Tratamientos terapéuticos basados en la administración de fragmentos pequeños de ARN.

Una preparación de fragmentos pequeños de ARN y al menos un compuesto anticanceroso para usar en el tratamiento de un tumor sólido en un paciente humano, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre las bases purinas y las bases pirimidínicas [

(G+A)/(C+U)] de entre 1,0 y 2,5, y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran al sujeto a una dosis de al menos 60 mg al menos en días alternos para mantener los niveles de plaquetas o permitir la recuperación de plaquetas hasta un nivel normal durante y después de la administración de dicho compuesto anticanceroso.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/022653.

Solicitante: MOLECULAR INTERNATIONAL RESEARCH, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 315 Madison Avenue New York, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HALL, JOHN, BELJANSKI,SYLVIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido... > C07H21/02 (con ribosilo como radical sacárido)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/04 (con un heteroátomo)

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Tratamientos terapéuticos basados en la administración de fragmentos pequeños de ARN.

Fragmento de la descripción:

Tratamientos terapéuticos basados en la administración de fragmentos pequeños de ARN

Campo de la invención La presente invención generalmente se refiere a tratamientos terapéuticos que previenen o mejoran la trombocitopenia. Más específicamente, la invención proporciona una preparación quimioterapéutIca mejorada para usar en un método para prevenir o mejorar la supresión de la médula ósea y, específicamente, trombocitopenia, inducida por fármacos anticancerosos. La presente invención también proporciona una preparación terapéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia asociada con trastornos inmunitarios conocida como púrpura trombocitopénica inmunitaria. Más particularmente, las preparaciones terapéuticas proporcionadas por la presente invención comprenden fragmentos pequeños de ARN.

Antecedentes de la invención La quimioterapia es el tratamiento principal para la mayoría de los cánceres. Aunque los oncólogos han mejorado el tratamiento de referencia con diversas combinaciones de fármacos y con fármacos más nuevos con menores efectos secundarios, el hecho es que la quimioterapia a menudo se asocia con complicaciones que, como poco, son desagradables y, en el peor de los casos, devastadoras. En los casos de los cánceres avanzados, metástasis o tumores resistentes al tratamiento, la quimioterapia se puede usar en las formas especialmente agresivas que normalmente producen supresión de la médula ósea, inmunidad reducida, bajos recuentos de plaquetas y la consiguiente muerte del paciente. Junto con dichas terapias se han usado numerosos agentes que ayudan a mantener el recuento de glóbulos blancos pero estos agentes no siempre son eficaces y, en ningún caso, estimulan la producción de plaquetas. El descenso crítico de los niveles de plaquetas inducido por la quimioterapia, una afección denominada trombocitopenia, suele ser el factor principal en el fallecimiento del paciente quien, debido a que su sangre ya no puede realizar la coagulación con eficacia, es susceptible a hemorragias incontroladas tanto internas como externas.

La trombocitopenia inducida por quimioterapia también es un obstáculo importante para el oncólogo clínico, cuyo objetivo es reducir el tamaño del tumor del paciente y ralentizar el avance del cáncer. Dado que el recuento de plaquetas en el paciente es tan crucial, este número se monitoriza estrechamente durante el curso del tratamiento con quimioterapia y cuando la cifra desciende por debajo de un umbral seguro se reducen las dosis o se suspende el tratamiento hasta que se logra recuperar el recuento de plaquetas. En pacientes que han recibido rondas previas de quimioterapia y cuya médula ósea han sufrido daños permanentes, la recuperación del recuento de plaquetas puede requerir un tiempo considerable y puede no producirse. Como resultado, la pérdida de plaquetas inducida por fármacos anticancerosos es en la actualidad la etapa limitante de la velocidad en la quimioterapia. A medida que se alcanza la trombocitopenia (grado 3, 10.000-50.000 plaquetas por mililitro de sangre; grado 4, < 10.000 plaquetas por mililitro de sangre) , los riegos de hemorragia mortal son agudos y muchos pacientes de cáncer han sucumbido a hemorragias no controladas. Además, para un paciente con trombocitopenia de grado 4, el tratamiento se debe reducir o suspender hasta que los niveles de plaquetas aumentan por encima del umbral.

Normalmente, la quimioterapia se administra periódicamente en varios ciclos que continúan durante muchas semanas. La separación entre ciclos permite que la mayoría de los pacientes al comienzo del tratamiento renueven su población de plaquetas, normalmente en días, antes de someterse al siguiente ciclo de quimioterapia. A medida 45 que el tratamiento progresa, el colapso en el número de plaquetas tras la quimioterapia (nadir) se agrava y el proceso de renovación se prolonga. Normalmente, la capacidad del paciente para restablecer unas cifras seguras de plaquetas disminuye progresivamente, como se ve en la Figura 1. Es habitual que el descenso del recuento de plaquetas y/o el posterior retraso o fracaso de la proliferación fuercen al oncólogo a suspender el tratamiento. Esto se produce cuando la trombocitopenia se convierte en limitante de la velocidad en la quimioterapia del cáncer y esta 50 afección es el principal motivo por el cual el tratamiento sale mal, lo que significa que no se alcanza el objetivo de reducción del tamaño o destrucción del tumor del paciente.

Este problema fundamental existe en todas las etapas de la quimioterapia. La terapia del cáncer puede implicar varios ciclos de quimioterapia y muchos oncólogos consideran que la trombocitopenia tiene un efecto crucial en las 55 primeras etapas del tratamiento, así como en las etapas posteriores. En las primeras etapas, los oncólogos suelen seleccionar la mezcla óptima de fármacos que induzca la mejor respuesta en el paciente. Esta fase crucial de encontrar el tratamiento adecuado para el cáncer individual con objeto de obtener el mejor efecto terapéutico se interrumpe cuando el tratamiento se suspende por trombocitopenia. El tumor obtiene un respiro justo cuando el tratamiento debería ser óptimo y el cáncer puede avanzar, posiblemente produciendo metástasis y haciéndose más 60 resistente al tratamiento posterior. El éxito de la terapia para estos pacientes requiere un régimen nuevo que mantenga los recuentos de plaquetas.

Como se ha indicado anteriormente, en pacientes con cánceres en estadios tardíos que han recibido ciclos previos de quimioterapia, la repoblación de los glóbulos blancos y especialmente de plaquetas está comprometida por los 65 daños permanentes que han sufrido las células madres en la médula ósea. El éxito del tratamiento de estos

pacientes requiere un nuevo régimen que proteja a las células madre de la médula ósea y que pueda estimular la producción de plaquetas incluso en los casos de daños en la médula ósea. La presente invención proporciona un régimen quimioterapéutico que cumple estas necesidades críticas y, por tanto, que tiene el potencial re revolucionar la quimioterapia para el cáncer.

La trombocitopenia también es un problema significativo para individuos que sufren defectos en la producción de plaquetas y procesamiento asociado con una enfermedad conocida como púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) . Tanto niños como adultos que pueden verse afectados que sufren esta enfermedad no consiguen mantener un recuento normal de plaquetas debido a la destrucción acelerada de las plaquetas y a una deficiente producción de plaquetas. En la PTI se generan anticuerpos antiplaquetarios como parte de una respuesta autoinmunitaria que puede estar influida por factores genéticos. Aunque la etiología detallada de la PTI todavía se desconoce, es la presencia de estos anticuerpos lo que causa una pérdida crucial de plaquetas y también parece ser un factor en la reducción de la producción de plaquetas en la médula ósea. Como resultado, estos individuos afrontan los mismos síntomas clínicos que los pacientes que sufren supresión de médula ósea inducida por quimioterapia, incluido el

mayor riesgo de hemorragias internas y externas, y, en los casos extremos, hemorragias potencialmente mortales. Se ha estimado que todos los años se diagnostica esta afección en aproximadamente 200.000 individuos en EE.UU. En comparación con la incidencia de la trombocitopenia hallada en pacientes sometidos a terapia mielosupresora, la PTI es relativamente rara y se clasifica como una enfermedad huérfana. No obstante, a pesar de las diferentes causas, la patología subyacente y los síntomas clínicos de la PTI y la trombocitopenia inducida por fármacos son consistentes y la presente invención describe un agente que estimula eficazmente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una preparación de fragmentos pequeños de ARN y al menos un compuesto anticanceroso para usar en el tratamiento de un tumor sólido en un paciente humano, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre las bases purinas y las bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5, y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran al sujeto a una dosis de al menos 60 mg al menos en días alternos para mantener los niveles de plaquetas o permitir la recuperación de plaquetas hasta un nivel normal durante y después de la administración de dicho compuesto anticanceroso.

2. Una preparación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son para administrar antes, de forma simultánea o después de la administración de dicho compuesto anticanceroso a dicho sujeto.

3. Una preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde la administración de dichos fragmentos pequeños de ARN a dicho sujeto se realiza para comenzar el día antes de un ciclo de tratamiento con dicho compuesto anticanceroso y para continuar a diario o en días alternos durante el ciclo de tratamiento con dicho compuesto anticanceroso y durante al menos una semana adicional después de la finalización del ciclo de tratamiento con dicho compuesto anticanceroso.

4. Una preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde la administración de dichos fragmentos pequeños de ARN a dicho sujeto se realiza para comenzar el día antes del primero ciclo de tratamiento con dicho compuesto anticanceroso.

5. Una preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho sujeto ha recibido al menos un ciclo de quimioterapia con un compuesto anticanceroso antes de la administración de dicha preparación de fragmentos pequeños de ARN.

6. Una preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, de esófago, de nasofaringe, de colon, de páncreas, de ciego, de pulmón y de 30 próstata.

7. Una preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto anticanceroso o una combinación de compuestos que comprenden dicho compuesto causan supresión de la médula ósea.

8. La preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicho compuesto se selecciona de los indicados en la Tabla 1 o la Tabla 2.

9. Uso de fragmentos pequeños de ARN en la fabricación de una preparación para:

estimular la proliferación y acelerar la regeneración de las plaquetas en un paciente de cáncer con un tumor sólido sometido a quimioterapia con un fármaco anticanceroso; o estimular la proliferación y acelerar la regeneración de los trombocitos en un paciente de cáncer con un tumor sólido sometido a quimioterapia con un fármaco anticanceroso, o estimular la proliferación de glóbulos blancos en un paciente de cáncer con un tumor sólido sometido a 45 quimioterapia con un fármaco anticanceroso; donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre bases púricas y bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5. y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran a un sujeto a una dosis de al menos 60 mg al menos en 50 días alternos para mantener el nivel de plaquetas o permitir la recuperación de las plaquetas hasta un nivel normal durante y después de la administración de dicho compuesto anticanceroso.

10. Una preparación de fragmentos pequeños de ARN para el uso en el tratamiento de la trombocitopenia en un paciente humano que sufre púrpura trombocitopénica inmunitaria, donde 55 dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre bases púricas y bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5. y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran a una dosis de al menos 20 mg/semana y durante un tiempo suficiente para elevar el recuento de plaquetas.

11. Uso de una preparación de fragmentos pequeños de ARN y al menos un compuesto anticanceroso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor sólido en un paciente humano, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre las bases purinas y

las bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5, y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se

administran al sujeto a una dosis de al menos 60 mg al menos en días alternos para mantener los niveles de plaquetas o permitir la recuperación de plaquetas hasta un nivel normal durante y después de la administración de dicho compuesto anticanceroso.

12. Uso de una preparación de fragmentos pequeños de ARN para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la trombocitopenia en un paciente humano que sufre púrpura trombocitopénica inmunitaria, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre bases púricas y bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5. y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran a una dosis de al menos 20 mg/semana y durante un tiempo suficiente para elevar el recuento de plaquetas.

13. Una preparación de fragmentos pequeños de ARN y al menos un compuesto anticanceroso para usar en el tratamiento de un tumor sólido en un paciente humano, donde dichos fragmentos pequeños de ARN son fragmentos 15 pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre las bases purinas y las bases pirimidínicas [ (G+A) / (C+U) ] de entre 1, 0 y 2, 5, donde el tratamiento comprende el uso simultáneo, por separado o secuencial de dicha preparación con una preparación de al menos un compuesto anticanceroso y, además, donde dichos fragmentos pequeños de ARN se administran al sujeto a una dosis de al menos 60 mg al menos en días alternos para mantener los niveles de

plaquetas o permitir la recuperación de plaquetas hasta un nivel normal durante y después de la administración de dicho compuesto anticanceroso.

14. Una preparación de al menos un compuesto anticanceroso para usar en el tratamiento de un tumor sólido en un paciente humano, donde el tratamiento comprende el uso simultáneo, por separado o secuencial de dicha 25 preparación con una preparación de fragmentos pequeños de ARN, que son fragmentos pequeños de ARN bacteriano compuestos por poliribonucleótidos monocatenarios que tienen de 10 a 80 unidades de ribonucleótidos y una proporción global entre las bases purinas y las bases pirimidínicas