Tratamiento de síntomas de la enfermedad de Parkinson con ligandos del receptor de histamina H3 de alquilaminas no imidazólicas.

Un compuesto con la fórmula general (IIa):**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado que contiene nitrógeno

siendo m de 2 a 8,

siendo Ra-b, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a6 átomos de carbono, y la cadena AII seleccionada entre un grupo alquilo no ramificado -(CH2)nll- en el que nll es 3; elgrupo X" es -O-;

la cadena B" es un alquilo no ramificado que comprende 3 átomos de carbono; y

el grupo Yll representa un grupo fenilo, no sustituido o mono o polisustituido con uno o más sustituyentes idénticos odistintos seleccionados entre: átomos halógenos, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alquilo)2, NO2, S(arilo), SCH2(fenilo), unalqueno no ramificado o ramificado, un alquino no ramificado o ramificado sustituido opcionalmente con un radicaltrialquilsililo, -O(alquilo), -O(arilo), -CH2CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un grupoalquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, -CH≥CH-CHO, -C(alquil)≥N-OH, -C(alquil)≥NO(alquilo), -CH≥NOH, -CH≥NO(alquilo), -C(alquil)≥NH-NH-CONH2, un grupo O-fenilo o -OCH2(fenilo), -C(cicloalquil)≥NOH, -C(cicloalquil)≥N-O(alquilo);

así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sus sales hidratadas, las estructuras cristalinaspolimórficas de estos compuestos y sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros y enantiómeros, para suuso en el tratamiento del exceso de somnolencia diurna relacionado con la enfermedad de Parkinson o la apneaobstructiva del sueño.

Tratamiento de síntomas de la enfermedad de Parkinson con ligandos del receptor de histamina H3 de alquilaminas no imidazólicas.

La presente invención se refiere a la aplicación terapéutica de alquilaminas con fórmula (11a) que se definirá más adelante, para el tratamiento del exceso de somnolencia diurna relacionado con la enfermedad de Parkinson o la apnea obstructiva del sueño.

Se sabe que los antagonistas del receptor de histamina H3, especialmente, aumentan la síntesis y la liberación de histamina cerebral. Mediante este mecanismo, inducen una vigilia prolongada, mejoran los procesos cognitivos, se reduce la ingesta de alimentos y se normalizan los reflejos vestibulares (Schwartz y col., Phsysiol. Rev., 1991, 71:1-51) .

Se sabe que los agonistas del receptor de histamina H3 inhiben la liberación de varios neurotransmisores, entre ellos: histamina, monoaminas y neuropéptidos; y, de ese modo, producen efectos sedantes y somníferos en el cerebro. En tejidos periféricos, los agonistas del receptor H3 presentan una acción antiinflamatoria, antinociceptiva y antisecretora por la relajación del músculo liso gastrointestinal.

Los compuestos agonistas o antagonistas del receptor H3 conocidos hasta el momento se asemejan a la histamina porque cuentan con un anillo imidazólico generalmente monosustituido en la posición 4 (5) - (Ganellin y col., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark y col., Drug of the Future, 1996, 21 (5) , 507-520) .

Existen numerosas patentes y solicitudes de patente dedicadas a compuestos antagonistas y/o agonistas que poseen dicha estructura, en particular los documentos: EP 197 840, EP 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5 486 526, WO 93/12017, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142 Y WO 96/40126.

En la bibliografía también se pueden citar a este respecto: Plazzi y col., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881; Clitherow y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7) , 833-838 (1996) o Wolin y col., Bioorg & Med. Chem. Lett.; 8, 2157 (1998) .

No obstante, dichos derivados imidazólicos pueden presentar inconvenientes como, por ejemplo, una escasa penetración en la barrera hematoencefálica, interacción con proteínas citocromo P-450 y/o ciertas toxicidades hepáticas y oculares.

Se ha sugerido que algunos compuestos neuroactivos no imidazólicos conocidos, tales como: betahistina (J-M. Arrang y col., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84) , fenciclidina (J-M. Arrang y col., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35) , dimaprit (J-C. Schwartz y col., Agents Actions, 1990, 30: 13-23) , clozapina (M. Kathmann y col., Psychopharmacology, 1994, 116:464-468) y sesquiterpenos (M. Takigawa y col., JP 06 345 642 (20 de dic. de 1994) ) presentan antagonismo respecto al receptor H3, pero todos estos compuestos tienen una potencia muy reducida.

Estos compuestos ya eran conocidos como agentes terapéuticos antes del descubrimiento y caracterización del receptor de histamina H3, en particular como agentes neuroactivos, por ejemplo, neurolépticos (clozapina) o agentes psicotomiméticos (fenciclidina) .

Cuando se realizaron ensayos en el receptor H3, estos compuestos mostraron una potencia mucho menor que los compuestos que contenían imidazol, descritos en las solicitudes de patente citadas anteriormente.

A diferencia de lo ocurrido en intentos previos, los inventores desarrollaron con éxito unos potentes ligandos para el receptor H3 carentes de anillo imidazólico, lo cual redujo los inconvenientes mencionados anteriormente. Estos compuestos, su preparación y sus aplicaciones terapéuticas se han descrito en la solicitud de patente WO 00/06254.

Nunca antes se había dado a conocer el papel que desempeña la histamina, particularmente cuando actúa a través de su receptor H3 (H3R) , en la etiología o sintomatología de la enfermedad de Parkinson (EP) , apnea del sueño (AOS) , demencia con cuerpos de Lewy (DCL) o demencia vascular (DV) .

La EP se asocia principalmente con una degeneración de las neuronas dopaminérgicas en el tracto nigroestriatal, a la cual se deben el deterioro de la capacidad motriz y los trastornos neuropsiquiátricos característicos de la enfermedad. Mientras que otras clases de neuronas aminérgicas pueden resultar afectadas en el cerebro parkinsoniano, los estudios neuroquímicos e inmunohistoquímicos post mórtem han demostrado que las neuronas histaminérgicas se ven completamente excluidas del proceso degenerativo (Garbarg y col., Lancet, 1983, 1, 74; Nakamura y col., Neurology, 1996, 4, 1693) . Además, en un modelo de rata «parkinsoniana», en la que las neuronas dopaminérgicas nigro-estriatales han sido destruidas previamente mediante la administración unilateral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina, el efecto del fármaco antiparkinsoniano levadopa sobre el comportamiento rotatorio, un reflejo de su actividad antiparkinsoniana, no fue modificado por la coadministración de tioperamida, un antagonista/agonista inverso de H3R prototípico (Huotar y y col., Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6, 159) . Esta ausencia de efecto no se puede atribuir ni a una ausencia de sitios H3R en el complejo nigro-estriatal, ya que, por el

contrario, abundan (Pillot y col., Neuroscience 2002, 114, 176) , ni a una desaparición de sitios H3R a consecuencia del proceso de degeneración neuronal, ya que, al contrario, el número de estos sitios es elevado en el mismo modelo animal (Ryu y col., Neurosci. Letters, 1994, 178, 19) . En conjunto, estos hallazgos sugirieron la falta de interés terapéutico de esta clase de fármacos para la gestión de la EP.

Además de los principales signos de EP en el inicio y el control del movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, durante las últimas décadas se ha puesto de manifiesto que una gran proporción (de hasta 74-81%) de los pacientes de EP presentan trastornos del sueño y de la vigilancia (García-Borreguero y col., Sleep Med. Rev., 2003, 7, 115) . Entre ellos, se incluyen trastornos del inicio y mantenimiento del sueño, sueño fragmentado, parasomnias (incluidas las alucinaciones nocturnas) , alteraciones respiratorias durante el sueño y excesiva somnolencia diurna (incluida la narcolepsia o «ataques de sueño», es decir, episodios de sueño involuntarios e inoportunos durante la actividad diurna) . No está del todo claro si este grupo de trastornos está puramente relacionado con la propia EP o si también desempeña algún papel el tratamiento mediante agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. La eficiencia del tratamiento de esta clase de trastornos, que pueden deberse todos ellos a la pérdida del ritmo circadiano, es muy escasa, por ejemplo: se ensayó el tratamiento con modafinilo del exceso de somnolencia diurna con un éxito limitado y las autoridades sanitarias no han reconocido la indicación de este fármaco estimulante cuyo mecanismo de acción es prácticamente desconocido.

La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) se produce a consecuencia de la acumulación de dichos cuerpos en la corteza (mientras que su acumulación en el complejo nigro-estriatal se observa en la EP, una enfermedad

degenerativa afín) . Se caracteriza por el deterioro cognitivo, alteraciones de la atención, alucinaciones, depresión y trastornos del sueño.

La demencia vascular, la segunda causa más frecuente de demencia tras la enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por una pérdida aguda de memoria, orientación y funciones ejecutivas y a menudo se relaciona con lesiones cerebrovasculares demostrables en pacientes aquejados de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia o apnea del sueño durante varios años.

Ahora los inventores han demostrado de manera inesperada que los antagonistas/agonistas inversos del H3R pueden mejorar de forma notable algunos de los principales síntomas de estas enfermedades.

Alquilaminas antagonistas del receptor H3

En la presente memoria descriptiva se describen compuestos cuya estructura carece de un grupo imidazol y que resultan útiles como ligandos del receptor H3 de histamina.

La presente invención se ocupa de compuestos con la fórmula (IIa) :

en la que: R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado que contiene nitrógeno

siendo m de 2 a 8,

siendo Ra-b, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y la cadena AII seleccionada entre un grupo alquilo no ramificado - (CH2) nll- en el que nll es 3; el

grupo X" es -O-;

la cadena B" es un alquilo no ramificado que comprende 3 átomos de carbono; y el grupo Yll representa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la fórmula general (IIa) :

en la que: R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado que contiene nitrógeno

siendo m de 2 a 8,

siendo Ra-b, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, y la cadena AII seleccionada entre un grupo alquilo no ramificado - (CH2) nll- en el que nll es 3; el grupo X" es -O-;

la cadena B" es un alquilo no ramificado que comprende 3 átomos de carbono; y

el grupo Yll representa un grupo fenilo, no sustituido o mono o polisustituido con uno o más sustituyentes idénticos o distintos seleccionados entre: átomos halógenos, OCF3, CHO, CF3, SO2N (alquilo) 2, NO2, S (arilo) , SCH2 (fenilo) , un alqueno no ramificado o ramificado, un alquino no ramificado o ramificado sustituido opcionalmente con un radical trialquilsililo, -O (alquilo) , -O (arilo) , -CH2CN, una cetona, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-CHO, -C (alquil) =N-OH, -C (alquil) =NO (alquilo) , -CH=NOH, -CH=NO (alquilo) , -C (alquil) =NH-NH-CONH2, un grupo O-fenilo o -OCH2 (fenilo) , -C (cicloalquil) =NOH, -C (cicloalquil) =N-O (alquilo) ;

así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sus sales hidratadas, las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos y sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros y enantiómeros, para su uso en el tratamiento del exceso de somnolencia diurna relacionado con la enfermedad de Parkinson o la apnea obstructiva del sueño.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -NR1R2 es un anillo saturado 35 que contiene nitrógeno, con la siguiente fórmula:

en la que Ra y m responden a la definición de la reivindicación 1.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que m es 4 o 5.

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -NR1R2 se escoge entre el grupo formado por piperidilo y pirrolidinilo.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ra es un átomo de hidrógeno.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo que contiene nitrógeno i) está o mono- o disustituido.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo que contiene nitrógeno i) está monosustituido con un grupo alquilo.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anillo que contiene nitrógeno está monosustituido con un grupo metilo.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el sustituyente o los sustituyentes se encuentran en posición beta con respecto al átomo de nitrógeno.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Yll representa un grupo fenilo al menos monosustituido con un átomo halógeno, un sustituyente cetónico que puede incluir una cetona alifática de cadena lineal o ramificada que contenga de 1 a 8 átomos de carbono y que opcionalmente porte un grupo hidroxilo, una cicloalquilcetona, una arilalquilcetona o arilalquenilcetona en las que el grupo arilo esté opcionalmente sustituido, o una heteroarilcetona.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Yll es un grupo fenilo al menos monosustituido con un átomo halógeno, -CHO, una cetona, un aldehído, -CH=CH-CHO, -C (alquil) =N-OH, -C (alquil) =N-O (alquilo) , -CH=N-OH, -CH=NO (alquilo) , -C (cicloalquil) =NOH o -C (cicloalquil) =NO (alquilo) .

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto se escoge entre:

- 3-Fenilpropil-3-piperidinpropiléter

- 3- (4-Clorofenil) propil-3-piperidinpropiléter

- 3-Fenilpropil-3- (4-metilpiperidin) propiléter

- 3-fenilpropil-3- (3, 5-cis-dimetilpiperidin) propiléter

- 3-fenilpropil-3- (3, 5-trans-dimetilpiperidin) propiléter

- 3-fenilpropil-3- (3-metilpiperidin) propiléter

- 3-fenilpropil-3-pirrolidinpropiléter

- 3- (4-clorofenil) propil-3- (4-metilpiperidin) propiléter

- 3- (4-clorofenil) propil-3- (3, 5-cis-dimetilpiperidin) propiléter

- 3- (4-clorofenil) propil-3- (3, 5-trans-dimetilpiperidin) propiléter

o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de dichos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto se escoge entre 3- (4-clorofenil) propil-3-piperidinpropiléter, o sus sales, hidratos o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de este compuesto o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto se presenta en forma de sal farmacéuticamente aceptable y dicha sal se escoge entre el grupo formado por: clorhidrato, bromhidrato, hidrógeno maleato o hidrógeno oxalato.

15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con un fármaco antiparkinsoniano.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el fármaco antiparkinsoniano se escoge entre: levadopa, ropinirol, lisurida, bromocriptina y pramipexol.