12, 112-124). Se ha descubierto que la proteína mTOR es la diana farmacológica del efecto inmunosupresor de la rapamicina, un fármaco que se usa para evitar el rechazo de trasplantes. La rapamicina trabaja a través de un mecanismo de función de ganancia mediante la unión a la proteína intracelular "Proteína de unión a FK-56 de 12 kDA" (FKBP12) para generar un complejo fármaco-receptor que a continuación se une, e inhibe, mTOR. Por lo tanto, la rapamicina induce la formación del complejo ternario que consiste en rapamicina y las dos proteínas FKBP12 y mTOR.

La proteína mTOR es una quinasa grande de 289 kDA que se encuentra en todos los organismos eucariotas secuenciados hasta ahora (Schmelzle y Hall, 2, Cell 13, 253-262). La secuencia del dominio del extremo carboxi "quinasa relacionada con (PI3K) de la fosfatidilinositol 3-quinasa" (PIKK) está muy conservada entre especies y presenta actividad serina y treonina quinasa, pero no actividad detectable de la quinasa lípida. El dominio PIKK intacto es necesario para todas las funciones conocidas de mTOR. El dominio de unión FKBP12-rapamicina (FRB) se localiza cerca del dominio PIKK y forma un bolsillo hidrófobo que se une a la rapamicina unida a FKBP12. El dominio FRB no parece inhibir la actividad enzimática del dominio de la quinasa directamente. Una explicación es que FKBP12-rapamicina evita la interacción de mTOR con sus sustratos debido al impedimento estérico. El extremo N de mTOR consiste en aproximadamente 2 repeticiones en tándem de 37 a 43 aminoácidos denominadas repeticiones HEAT. Las repeticiones HEAT interaccionan con ligandos de proteínas tales como Raptor.

mTOR puede formar al menos dos complejos de proteínas distintos, mTORCI y mTORC2. En el complejo de proteína mTORCI, mTOR interactúa con las proteínas Raptor y mLST8/G(3L y regula el crecimiento celular fosforilando efectores tales como p7S6K y 4E-BP1 para promover la traducción del ARNm y la síntesis de proteínas. El complejo mTORCI es responsable de las señales de sensibilización de los nutrientes (por ejemplo, la disponibilidad de aminoácidos) junto con la señalización de la insulina. Se puede inhibir la actividad de mTOR en mTORCI mediante la rapamicina.

El segundo complejo de proteínas, mTORC2, consiste en las proteínas mTOR, Rictor, mLST8/G(3L y Sin1, y está implicado en la organización de la actina. mTORC2 se describió originalmente como insensible a rapamicina. Una publicación reciente ha demostrado que rapamicina afecta a la función de mTORC2 tras un tratamiento prolongado a través de un mecanismo indirecto interfiriendo el ensamblaje del complejo de proteínas mTORC2 (Sarbassov y col., 26, Molecular Cell 22, 159-168).

La función biológica de mTOR es la de un regulador central de varias señales extracelulares e intracelulares, incluyendo factores de crecimiento, nutrientes, energía y estrés. La activación de mTOR inducida por factores de crecimiento y hormonas (por ejemplo, insulina) está mediada por las quinasas PI3, Akt, y el complejo de proteínas de la esclerosis tuberosa (TSC). Por ejemplo, mTOR actúa como un regulador central de la proliferación celular, la angiogénesis, y el metabolismo celular (Tsang y col., 27, Drug Discovery Today 12, 112-124). Además de sus efectos inmunosupresores, rapamicina (Sirolimus) es un potente inhibidor de la proliferación de las células vasculares de la musculatura lisa y ha recibido autorización de la FDA como fármaco anti-restenosis utilizado en prótesis

endovasculares para arterias coronarias. Además, se ha observado que rapamicina muestra una actividad antitumoral en diversos modelos in vitro y en animales (Faivre y col., 26. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8): 671-688).

Debido al potencial terapéutico de la rapamicina, varias empresas farmacéuticas comenzaron a desarrollar análogos de rapamicina para aumentar las propiedades farmacocinéticas de la molécula (Tsang y col., 27, Drug Discovery Today 12, 112-124). Por ejemplo, CCI779 (temsirolimus) representa un derivado de éster más soluble en agua de rapamicina para la formulación intravenosa y oral. CCI779 tiene una actividad antitumoral tanto solo como en combinación con agentes citotóxicos en líneas celulares. RAD1 (everolimus) es un derivado de hidroxietil éter de rapamicina que se ha desarrollado para la administración oral. AP23573 (deferolimus) se ha desarrollado para la administración tanto oral como intravenosa.

En general, los derivados de rapamicina actúan a través del mismo mecanismo molecular, la inducción del complejo ternario rapamicina-FKBP12-mTOR. Se puede imaginar que la función de mTOR podría inhibirse igualmente o incluso de forma más eficaz mediante inhibidores de la función quinasa. Por ejemplo, esto podría conseguirse identificando compuestos que interactúan con el bolsillo de unión a ATP del dominio de la quinasa mTOR. Por ejemplo, Torinl es un inhibidor de mTOR potente y selectivo competitivo para ATP que se une directamente a ambos complejos de mTOR y afecta negativamente el crecimiento y la proliferación celular de forma más eficaz que la rapamicina (Thoreen y col., 29. J Biol. Chem. 284(12):823-32; Feldman y col., 29. PLOSBiology 7(2):e38).

Se describen además enfermedades y trastornos asociados con mTOR, por ejemplo, en los documentos WO-A 28/116129, WO-A 28/115974, WO-A 28/23159, WO-A 29/7748, WO-A... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

R1 es H; T1; o alquilo Ci_6; en el que el alquilo Ci-e está opclonalmente sustituido con uno o más R5, que son ¡guales o diferentes;

R5 es halógeno; CN; OR6; o N(R6R6a);

T1 es fenilo; heterociclilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo C3-7, en el que T1 está opcionalmente sustituido con uno o más R5a, que son ¡guales o diferentes;

R5a es halógeno; CN; OR6; N(R6R6a); o alquilo Ci_6, en el que alquilo C1-6 está opclonalmente sustituido con uno o más halógenos, que son ¡guales o diferentes;

R6, RSa son seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo Ci_6, en el que alquilo C1-6 está opclonalmente sustituido con uno o más halógenos, que son ¡guales o diferentes;

R2 es H; o T2;

T2 es fenilo o heterociclilo aromático de 5 a 6 miembros, en el que T2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R7, que son iguales o diferentes;

R7 es halógeno; CN; OR8; C()R8; C()N(R8R8a); S()2N(R8R8a); S()N(R8R8a); S()2R8; S()R8; N(R8R8a); N(R8)C()R8a; N(R8)S()2R8a; N(R8)S()R8a;

N(R8)C()N(R8aR8b); N(R8)C()R, C()N(R8R8a); o alquilo C1.6; en el que el alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más R9, que son iguales o diferentes;

R8, R8a, R8b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; alquilo C1.6; y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que el alquilo Ci.6 está opclonalmente sustituido con uno o más R9, que son iguales o diferentes y en los que el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9a, que son ¡guales o diferentes;

R9 es halógeno; CN; OR1; C()OR1; C()R1; Cj¡O)N(R1R1a); S(O)2N(R1R1a). S(O)N(R1R1a); S()2R1; N(R1R1a); OC()R1; N(R1°)C()R , N(R1°)S(O)2R1a; N(R1)S(O)R1°a; N(R1)C(O)N(RlaR1b);

N(R1)C(O)OR1a; OC(O)N(R1R1a); o heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que el heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R11, que son iguales o diferentes;

R9a es halógeno; CN; C()OR1; OR1; oxo (=), en el que el anillo está al menos parcialmente saturado; C()R1; C(O)N(R1R1a); S(O)2N(R1R1a); S(O)N(R1R1a); S()2R1; N(R1R1a); OC(1R1; N(R1)C(O)R1a;

N(R)SO)2R1a; N(R1)(O)R1a; N(R1)C(O)N(R1aR1Í>); N(R1°)C()OR1ba; OC(O)N(R1R1óa); o alquilo, en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R11a, que son ¡guales o diferentes;

R , R1a, R1b son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H; y alquilo Ci.6l en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son ¡guales o diferentes;

R , R11a son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno; y alquilo Ci.6, en el que

alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son ¡guales o diferentes;

cada R3 es independientemente alquilo C1.6, en el que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos,

que son iguales o diferentes;

cada R4 es independientemente halógeno;

m es , 1 o 2

n es , 1 o 2

uno de X1, X2 es C(R12) y el otro es N;

R12 es H; halógeno; CN; o alquilo Ci.e, en el que alquilo C-ue está opclonalmente sustituido con uno o más halógenos, que son ¡guales o diferentes.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H; o alquilo Ci.e, en el que el alquilo Cve está opcionalmente sustituido con uno o más R5, que son ¡guales o diferentes; o cicloalquilo C3.7, en el que cicloalquilo C3-7 está opclonalmente sustituido con uno o más R , que son ¡guales o diferentes.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es T2

4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que T2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2

R7, que son ¡guales o diferentes.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R7 es H; CN; S()R8; S()2R8; N(R8)S2R , S2N(R8R8a); N(Rá)C()R8a; C()N(R8R8a); C()R8; o CH2R9

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es H.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es metilo.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es F.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que m, n son seleccionados independientemente

entre el grupo que consiste en ; y 1.

1. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X1 es N.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que R12 es H.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

1- ciclopropil-3-(4-(2-morfolino-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-etil-3-(4-(6-(5-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(2-(3-metilmorfolino)-6-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(6-(3-metilmorfolino)-2-(3-(metilsulfonil)fenil)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidin-2-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(2-(3-metilmorfolino)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-(4-(6-(2-cianofenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)-3-etilurea; (S)-N-(2-(6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)metanosulfonamida; (S)-N-(2-(6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida;

ácido (S)-2-(6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)benzoico;

(S)-2-(6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)benzamida;

(S)-1-etil-3-(4-(2-(3-metilmorfolino)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)fenil)urea;

(S)-2-(6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-N,N-dimetilbencenosulfonamida;

(S)-1-etil-3-(4-(2-(3-metilmorfolino)-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimid¡n-4-¡l)fen¡l)urea;

(S)-1-etil-3-(4-(6-(2-(hidroximetil)fenil)-2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)urea;

(S)-1-etil-3-(4-(6-(3-metilmorfolino)-2-fenilpirimidin-4-il)fenil)urea;

(S)-1-etil-3-(4-(2-(3-metilmorfolino)-6-(1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)fenil)urea;

2- (6-(4-(3-etilureido)fenil)-2-morfolinopirimidin-4-il)-N-metilbencenosulfonamida; 1-etil-3-(4-(6-(2-(metilsulfonil)fenil)-2-morfolinopirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)fenil)urea; (S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(piridin-4-il)pirimidin-2-il)fenil)urea; 1-ciclopropil-3-(4-(4-morfolinopirimidin-2-il)fenil)urea;

1-metil-3-(4-(4-morfolinopirimidin-2-il)fenil)urea;

1-ciclopropil-3-(4-(2-morfolinopirimidin-4-il)fenil)urea;

1-etil-3-(4-(2-morfolinopirimidin-4-il)fenil)urea;

1-metil-3-(4-(2-morfolinopirimidin-4-il)fenil)urea;

1-propil-3-(4-(2-morfolinopirimidin-4-il)fenil)urea;

1-(4-(4-morfolinopirimidin-2-il)fenil)-3-propilurea;

1-(4-(4-morfolinopirimidin-2-il)fenil)urea;

(S)-1-metil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)fenil)urea;

(S)-1-ciclopropil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)fenil)urea;

1-etil-3-(4-(4-morfolinopirimidin-2-il)fenil)urea; y (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)pirimidin-2-il)fenil)urea.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más composiciones farmacéuticas diferentes.

14. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con mTOR.

16. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad inmunológica, inflamatoria,

autoinmune, o alérgicas o rechazo al trasplante o una enfermedad de hospedador frente a injerto.

17. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.

18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que la enfermedad es cáncer.

19. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12

para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica o una enfermedad neurodegenerativa.

2. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la autofagia.

21. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12

para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección vírica.

22. Un procedimiento de preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende las etapas de

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

Jl 1

R2'^X2^C,

en la que R3 n, X1, X2 tienen el significado que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y R2 es H cuando R2 es H, o R2 es Cl cuando R2 es T2, con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R4, m tienen el significado que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y X es un 2 éster o ácido borónico en una reacción de Suzuki, para dar un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es H; o

cuando R2 es T2

(a1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) en dos reacciones de Suzuki con un compuesto de fórmula R2-X, en la que X es un ácido borónico o éster borónico, y posteriormente con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es T2