Métodos para tratar trastornos resistentes a metotrexato con 10-propargil-2-desazaaminopterina.

Una composición que comprende una cantidad eficaz de 10-propargil-10-desazaminopterina o sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno resistente a metotrexato en un individuo que tiene un trastorno resistente a metotrexato

, en el que el trastorno resistente a metotrexato es un trastorno con resistencia adquirida a metotrexato.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/038953.

Solicitante: Allos Therapeutics, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 11080 Circle Point Road Suite 200 Westminster, CO 80020 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PRONK,GIJSBERTUS J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/495 (que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/50 (Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/58 (1,2-1,2-Diazinas; 1,2-Diazinas hidrogenadas)

PDF original: ES-2541689_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Métodos para tratar trastornos resistentes a metotrexato con 1-propargil-2-desazaaminopterina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El metotrexato (también llamado "MTX,") se usa como parte de regímenes de quimioterapia combinada para tratar muchos tipos de cánceres. Es un tratamiento de muchos trastornos neoplásicos, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda. El metotrexato también se usa como tratamiento para algunas enfermedades autoinmunes, incluyendo la miastenia grave, polimiositis, la dermatomiositis, la miositis de cuerpos de inclusión, la espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, psoriasis, la psoriaris pustulosa, la artritis psoriásica, artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener y la esclerodermia.

La 1-proparg¡l-1-desazaam¡nopter¡na (que abarca "1-proparg¡l-1=dAM", "pralatrexato", "PDX racémico", "ácido (2S)-2-[[4-[(1f?S)-1-[(2,4-d¡am¡nopter¡d¡n-6-il)metil]but-3-inil]benzoil]amino]pentanodioico", "ácido (2RS)-2-[[4-[(1RS)- 1 -[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil]but-3-inil]benzoil]amino]pentanodioico", y "PDX"), es un compuesto que se ha ensayado y encontrado útil en el tratamiento del cáncer. La 1-propargil-1-desazaaminopterina ha sido aprobada por la U S. Food and Drug Administraron (FDA, Agencia de los Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) como tratamiento para el linfoma de células T recidivante y refractario. La 1-propargil-1-desazaaminopterina también se está investigando para su uso en linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, y cáncer de mama.

La 1-proparg¡l-1-desazaam¡nopterina se divulgó originalmente por DeGraw et al., "Synthesis and Antitumor Activity of 1-Propargyl-1-deazaam¡nopterin", J. Med. Chem. 36: 2228- 2231 (1993) y ha demostrado actuar como un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa ("DHFR") y como un inhibidor del crecimiento en la línea celular de leucemia linfocítica L121 murina. Además, se presentaron algunos resultados de los efectos antitumorales del compuesto usando el modelo de tumor mamario murino E771.

La Patente de Estados Unidos N° 6.28.71 y la Publicación PCT N° WO 1998/2163 divulgan que cuando se ensayaron composiciones de 1-propargil-1-desazaaminopterina en un modelo de xenoinjerto tienen eficacia frente a tumores humanos. Estudios posteriores con 1-propargil-1-desazaminopterina han demostrado que es útil por sí misma y en combinaciones con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, Sirotnak et al., Cllnlcal Cáncer Research Vol. 6, 375-3712 (2) comunican que la administración conjunta de 1-propargil-1-desazaminopterina y probenecid, un inhibidor de una ATPasa similar a cMOAT/MRP, potencia en gran medida la eficacia de la 1- propargil-1-desazaminopterlna contra tumores sólidos humanos. La 1-propargil-1-desazaminopterina y combinaciones de 1-propargil-1-desazaminopterina con agentes quimioterapéuticos basados en platino han demostrado ser eficaces contra el mesotelloma. (Khokar, et al., Clin. Cáncer Res. 7: 3199-325 (21). La administración conjunta con gemcitabina (Gem), para el tratamiento del linfoma, se ha divulgado en el documento WO/25/117892. Las combinaciones de 1-proparg¡l-1-desazaminopterina con taxoles se divulgan como eficaces en la Patente de Estados Unidos N° 6.323.25. La 1-propargil-1-desazaminopterina también ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del linfoma de células T, véase la Patente de los Estados Unidos N° 7.622.47. Otros estudios han demostrado un método para evaluar la sensibilidad de un linfoma al tratamiento con 1-propargil-1-desazaminopterina determinando la cantidad de proteína portadora 1 de folato (RFC-1) expresada por la muestra, en el que un nivel mayor de RFC-1 expresada es Indicativo de una mayor sensibilidad a 1-propargil- 1-desazaminopterina, divulgado en la Publicación PCT N°WO 25/117892.

La 1-proparg¡l-1-desazaminopterina se conoce como un antifolato/antimetabolito. La ruta del folato juega un papel clave en el crecimiento y la proliferación celular (Appling, 1991; Odin et al, 23). El ácido fólico (folato) entre en las células a través del transportador 1 de folato reducido (RFC-1), se poliglutamata por la folilpollglutamato sintetasa (FPGS), y se reduce a dihidrofolato, que se convierte posteriormente a tetrahidrofolato (THF) mediante la dihidrofolato reductasa (DFIFR). Las diferentes enzimas y transportadores implicados en esta ruta son dianas para una clase importante de agentes citotóxicos: los antifolatos. El metotrexato fue uno de los primeros agentes de esta clase, y se usó por primera vez en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (Farber et al, 1948). Desde entonces, se ha usado ampliamente el metotrexato en cánceres hematológicos y sólidos y se han diseñado racionalmente nuevas generaciones de antifolatos para explotar múltiples aspectos de la ruta del folato (por ejemplo, el raltitrexed en el cáncer colorrectal (Cocconi et al, 1998), y el pemetrexed en los mesoteliomas malignos pleurales (Vogelzang et al, 23) y carcinomas no microcíticos de pulmón (NSCLC) (Flanna et al, 24)). En la mayoría de las células tumorales, RFC-1 media la internalización de los análogos de folato. Una vez dentro de la célula, estos análogos se unen bien a dihidrofolato reductasa (DFIFR), vaciando de este modo los depósitos de folato reducido necesarios para la biosíntesis de la purina y la timidina, o se metabolizarán a poliglutamatos antes de unirse a DFIFR. La poliglutamación está catalizada por la folil-poliglutamato sintetasa (FPGS). La folil-poliglutamato hidrolasa (FPGFI, también conocida como gamma-glutamil hidrolasa [GGFH]) media en la escisión y por lo tanto en la posterior eliminación de estos antifolatos poluglutamatados intracelulares. La timidilato sintasa (TS) y la glicinamida ribonucleótido formil transferasa (GARFT) también están implicadas en el metabolismo del folato como enzimas "recicladoras" (afectando de este modo directamente a los depósitos de nucleótidos disponibles para la síntesis de ADN).

El metotrexato es un antifolato. Basándose en el ensayo de líneas celulares, se cree que la 1-propargil-1- desazamlnopterlna y el metotrexato tienen un patrón similar de cltotoxicidad, siendo la 1-propargil-1- desazaminopterlna frecuentemente de 3 a 19 veces más potente que el metotrexato.

La resistencia al metotrexato aparece normalmente como resultado de una mutación o de la amplificación del gen de DHFR. Se conocen tres vías por las que una célula puede adquirir Inmunidad a los efectos de este antagonista del folato. La concentración de metotrexato en la célula puede disminuirse por un cambio en los sistemas de transporte que mueven el fármaco al interior y al exterior de la célula. Por ejemplo, si hay una reducción en el número de transportadores a través de los cuales se capta el metotrexato por parte de las células, se encontrará menor cantidad en la célula. También, la concentración del fármaco en la célula puede regularse por las velocidades alteradas de poliglutamación y del metabolismo. Cuando el fármaco se poliglutamata más lentamente o se metaboliza más rápidamente puede eliminarse más fácilmente de la célula, disminuyendo su concentración y actividad en el interior de la célula. La amplificación del gen de DHFR provoca un aumento en la cantidad de DHFR presente y se ha demostrado que está correlacionado con la respuesta reducida al tratamiento con metotrexato. El metotrexato tiene que unirse a DHFR para evitar su actividad. SI un cambio genético altera la región de unión de DHFR de tal forma que reduce la unión de metotrexato, DHFR puede seguir activando folatos y disminuirá la eficacia del tratamiento. Todos estos resultados se han Implicado en la resistencia aumentada al metotrexato. La resistencia al metotrexato puede adquirirse rápidamente, y puede dar lugar a un fracaso del tratamiento.

Por lo tanto, serían... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende una cantidad eficaz de 1-propargil-1-desazaminopterina o sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno resistente a metotrexato en un individuo que tiene un trastorno resistente a metotrexato, en el que el trastorno resistente a metotrexato es un trastorno con resistencia adquirida a metotrexato.

2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el trastorno es un cáncer.

3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el cáncer es cáncer de próstata, linfoma de células T, cáncer de mama, cáncer de pulmón, neoplasias hematológicas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de ovario, y osteosarcoma.

4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno es un trastorno inflamatorio.

5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide.

6. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno es una neoplasia.

7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la neoplasia es cáncer de próstata, linfoma de células T, cáncer de mama, cáncer de pulmón, neoplasias hematológicas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer de ovario, y osteosarcoma.

8. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que dicha composición se formula para administración oral.

9. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicha composición se formula para administración intravenosa.