Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib.

Un procedimiento para la purificación de Etoricoxib que comprenden las etapas de;

(a) tratar Etoricoxib con una solución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado;

(b) aislar el Etoricoxib con un disolvente adecuado;

(c) recristalizar el sólido obtenido en la etapa (b), a partir del disolvente para obtener Etoricoxib de alta pureza.

Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib.

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la purificación de Etoricoxib.

Antecedentes de la invención 10

El Etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 que se ha demostrado que es tan eficaz como los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos no selectivos en el tratamiento del dolor crónico en la artritis reumatoide, la osteoartritis y otros trastornos mediados por la COX-2. El Etoricoxib es 5-cloro-6'-metil-3-[4-metilsulfonil) fenil]-2, 3'-bipiridina que tiene la fórmula estructural (I) .

Etoricoxib [Fórmula (I) ]

El Etoricoxib pertenece a una clase de fármacos conocidos como inhibidores de COX-2 que se utilizan en el tratamiento de trastornos mediados por COX-2. La aplicación terapéutica de Etoricoxib como inhibidor de la COX-2 20 se describe en el documento WO 9610012 y el documento WO 9616934.

Los compuestos de fórmula general (X) , que incluye Etoricoxib se describen en el documento WO 9803484 (US 5861419) . El procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (X) implica la bromación de un derivado de 2-aminopiridina con bromo en ácido acético para proporcionar el bromuro del derivado de 2-aminopiridina. El 25 acoplamiento de este derivado bromuro con ácido 4- (metiltio) fenil-borónico se realiza en presencia de una base adecuada, que se oxida a continuación para proporcionar la sulfona correspondiente. A continuación el grupo amino de la sulfona se convierte en el haluro correspondiente. Un segundo acoplamiento catalizado por paladio de un derivado de sulfona-haluro con un metal apropiadamente sustituido que contiene un grupo aromático proporciona el compuesto de fórmula (X) . 30

La solicitud WO 9803484 también describe un segundo método para la preparación del compuesto de fórmula (X) , que es como el del esquema II.

El documento US 6812346 describe un método para la preparación de Etoricoxib que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula B, en donde X es Br o Cl, con un compuesto de fórmula C, en donde M es B (OH) 2 o SnMe3, en presencia de un catalizador de paladio para producir Etoricoxib. 5

Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib como el descrito en el esquema III, se describe en el documento US 6040319, en donde X representa fosfatos, sulfatos, acetatos, perclorato, boratos, antimoniatos, haluros, 10 benzoato, napsilato, concretamente, hexafluorofosfato, sulfato, mesilato, tosilato, triflato, acetato, trifluoroacetato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato, hexafluoroantimoniato, cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, benzolato y napsilato. La base utilizada es hidróxido de Na y K; carbonato de Cs; alcóxido C1-C6 de Li, Na y K; amiduros de Li, Na y K e hidruros de Li, Na y K.

El documento WO 0137833 describe diferentes formas polimorías de Etoricoxib, se escriben específicamente las formas II, III y IV, el hemihidrato de la forma IV y el sesquihidrato de la forma I. El documento WO 0192230 describe la forma polimórfica V de Etoricoxib y un procedimiento para su preparación. El documento WO 0296877 describe una composición farmacéutica que comprende 10-50% de la forma polimoría V y resto del compuesto que 20 comprende al menos una forma polimoría seleccionada entre las formas I, II, III y IV.

El documento WO 2005085199 describe otras formas polimorías diferentes de Etoricoxib, específicamente las formas descritas IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV y XVI. El documento US 6252116 (divisional de US 6040319) describe el procedimiento para preparar el compuesto intermedio de fórmula (III) , concretamente la sal de CDTH 25 (hexafluorofosfato de 2-cloro-1, 3-bis (dimetilamino) trimetinio) con hexafluorofosfato, tetrafenilborato, hexafluoroantimoniato en forma de su contraión (X) .

De acuerdo con la fórmula (III) R2 a R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo, arilo o aralquilo 5 C1-C6.

Ciertas sales de β-clorovinamidinio sustituido con cicloalquilo que contienen heteroátomos se describen en J. Org. Chem., Vol. 66, Núm. 1, págs. 251-255, 2001. Pero también se informó de un gran número de limitaciones. El método descrito para la preparación de la sal de β-clorovinamidinio sustituido comprende, la adición de ácido 10 cloroacético al compuesto de N-formilo que contiene un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente un heteroátomo y la mezcla se calentó a 70º C y a continuación se añadió a esto oxicloruro de fósforo, que después del tratamiento adecuado produjo la sal de β-clorovinamidinio sustituido. Este documento también indica que la sal de β-clorovinamidinio que utiliza N-formilmorfolina se obtuvo con un rendimiento muy bajo (<10%) y la muestra pura no se pudo obtener mediante el uso de este método. 15

Davies et al en J. Org. Chem., Vol. 65, Enero de 2000, páginas 8415 a 8420 describen la síntesis de un inhibidor específico de COX-2 a través de una cetosulfona intermedia.

La invención proporciona un procedimiento para la purificación de Etoricoxib. 20

Breve descripción de los dibujos

La FIG.1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de Etoricoxib.

Objetos de la invención

El objeto principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para purificar Etoricoxib.

Descripción detallada 30

Según se utiliza en la presente memoria, el término "THF" se refiere a tetrahidrofurano, el término "DMF" se refiere a dimetilformamida, el término "DIPE" se refiere a éter di-isopropílico, el término "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, el término "MTBE" se refiere a metil t-butil éter, el término, "MEK" se refiere a metil etil cetona, el término 'LHMDS' se refiere a bis (trimetilsilil) amiduro de litio, el término "KHMDS 'se refiere a bis (trimetilsilil) amiduro de potasio. 35

El Etoricoxib se puede preparar haciendo reaccionar sal de β-clorovinamidinio sustituido de fórmula (IIIb) y un compuesto de cetosulfona de fórmula (II) .

en donde

representa un grupo cíclico, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S y 'X' representa el contraión adecuado.

Preferiblemente, los grupos que comprenden

se pueden seleccionar entre un grupo morfolidinilo, peridinilo y pirrolidinilo.

El procedimiento de preparación de Etoricoxib no forma parte de la presente invención. 10

El Etoricoxib, se puede preparar mediante un procedimiento que utiliza la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) . Este procedimiento no forma parte de la presente invención. El procedimiento comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un haluro de cloroacetilo adecuado o ácido cloroacético y 15 oxicloruro de fósforo para obtener el compuesto de fórmula (IIId) y convertir adicionalmente el compuesto de fórmula (IIId) en su sal adecuada para obtener el compuesto de formula (IIIb) , como se ha descrito anteriormente; y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado para obtener un compuesto de fórmula (I) .

El procedimiento anterior se puede ilustrar mediante el siguiente Esquema IV:

Preferiblemente, los grupos que comprenden

se pueden seleccionar entre un grupo morfolidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.

Preferiblemente, la etapa (a) comprende adicionalmente la preparación de un compuesto de fórmula (IIIb) como se 30 ha descrito anteriormente.

Preferiblemente, la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) es la descrita anteriormente. Preferiblemente, la etapa (a) comprende combinar en primer lugar cloruro de cloroacetilo y oxicloruro de fósforo, y después de eso combinar el compuesto de N-formilo de fórmula (IV) , para obtener la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) , mediante los 35 procedimientos descritos anteriormente. Preferiblemente, la temperatura en la etapa (a) es la descrita anteriormente.

Preferiblemente, la mezcla de reacción se mantiene en la etapa (a) como se ha descrito anteriormente. Antes de la etapa (b) , se separa la sal de β-clorovinamidinio de fórmula (IIIb) obtenida en la etapa (a) . Preferiblemente, la separación se realiza mediante filtración como se ha descrito antes en la memoria descriptiva.

El disolvente orgánico de la etapa (b) se puede seleccionar del grupo que comprende hidrocarburos adecuados tales como benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, trimetilbenceno y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados 5 adecuados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y similares o mezclas de los mismos; alcoholes... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la purificación de Etoricoxib que comprenden las etapas de;

(a) tratar Etoricoxib con una solución de formalina y amoníaco acuoso en un disolvente adecuado;

(b) aislar el Etoricoxib con un disolvente adecuado; 5

(c) recristalizar el sólido obtenido en la etapa (b) , a partir del disolvente para obtener Etoricoxib de alta pureza.

2. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho disolvente adecuado utilizado en la etapa (a) se selecciona entre alcoholes C1-C5, cetonas, éteres cíclicos o sus mezclas adecuadas.

3. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el disolvente adecuado utilizado para el aislamiento en la etapa (b) se selecciona entre alcoholes C1-C5.

4. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el disolvente adecuado utilizado para la recristalización en la etapa (c) se selecciona entre alcoholes adecuados. 15

5. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el Etoricoxib obtenido tiene una pureza de al menos 99% mediante HPLC.