TRANSFERENCIA DE PRINCIPIOS ACTIVOS CONTROLADA POR CAMPO MAGNÉTICO PARA LA AEROSOLTERAPIA.

Aerosol que contiene partículas magnéticas, conteniendo el aerosol partículas magnéticas con un diámetro de al menos 5 nm y como máximo 800 nm y también un principio activo farmacéutico

La presente invención se refiere a aerosoles que contienen partículas magnéticas, incluyendo los aerosoles partículas magnéticas y un principio activo farmacéutico. La invención se refiere a la utilización de estos aerosoles 5 que contienen partículas magnéticas para la transferencia selectiva controlada de forma magnética de los principios activos contenidos en la aerosolterapia.

Los aerosoles son partículas sólidas o líquidas en suspensión en un gas (principalmente aire) con un diámetro entre aproximadamente 0,0001 µm y aproximadamente 100 µm. La composición y la forma de los aerosoles puede variar ampliamente. Cuando los aerosoles incluyen partículas sólidas, típicamente se denominan 10 de “humo” o “polvo”. En cambio, cuando el aerosol incluye partículas líquidas, típicamente se denomina "niebla”. También pueden existir formas mixtas de estos aerosoles, es decir aerosoles con partículas sólidas o líquidas en suspensión. En las últimas décadas se han producido numerosos aerosoles sintéticos para un amplio campo de aplicación industrial y económico. Estos aerosoles sintéticos se pueden obtener mediante los procedimientos de dispersión y condensación usuales y, por regla general, se utilizan en pulverizadores en combinación con un gas a 15 presión licuado como gas propelente. Dependiendo del tipo de partículas contenidas, se utilizan por ejemplo como productos para el cuidado del cabello y del cuerpo, desodorantes, perfumes, odorizantes, productos desinfectantes y de tratamiento antiparasitario, productos de limpieza y conservación de suelos, vidrios y muebles, lacas y pinturas, productos de limpieza y conservación de automóviles, etc. Los aerosoles, con y sin gas propelente, también son ampliamente empleados en el campo de la medicina, en la denominada aerosolterapia, para el tratamiento de 20 diversas afecciones de las vías respiratorias y/o los pulmones. Mediante estos últimos aerosoles medicinales se pueden administrar principios activos farmacéuticos, por ejemplo salbutamol, formoterol, bromuro de ipatropio, budesonida, fenoterol, terbutalina, bromuro de tiotropio, salmeterol, beclometasona, fluticasona, mometasona, tobramicina, teofilina, dornasa , antitripsina 1, interferón , insulina, calcitonina u hormonas de crecimiento, a través del pulmón. La presente invención y la siguiente descripción se refieren a estos aerosoles medicinales. 25

Las partículas más pequeñas (farmacéuticamente activas) en aerosoles medicinales son, por ejemplo, ácidos nucleicos, péptidos o proteínas, mientras que las partículas más grandes son por ejemplo partículas de niebla. Con frecuencia, los aerosoles consisten en mezclas de partículas de diferentes tamaños, por lo que presentan una distribución de tamaños polidispersa. En general, cuando se considera la distribución de tamaños de los aerosoles es importante si la consideración se refiere a la cantidad, la superficie o la masa de las partículas 30 (debiendo tenerse en cuenta en este contexto que, por ejemplo, una partícula con un diámetro de 10 µm corresponde a la masa de 1.000 partículas con un diámetro de 1 µm). El espectro de la distribución del tamaño se establece normalmente mediante un número característico, el diámetro aerodinámico de masa medio (Mass Median Aerodynamic Diameter; MMAD), y por regla general un 50% de la masa de aerosol es mayor que el MMAD y un 50% es menor. En este contexto se ha de señalar que, principalmente en el caso de los sistemas biológicos, en 35 general se recurre a la distribución aerodinámica de masas del espectro del aerosol, por ejemplo de acuerdo con la descripción de Köhler, D. & Fischer, F. en Theorie und Praxis der Inhalationstherapie (Arcis Verlag GmbH, Munich, 2000).

Típicamente, el paciente a tratar por aerosolterapia inhala los aerosoles medicinales por vía oral o nasal. Durante la inhalación de las partículas al pulmón o después de la misma, una cierta proporción de las partículas se 40 desvía de la línea de flujo del aerosol producida por la inspiración o espiración y entra en contacto con la superficie húmeda de los espacios aéreos, por ejemplo el espacio de la garganta, la nariz o la faringe, la tráquea o el tejido pulmonar. En general, este fenómeno se denomina deposición de partículas o deposición y está sujeto principalmente a los tres mecanismos físicos siguientes:

- impacto, 45

- sedimentación y

- difusión.

En el impacto, partículas de aerosol de hasta un diámetro determinado siguen la línea de flujo del aerosol inhalado. A partir de un diámetro de 2 a 3 µm, la inercia de la masa del aerosol es relevante, lo que significa que, en caso de cambios de dirección de la línea de flujo del aerosol, las partículas de aerosol tienden a continuar en línea 50 recta y a depositarse en la superficie. Estos cambios de dirección de la línea de flujo del aerosol se producen principalmente a causa de la forma fisiológica de las vías respiratorias, por ejemplo la orofaringe, las bifurcaciones de las vías respiratorias hacia los lóbulos pulmonares izquierdos o derechos y/o las ramificaciones en el área de los alveolos. La probabilidad de deposición (DE) en el impacto es proporcional al cuadrado del diámetro (d) y al flujo de aerosol (V): 55

El impacto constituye un mecanismo de deposición esencial para aerosoles con rangos de tamaño por encima de un diámetro de partícula de 3 µm. Por consiguiente, la deposición por impacto se puede observar en todas aquellas zonas donde se producen altas velocidades de aerosol y grandes cambios de dirección, como ocurre en su mayor parte en las vías respiratorias grandes y la orofaringe. Especialmente las partículas más grandes, con un tamaño superior a 10 µm, se depositan en más de un 90% en el primer gran cambio de dirección, es decir en la 5 orofaringe (véase por ejemplo Köhler, D. & Fischer (2000, supra); Schulz, H. & Muhle, H. 323-345 (Academic Press, 2000)).

La sedimentación es un mecanismo de deposición atribuible a la gravedad de las partículas del aerosol. En este caso la deposición también depende del tamaño de las partículas y se produce principalmente a diámetros de partícula por encima de 0,5 a 1 µm. La velocidad de sedimentación (vs) se puede definir de forma aproximada 10 mediante la siguiente ecuación:

La velocidad de sedimentación (vs) depende del cuadrado del diámetro de partícula (d), de la constante gravitacional (g), de la densidad de las partículas () y de la viscosidad () del gas (véase por ejemplo Köhler, D. & Fischer (2000, supra)). 15

En cambio, a diferencia del impacto y la sedimentación, en la difusión las partículas con un diámetro inferior a 1 µm por un lado siguen la corriente de gas, es decir la línea de flujo, y por otro lado se van asemejando a moléculas sometidas a un movimiento molecular browniano. Por consiguiente, debido a la difusión, cuando están cerca de la pared estas partículas pueden abandonar su línea de flujo inicial y depositarse en la pared. El recorrido de desplazamiento medio de una partícula () en la difusión se calcula de la siguiente manera: 20

Por consiguiente, el recorrido de desplazamiento medio de una partícula () en la difusión depende del diámetro de partícula (d), de la viscosidad del gas (), del tiempo (t) y la temperatura (T en ºK). Las constantes de la fórmula son: C = corrección de deslizamiento de Cunningham y k = constante de Boltzmann. El recorrido de difusión se asemeja a aproximadamente una distribución de frecuencia en forma de campana alrededor del valor inicial, 25 siendo el recorrido de desplazamiento medio proporcional a la raíz de las variables (véase por ejemplo Köhler, D. & Fischer (2000, supra)).

La Tabla 1 muestra como orientación la comparación de los trayectos recorridos con respecto a la sedimentación y difusión. Se puede observar que las partículas pequeñas pueden recorrer por difusión trayectos considerables. 30

Tabla 1

Recorrido de sedimentación y difusión con 6 diámetros de partícula diferentes (véase por ejemplo Köhler, D. & Fischer (2000, supra))

Diámetro de partícula [µm]

Sedimentación [µm/s]

Difusión [µm/s]

0,01

0,07

340

0,1

0,7

38

1...

1. Aerosol que contiene partículas magnéticas, conteniendo el aerosol partículas magnéticas con un diámetro de al menos 5 nm y como máximo 800 nm y también un principio activo farmacéutico.

2. Aerosol que contiene partículas magnéticas según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas magnéticas presentan un diámetro de al menos 50 nm y como máximo 750 nm, preferentemente al menos 5 100 nm y como máximo 700 nm, preferiblemente al menos 150 nm y como máximo 600 nm, de forma especialmente preferente al menos 200 nm y como máximo 500 nm, de forma particularmente preferente al menos 250 nm y como máximo 450 nm y de forma totalmente preferente al menos 300 nm y como máximo 400 nm.

3. Aerosol que contiene partículas magnéticas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las 10 partículas magnéticas y el principio activo farmacéutico están contenidos en un disolvente.

4. Aerosol que contiene partículas magnéticas según la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente es un disolvente inorgánico u orgánico.

5. Aerosol que contiene partículas magnéticas según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en etanol, agua y glicerina y mezclas de los mismos. 15

6. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principio farmacéutico está unido a las partículas magnéticas.

7. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principio farmacéutico no está unido a las partículas magnéticas.

8. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque 20 el principio activo farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en ácidos nucleicos, péptidos, proteínas, citostáticos, broncodilatadores, antibióticos, antidiabéticos e inmunomoduladores.

9. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el principio activo farmacéutico está contenido en un vector, liposoma, coloide hueco o nanopartícula.

10. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque 25 las partículas magnéticas contienen o consisten en metales y/o sus óxidos y/o hidróxidos.

11. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque las partículas magnéticas contienen o consisten en metales seleccionados de entre el grupo consistente en hierro, cobalto o níquel, óxidos o hidróxidos magnéticos de hierro, como Fe3O4, gamma-Fe2O3, u óxidos o hidróxidos dobles de iones de hierro bivalentes o trivalentes con otros iones metálicos bivalentes o 30 trivalentes, por ejemplo Co2+, Mn2+, Cu2+, Ni2+, Cr3+, Gd3+, Dy3+ o Sm3+, y también cualquier mezcla de los mismos.

12. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque las partículas magnéticas contienen o consisten en un material paramagnético o superparamagnético.

13. Composición farmacéutica que incluye un aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las 35 reivindicaciones 1 a 12 y en caso dado también sustancias auxiliares y aditivos adecuados.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, que adicionalmente incluye al menos un disolvente (adicional), al menos un formador de complejos y/o al menos un ácido farmacéuticamente compatible.

15. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 12 a utilizar como medicamento. 40

16. Aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y/o los pulmones, en particular de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias y/o los pulmones, por ejemplo melanomas o melanomas malignos de las vías respiratorias, en particular de los pulmones, cáncer de pulmón, tumores pulmonares, carcinomas pulmonares, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer de garganta, 45 carcinomas bronquiales, cáncer de laringe, tumores de cabeza y cuello, cáncer de lengua, sarcomas y blastomas en la zona o las cercanías de las vías respiratorias, en particular de los pulmones, y asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) (COPD - “chronic obstructive pulmonary disease”), enfisemas pulmonares, bronquitis crónica, neumonía y enfermedades hereditarias, por ejemplo mucoviscidosis, deficiencia de proteína B tensioactiva humana y deficiencia de antitripsina 1, y también 50 para la terapia después de un transplante de pulmón y para la vacunación pulmonar y la terapia antiinfecciosa del pulmón.

17. Utilización de un aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y/o los pulmones, en particular de enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias y/o los pulmones, por ejemplo melanomas o melanomas malignos de las vías respiratorias, en particular de los pulmones, cáncer de pulmón, tumores pulmonares, carcinomas pulmonares, carcinomas pulmonares de células pequeñas, 5 cáncer de garganta, carcinomas bronquiales, cáncer de laringe, tumores de cabeza y cuello, cáncer de lengua, sarcomas y blastomas en la zona o las cercanías de las vías respiratorias, en particular de los pulmones, y asma y EPOC, enfisemas pulmonares, bronquitis crónica, neumonía y enfermedades hereditarias, por ejemplo mucoviscidosis, deficiencia de proteína B tensioactiva humana y deficiencia de antitripsina 1, y también para la terapia después de un transplante de pulmón y para la vacunación 10 pulmonar y la terapia antiinfecciosa del pulmón.

18. Aerosol que contiene partículas magnéticas para la utilización según la reivindicación 15 ó 16 o utilización según la reivindicación 17, depositándose el aerosol que contiene partículas magnéticas mediante un campo magnético sobre la superficie de la zona de las vías respiratorias y/o de los pulmones en la que se ha de realizar la terapia. 15

19. Aerosol que contiene partículas magnéticas para la utilización según la reivindicación 18, presentando el campo magnético una intensidad de campo de al menos 100 mT (militesla), al menos 200 mT, al menos 500 mT o al menos 1 T (tesla).

20. Aerosol que contiene partículas magnéticas para la utilización según la reivindicación 18, presentando el campo magnético un gradiente de campo magnético superior a 1 T/m o superior a 10 T/m. 20

21. Aerosol que contiene partículas magnéticas para la utilización o utilización según una de las reivindicaciones 18 a 20, siendo el campo magnético un campo magnético pulsante, oscilante o pulsante-oscilante.

22. Aerosol que contiene partículas magnéticas para la utilización o utilización según una de las reivindicaciones 18 a 20, estando adaptado el campo magnético dinámicamente a la respiración del 25 paciente y estando activo el campo magnético únicamente durante las fases de reposo entre la inspiración y la espiración o entre la espiración y la inspiración.

23. Dispositivo para la nebulización y/o la administración de un aerosol que contiene partículas magnéticas que incluye un nebulizador, estando cargado el nebulizador con el aerosol que contiene partículas magnéticas según una de las reivindicaciones 1 a 12. 30