Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

(R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

o una composición farmacéutica que comprende dicha (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamidao una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la mejora de la cognición de un paciente quesufre enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia en el que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente a una dosis diaria oral de0,1 mg - 3 mg.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/065173.

Solicitante: ENVIVO PHARMACEUTICALS, INC.

Inventor/es: SHAPIRO, GIDEON, KOENIG,GERHARD, CHESWORTH,RICHARD.

Fecha de Publicación: 10 de Octubre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).

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Fragmento de la descripción:

Tratamiento de trastornos cognitivos con (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma Antecedentes Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) forman una familia de canales iónicos activados por acetilcolina. Los receptores funcionales contienen cinco subunidades y existen numerosos subtipos de receptores. Los estudios han mostrado que los receptores nicotínicos de acetilcolina del sistema nervioso central están involucrados en el aprendizaje y la memoria. Los receptores nicotínicos de acetilcolina del subtipo alfa7 son comunes en el hipocampo y en la corteza cerebral.

El documento de Patente WO 2003/055878 describe una diversidad de agonistas del nAChR alfa7 que dicen ser útiles para la mejora de la cognición. El documento de Patente WO 2003/055878 sugiere que ciertos agonistas del nAChR alfa7 son útiles para la mejora de la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, especialmente después de deterioros cognitivos como los que ocurren por ejemplo en situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos cognitivos. Entre los compuestos descritos se encuentran (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Sumario Se ha encontrado que la (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida puede tener efectos procognitivos en seres humanos a dosis inesperadamente bajas. Por lo tanto, (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se pueden usar a dosis inesperadamente bajas para mejorar la cognición en individuos que sufren un deterioro de la cognición y en individuos sanos (es decir, individuos que no sufren un déficit cognitivo aparente) . Por ejemplo, se pueden usar para mejorar la cognición en pacientes que sufren de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos tales como otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson) y trastorno por déficit de atención. Se pueden usar para tratar ciertos trastornos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico, y de tipo indiferenciado) , trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia, y síntomas negativos de esquizofrenia a una dosis diaria de 3 mg, 2, 70 mg, 2, 50 mg, 2, 25 mg, 2 mg,

1, 75 mg, 1, 50 mg, 1, 25 mg, 1 mg, 0, 7, 0, 5, 0, 3 mg o incluso 0, 1 mg. El compuesto se puede usar para mejorar uno o más aspectos de la cognición, por ejemplo, uno o más de: función ejecutiva, memoria (por ejemplo, memoria de trabajo) , cognición social, aprendizaje visual, aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento.

En el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-235 carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria de: 3 mg, 2, 70 mg, 2, 50 mg, 2, 25 mg, 2 mg, 1, 75 mg, 1, 50 mg, 1, 25 mg, 1 mg, 0, 7 mg, 0, 5 mg, 0, 3 mg, o 0, 1 mg. El tratamiento puede mejorar una o más facetas de la cognición (por ejemplo, habilidad motora visual, aprendizaje, memoria retardada, atención, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilancia, aprendizaje verbal, función motora visual, cognición social, memoria a largo plazo, función ejecutiva, etc.) . Los procedimientos se pueden usar para tratar: enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, de tipo desorganizado, de tipo catatónico, y de tipo indiferenciado) , trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia o síntomas negativos de esquizofrenia.

"Dosis" es la cantidad de ingrediente farmacéutico activo (API) administrada un paciente. Por ejemplo una dosis de 1 mg significa que se administró 1 mg de API a cada paciente cada día.

"Ingrediente farmacéutico activo" se define como hidrocloruro de (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2carboxamida, (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, monohidrato de hidrocloruro de (R) -7cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o solvato de hidrocloruro de (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida.

En el que solvato representa una relación estequiométrica de 0, 1 a 10 moléculas de disolvente con respecto al

hidrocloruro de (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o a la (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida. Las moléculas del disolvente incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, 1, 4 dioxano, etanol, iso-propanol o acetona. En algunos casos el agua es el solvato preferente.

"El compuesto de ensayo" se define como hidrocloruro de (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2carboxamida.

"ECref" es la concentración de fármaco que provoca una respuesta igual en oocitos transfectados con receptor alfa7 humano clonado a una concentración 50 μM de acetilcolina. La estimulación máxima del receptor alfa7 humano clonado ocurre a una concentración de acetilcolina > 250 μM.

Figuras La Figura 1 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de ensayo en la estimulación de P50. El panel izquierdo representa la relación de estimulación media de P50 ajustada a línea base (T/C) en función de la asignación de grupo [F = 1, 16, P = 0, 36]. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras (de izquierda a derecha) representan placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo. El panel derecho representa la diferencia de P50 media ajustada a línea base (C-T) en función de la asignación de grupo [F = 3, 97, P = 0, 07]. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo.

La Figura 2 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de ensayo en la estimulación de N100. El panel de la izquierda representa la relación de estimulación media de N100 ajustada a línea base (T/C) en función de la asignación de grupo [F = 3, 04, P = 0, 10]. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo. El panel de la derecha representa la diferencia media de N100 ajustada a línea base (C-T) en función de la asignación de grupo [F = 1, 02, P = 0, 38]. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo.

La Figura 3 representan los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de ensayo en la amplitud de MMN y en la amplitud de P300. El panel superior representa MMN en función de la asignación de grupo [F = 4, 96, P 20 = 0, 02]. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo. El panel inferior representa la amplitud de P300 (en microvoltios con respecto a la tensión de preestímulo) medido en cuero cabelludo Pz en respuestas evocadas por un estímulo poco frecuente pero desatendido. Efecto de la asignación de grupo: F = 6, 88, P = 0, 008. Los errores estándar de cada medida se indican en la leyenda. Las barras representan, de izquierda a derecha, placebo, 0, 3 mg de compuesto de ensayo, y 1, 0 mg de compuesto de ensayo.

Descripción detallada A continuación se describen los ensayos clínicos humanos que demuestran que (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida produce efectos positivos sobre la cognición a una dosis diaria inesperadamente baja de 1 mg o inferior. Los efectos positivos se observan tanto en pacientes que sufren esquizofrenia como en 30 sujetos normales. También se describen a continuación estudios que muestran que la concentración libre de (R) -7cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en humanos administrada a una dosis diaria de 1 mg (de hidrocloruro de (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida) es al menos un orden de magnitud inferior de lo que se esperaba que fuera necesario... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. (R) -7-cloro-N- (quinuclidin-3-il) benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,