Empleo de R(-)-4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato,

incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros trastornos de motilidad, incluyendo el tracto uretrogenital, y reducir al mismo tiempo el riesgo concomitante de efectos depresores cardiovasculares adversos asociados a la administración de oxibutinina racémica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R(-)-4-dietilamino-2-butinilciclohexilfenilglicolato o de una sal o solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo, sustancialmente libre de su respectivo enantiómero S

5 ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención se refiere al isómero ópticamente activo R(-) del 4-dietilamino-2-butinil ciclohexilfenilglicolato y a su metabolito ópticamente activo, denominado R(-)-4etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato. El compuesto 4dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato tiene el nombre genérico oxibutinina (OXI) y es un fármaco aprobado para controlar la incontinencia urinaria; asimismo sirve para el tratamiento de la hiperactividad del músculo liso gastrointestinal.

**(Ver fórmula)**

Oxibutinina (OXI)

El compuesto 4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglico

lato se llama desetiloxibutinina (DEO) y tiene la siguiente

estructura química:

**(Ver fórmula)**

Desetiloxibutinina (DEO)

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La oxibutinina racémica (OXI) se usa terapéuticamente en el tratamiento de la hiperactividad del músculo liso, como, por ejemplo, en el caso de la incontinencia urinaria. La OXI tiene un efecto espasmolítico por inhibición de los receptores de acetilcolina en el músculo liso. La OXI es selectiva para los receptores de acetilcolina muscarínicos, a través de receptores nicotínicos; como resultado no se observan efectos bloqueantes en las uniones neuromusculares esqueléticas.

En pacientes que sufren contracciones involuntarias de la vejiga urinaria los estudios clínicos han demostrado que la OXI aumenta la capacidad de la vejiga, disminuye la frecuencia de contracciones involuntarias del músculo detrusor y retrasa el deseo inicial de orinar. Por lo tanto la OXI sirve para tratar y prevenir la incontinencia y la micción voluntaria frecuente. Efectos secundarios antimuscarínicos de la OXI tales como midriasis, xerostomia y taquicardia son inevitables con este fármaco, porque justamente busca efectos antimuscarínicos terapéuticos (Lish y otros, 1965).

La oxibutinina racémica consta de una mezcla del 50% de R(-)-oxibutinina y 50% de S(+)-oxibutinina. Se ha comprobado que casi toda la actividad anticolinérgica de la OXI reside en el isómero R(-), mientras que el isómero S(+) solo tiene una pequeña parte de la actividad anticolinérgica del fármaco (Noronha-Blob y otros,1991 y Smith y otros, 1998).

Tras la administración OXI en humanos se ha identificado un importante metabolito de OXI denominado desetiloxibutinina

(DEO). Un segundo metabolito, denominado N-óxido-oxibutinina,

es un compuesto terapéuticamente activo que puede carecer de

estabilidad química (Lindeke y otros, 1981).

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Ahora se ha encontrado inesperadamente que los isómeros S(+) de la oxibutinina y de la desetiloxibutinina son causantes de la grave actividad depresora cardiovascular de la oxibutinina. Este efecto secundario imprevisto es preocupante en todos los pacientes que toman oxibutinina racémica y particularmente en pacientes adultos o en pacientes con afecciones cardiovasculares preexistentes. Al administrar oxibutinina a animales de laboratorio se comprobó de manera completamente inesperada que el isómero R(-) se toleraba mucho mejor que el isómero S(+). Asimismo se ha encontrado que los isómeros R(-) de la oxibutinina y de la desetiloxibutinina aportan mayores efectos terapéuticos en comparación con sus correspondientes racematos y antípodas ópticos. Así pues los compuestos activos de la presente invención son el isómero R(-) de la oxibutinina y el isómero R(-) de la desetiloxibutinina.

QUÍMICA

La oxibutinina racémica es 4-dietilamino-2-butinil-ciclohexil-hidroxi-bencenoacetato, también conocido como 4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato y aquí nombrado OXI. El nombre genérico dado por el consejo USAN a la sal hidrocloruro de oxibutinina racémica es cloruro de oxibutinina, el cual se vende con la marca Ditropan®.

La R(-)-oxibutinina es el R(-)-4-dietilamino-2-butinilciclohexil-hidroxi-bencenoacetato y aquí también se denomina

R-OXI. No se conoce ningún nombre genérico de este compuesto

ni de cualquiera de sus sales.

La desetiloxibutinina racémica es 4-etilamino-2-butinilciclohexilfenil-glicolato y es conocido como metabolito de la oxibutinina (Hughes K.M. y otros, 1992). Este compuesto también se cita aquí como DEO. No se conoce ningún nombre genérico de este compuesto ni de cualquiera de sus sales.

La R(-)-desetiloxibutinina es R(-)-4-etilamino-2-butinilciclohexilfenil-glicolato y aquí también se cita como R-DEO. No se conoce ningún nombre genérico de este compuesto ni de cualquiera de sus sales.

El proceso global para preparar R-OXI incluye:

(a) la preparación del cloruro de 4-dietilamino-2butinilo a partir de diclorobutino,

(b) la reacción individual por esterificación estándar del enantiómero R del ácido ciclohexilfenilglicólico con el cloruro de 4-dietilamino-2-butinilo preparado, para dar el enantiómero R del 4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato. El proceso para preparar R-DEO incluye:

(a) la preparación de la cadena lateral de cloruro de 4-etilamino-2-butinilo a partir de diclorobutino,

(b) la reacción por esterificación estándar del enantiómero R del ácido ciclohexilfenilglicólico con la cadena lateral seleccionada, para producir el enantiómero R(-) del 4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato. Los procesos alternativos para preparar los compuestos

de la presente invención incluyen la preparación de cadenas

laterales hidroxiladas en vez de las cadenas laterales halo

genadas arriba citadas.

El ácido ciclohexilfenilglicólico racémico puede adquirirse comercialmente de SIPSY Chem Corp., 2137 Route 33, Suite 2, Hamilton Square, NJ 08690.

El enantiómero R del ácido ciclohexilfenilglicólico se puede obtener por resolución del ácido ciclohexilfenilglicólico racémico o por síntesis quiral.

La R-OXI y la R-DEO también se pueden preparar por resolución del material racémico, utilizando métodos corrientes como la cristalización fraccionada de sales diastereoisómeras con ácidos quirales. Otros métodos habituales de resolución conocidos de los especialistas comprenden, sin exclusión, la cristalización simple y la cromatografía sobre un substrato quiral, y también se pueden emplear.

DOSIFICACIÓN, FORMAS DE DOSIFICACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de los compuestos de la presente invención para el control agudo

o crónico de la enfermedad variará en función de la gravedad y naturaleza de la afección tratada y de la vía de administración. La dosis y la frecuencia de la dosificación también variarán según la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente. En general el margen de la dosis diaria total de los compuestos de la presente invención para las enfermedades aquí descritas es aproximadamente de 1 mg hasta 100 mg en dosis individuales o divididas, con preferencia en dosis divididas. Para controlar al paciente la terapia se debería

iniciar a una dosis más baja, quizás a unos 0,5 mg hasta unos

25 mg, y se puede incrementar hasta unos 200 mg, dependiendo de la respuesta global del paciente. Además se recomienda que los pacientes mayores de 65 años y aquellos con función renal

o hepática dañada reciban inicialmente pequeñas dosis y sean tratados en base a la(s) respuesta(s) individual(es) y a los niveles de fármaco en plasma. Como podrán apreciar los especialistas en la materia puede ser preciso usar dosificaciones fuera de estos márgenes. También debe señalarse que el médico clínico o tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia según la respuesta de cada paciente. Los términos “una cantidad terapéuticamente efectiva” y “una cantidad suficiente para tratar la incontinencia urinaria, pero insuficiente para causar efectos adversos” corresponden a las dosificaciones antedichas y a su programa de prescripción.

Para proporcionar al paciente una dosificación efectiva de los compuestos de la presente invención se puede emplear cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo oral, sublingual, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), intraocular, transdérmica, aerosol y formas de administración similares. Como formas de administración...

1. Empleo de R(-)-4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros trastornos de motilidad, incluyendo el tracto uretrogenital, y reducir al mismo tiempo el riesgo concomitante de efectos depresores cardiovasculares adversos asociados a la administración de oxibutinina racémica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R(-)-4-dietilamino-2-butinilciclohexilfenilglicolato o de una sal o solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo, sustancialmente libre de su respectivo enantiómero S.

2. Empleo de R(-)-4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento del síndrome del colon irritable (SCI) y otros trastornos de motilidad, incluyendo el tracto gastrointestinal, y reducir al mismo tiempo el riesgo concomitante de efectos depresores cardiovasculares adversos asociados a la administración de oxibutinina racémica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R(-)-4-dietilamino-2butinil-ciclohexilfenilglicolato o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente libre de su respectivo enantiómero S.

3. Uso de R(-)-4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente acep

tables, para preparar una composición farmacéutica destinada

al tratamiento de la incontinencia urinaria y otros trastornos de motilidad, incluyendo el tracto uretrogenital, y reducir al mismo tiempo el riesgo concomitante de efectos depresores cardiovasculares adversos asociados a la administración de oxibutinina racémica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R(-)-4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente libre de su correspondiente enantiómero S.

4. Uso de R(-)-4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento del síndrome del colon irritable (SCI) y de otros trastornos de motilidad, incluyendo el tracto gastrointestinal, y reducir al mismo tiempo el riesgo concomitante de efectos depresores cardiovasculares adversos asociados a la administración de oxibutinina racémica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de R(-)-4-etilamino-2butinil-ciclohexilfenilglicolato o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancialmente libre de su correspondiente enantiómero S.

5. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en que el R(-)4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por una vía elegida del grupo formado por inhalación, parenteral, transdérmica, rectal, sublingual u oral.

6. El uso según las reivindicaciones 3 o 4, en que el R(-)

4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por una vía elegida del grupo formado por inhalación, parenteral, transdérmica, rectal, sublingual u oral.

7. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en que el R(-)4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por vía oral.

8. El uso según las reivindicaciones 3 o 4, en que el R(-)4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por vía oral.

9. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en que el R(-)4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por liberación oral prolongada.

10. El uso según las reivindicaciones 3 o 4, en que el R(-)4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por liberación oral prolongada.

11. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en que el R(-)4-dietilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado para ser administrado por vía transdérmica.

12. El uso según las reivindicaciones 3 o 4, en que el R(-)4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado

18 para ser administrado por vía transdérmica.

13. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en que la cantidad de R(-)-4-dietilamino-2-butinilciclohexilfenilglicolato

o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es suficiente para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta 200 mg.

14. El uso según las reivindicaciones 3 o 4, en que la cantidad de R(-)-4-etilamino-2-butinil-ciclohexilfenilglicolato

o de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es suficiente para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta 200 mg.