Tratamiento de enfermedades respiratorias.

Uso de una combinación de un perfluorocarbono y una mezcla gaseosa que contiene CO2 en la preparación de unmedicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad respiratoria caracterizada por unaobstrucción aguda,

intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones.

Tratamiento de enfermedades respiratorias Campo de la invención La invención se refiere al tratamiento de enfermedades respiratorias. Más particularmente, la invención se refiere al tratamiento de pacientes que padecen enfermedades respiratorias caracterizadas por una obstrucción aguda, intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un perfluorocarbono, y (b) dióxido de carbono gaseoso (CO2) bien por separado, secuencialmente o como una mezcla.

Antecedentes de la invención Las enfermedades respiratorias tales como el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) se caracterizan por la constricción o el estrechamiento de las vías respiratorias de los pulmones. El asma es una enfermedad crónica en la que los pacientes tienen repetidos ataques de dificultades respiratorias y tos. La prevalencia de la gravedad del asma, así como su mortalidad asociada, han aumentado en las últimas pocas décadas. En los Estados Unidos, 40 millones de personas tienen asma y suponen 3 millones de visitas a urgencias,

500.000 hospitalizaciones y prácticamente 6.000 muertes anuales [véase Rodrigo, G., Rodrigo, C. y Hall, J. (2004) Acute asthma in adults: a review. Chest 125: 1081 - 1102].

La mayoría de los asmáticos (90 - 95 %) padece una forma entre leve y moderada de la enfermedad y pueden controlar la enfermedad con un tratamiento apropiado. Sin embargo, el 5 - 10 % de los asmáticos que padece la forma grave de la enfermedad, también conocida como asma grave persistente o asma grave agudo, se enfrentan a frecuentes ataques potencialmente mortales. Durante un ataque agudo de asma, las vías respiratorias (por ejemplo, los bronquios y los bronquiolos) se estrechan en gran medida por el hinchamiento (causado por la inflamación del revestimiento interior de los bronquios/bronquiolos) , la broncoconstricción (causada por la contracción de los músculos lisos de los bronquios/bronquiolos) y el taponamiento mucoso (causado por el exceso de producción del moco producido por las secreciones glandulares y las células que revisten las paredes de las vías respiratorias) . Las vías respiratorias más estrechas resultantes hacen más difícil que el aire pase a través de ellas para ventilar adecuadamente los sacos de aire de los pulmones, dando como resultado una reducción del oxígeno (hipoxia) en la sangre y una reducción del oxígeno suministrado a los órganos vitales.

Una importante primera etapa para el tratamiento durante un ataque agudo de asma es reducir el hinchamiento, relajar los músculos de las vías respiratorias y diluir los tapones mucosos, abriendo así las vías respiratorias y haciendo más fácil la respiración. Además, una vez que se han abierto las vías respiratorias, la administración de agentes terapéuticos convencionales tales como agonistas beta 2, anticolinérgicos y agentes antiinflamatorios tales como glucocorticosteroides será más eficaz, ya que estos fármacos serán capaces de alcanzar su sitio activo más eficazmente.

La EPOC es una lenta enfermedad progresiva de las vías respiratorias que se caracteriza por la pérdida gradual de la función pulmonar. Los pacientes con EPOC requieren a menudo un tratamiento de urgencia y en ocasiones hospitalizaciones durante periodos de exacerbación de su enfermedad. La EPOC conduce a una obstrucción crónica del flujo de aire, que se define como una disminución persistente de la tasa de flujo de aire a través de los pulmones cuando la persona espira (exhala) . Los síntomas, tales como sibilancias y falta de aliento, se alivian cuando disminuye la obstrucción del flujo de aire al revertir el espasmo del músculo liso bronquial, la inflamación y el aumento de las secreciones.

La fibrosis quística es un ejemplo de una alteración pulmonar obstructiva que da como resultado bronquiectasia y disminuciones progresivas en la FEV1. En esta enfermedad existe un defecto genético en el transporte de cloruro o de cloro a través del de las células (epiteliales) de revestimiento de las vías respiratorias. Esto da como resultado una reducción en el contenido acuoso de la capa mucosa con un aumento en la viscosidad del moco. El moco anormal se infecta, lo que da como resultado una destrucción y una fibrosis de la pared bronquial. Los tapones mucosos y la inflamación provocan la destrucción de las vías respiratorias. Incluso con un tratamiento óptimo, la mayoría de los individuos afectados mueren en su tercera o cuarta década.

La presente invención es útil, por ejemplo, durante ataques agudos de asma, ya que proporciona una potente y rápida relajación bronquial, de forma que tanto el aire como, si fuera necesario, la medicación, pueden administrarse más eficazmente a los pulmones. Además, la presente invención es útil para tratar cualquier enfermedad respiratoria en la que las vías respiratorias se han estrechado debido a la inflamación de las vías respiratorias o se han constreñido debido a contracciones del músculo liso de las vías respiratorias (broncoconstricción) y tienen tapones mucosos tales como los encontrados en el asma, en la EPOC y en otras enfermedades pulmonares obstructivas, tales como la bronquiectasia.

Resumen de la invención La presente invención presenta procedimientos para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad

respiratoria caracterizada por la obstrucción aguda, intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones. Implica la administración en los pulmones del paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de perfluorocarbono y de dióxido de carbono (CO2) , bien por separado, secuencialmente o como una mezcla.

Se descubrió que el CO2 es un potente relajante bronquial capaz de abrir las vías respiratorias constreñidas en un corto periodo de tiempo tras la inhalación de una mezcla gaseosa que contiene al menos aproximadamente un 2 % en volumen de CO2. Además, se descubrió que el suministro de perfluorocarbono (ya sea como un gas o como un aerosol) también actúa como un relajante bronquial independiente. La acción individual de cada uno de estos broncorrelajantes tiene, sin embargo, una vida corta.

Sorprendentemente, se descubrió que la combinación de CO2 y perfluorocarbono, por ejemplo, perfluorotributilamina (FC-43) , FC-77 (también conocido como Fluorinert™) , perfluorodecalina, bromuro de perfluorooctilo y similares, daba un resultado mayor que un efecto relajante aditivo cuando se comparaba con los valores obtenidos cuando se usaba individualmente cada compuesto. Además, el efecto relajante de la combinación de perfluorocarbono y CO2 se prolongaba durante un periodo de tiempo mayor que el encontrado para los componentes individuales administrados por separado.

Sin querer vincularnos a ninguna teoría, se cree que estos efectos beneficiosos son probablemente debidos en parte a la capacidad de los perfluorocarbonos, tales como FC-43, FC-77, perfluorodecalina, bromuro de perfluorooctilo y similares, de disolver grandes cantidades de gases, tales como CO2, proporcionando así una liberación sostenida del CO2 desde el perfluorocarbono en las vías respiratorias. Además, la capacidad del perfluorocarbono de reducir la tensión superficial en las vías respiratorias inflamadas y constreñidas debido a la baja tensión interfacial de la interfase perfluorocarbono-tensioactivo pulmonar también puede contribuir al efecto prolongado de la mezcla de la presente invención. Esto puede dar como resultado un beneficio adicional de disminución de la tensión superficial en las vías respiratorias inflamadas y de ablandamiento de los tapones mucosos.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad respiratoria caracterizada por la obstrucción aguda, intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones, que implica la administración en los pulmones del mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un perfluorocarbono y CO2 mezclado con un gas (en lo sucesivo denominado "mezcla gaseosa que contiene CO2") . En una forma de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación es una cantidad que, cuando se administra a los pulmones, da como resultado una broncodilatación.

En una forma de realización, la concentración de CO2 en la mezcla gaseosa que contiene CO2 es de entre aproximadamente un 2 % en volumen hasta aproximadamente un 20 % en volumen. En otra forma de realización, la concentración de CO2 en la mezcla gaseosa que contiene CO2 es tal que cuando se administra la combinación de perfluorocarbono y la mezcla gaseosa que contiene CO2 a los pulmones de un paciente, la concentración de CO2 en... [Seguir leyendo]

1. Uso de una combinación de un perfluorocarbono y una mezcla gaseosa que contiene CO2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad respiratoria caracterizada por una obstrucción aguda, intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones.

2. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la concentración de CO2 en la mezcla gaseosa que contiene CO2 es tal que cuando se administra la combinación a los pulmones, la concentración de CO2 en los pulmones es de al menos aproximadamente un 2 % de la capacidad pulmonar total del mamífero, donde la capacidad pulmonar total comprende el volumen de fluido del pulmón cuando está completamente inflado durante una respiración normal.

3. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la combinación de perfluorocarbono y la mezcla gaseosa que contiene CO2 es una mezcla aerosolizada.

4. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la mezcla de perfluorocarbono y la mezcla gaseosa que contiene CO2 es un bolo líquido.

5. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la mezcla gaseosa que contiene CO2 comprende oxígeno y nitrógeno.

6. El uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 5, en el que la concentración de perfluorocarbono es tal que cuando se administra la combinación a los pulmones, la concentración de perfluorocarbono en los pulmones cuando los pulmones están completamente inflados durante una respiración normal es de entre aproximadamente 1 mg/litro y aproximadamente 500 mg/litro.

7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad respiratoria caracterizada por una obstrucción intermitente o crónica de las vías respiratorias de los pulmones, que comprende un perfluorocarbono y CO2.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el perfluorocarbono es una cantidad terapéuticamente eficaz de perfluorocarbono y el CO2 es una cantidad terapéuticamente eficaz de CO2.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de CO2 es una concentración de CO2 suficiente para dar una concentración de CO2 en los pulmones de al menos un 2 % de la capacidad pulmonar total del mamífero, donde la capacidad pulmonar total comprende el volumen de fluido del pulmón cuando está completamente inflado durante una respiración normal, cuando se administra la composición farmacéutica al mamífero.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el CO2 está en forma de una mezcla gaseosa que comprende adicionalmente oxígeno.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo adicional adecuado.

12. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el perfluorocarbono se selecciona de entre el grupo que consiste en perfluoroalcanos, perfluoroéteres, perfluoroaminas, perfluorodecalina, perfluorohexano, octafluoropropano, perfluoroperhidrofenantreno, perfluorobutano, perfluorooctano, perefluorometildecalina, perfluorocarbonos que contienen bromuro, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalina, perfluorooctiletano, bis (perfluorobutil) etano, FC-43, FC-40, FC-5312, FC-77, FC-75 y combinaciones de los mismos.

13. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el perfluorocarbono se selecciona de entre el grupo que consiste en FC-43, FC-77, perfluorodecalina, bromuro de perfluorooctilo y combinaciones de los mismos.

14. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 7, en la que el perfluorocarbono se selecciona de entre el grupo que consiste en perfluoroalcanos, perfluoroéteres, perfluoroaminas, perfluorodecalina, perfluorohexano, octafluoropropano, perfluoroperhidrofenantreno, perfluorobutano, perfluorooctano, perefluorometildecalina, perfluorocarbonos que contienen bromuro, bromuro de perfluorooctilo, perfluorodecalina, perfluorooctiletano, bis (perfluorobutil) etano, FC-43, FC-40, FC-5312, FC-77, FC-75 y combinaciones de los mismos.

15. La composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 7, en la que el perfluorocarbono se selecciona de entre el grupo que consiste en FC-43, FC-77, perfluorodecalina, bromuro de perfluorooctilo y combinaciones de los mismos.

FC-43 y CO2 (5 %) (n=6) CO2 (5 %) (n=5) FC-43 y aire ambiente (n=4)