Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo.

Una sal metanosulfonato de un compuesto que tiene la siguiente estructura, o un enantiómero, un levo isómero oun tautómero del mismo:**Fórmula**

Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva tiazolil dihidropirimidina sustituida con bromo-fenilo, a su procedimiento de preparación ya su uso como un medicamento, especialmente para el tratamiento y la prevención de las infecciones por hepatitis B. La presente invención también se refiere a una composición que comprende la dihidropirimidina, otro agente antivírico y, cuando sea apropiado, un inmunomodulador y a un medicamento que comprende la composición especialmente para el tratamiento y la prevención de las infecciones por VHB, tales como las infecciones por hepatitis B.

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de los hepadnavirus. Puede producir enfermedades crónicas agudas y/o persistentes o progresivas. Muchas otras manifestaciones clínicas del estado patológico también se producen por el virus de la hepatitis B - en particular la inflamación crónica del hígado, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Además, la coinfección con el virus de la hepatitis delta puede tener efectos adversos en el progreso de la enfermedad.

El interferón y la lamivudina son medicamentos convencionales aprobados para su uso para el tratamiento de la hepatitis crónica. Sin embargo, el interferón sólo tiene una actividad moderada pero tiene una reacción secundaria adversa. Aunque la lamivudina tiene una buena actividad, su resistencia se desarrolla rápidamente durante el

tratamiento y a menudo los efectos de la recaída aparecen después de que haya finalizado el tratamiento. El valor de la CI50 de la lamivudina (3-TC) es 300 nM (Science, 299 (2003) , 893-896) .

La Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 desvela la 6-amidoalquildihidropirimidina y su uso en forma de un medicamento especialmente para el tratamiento y la prevención de la infección por hepatitis B.

Se describe en el Ejemplo 12 de la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 que R1 es o-cloro, R2 es p-cloro, R6 es 3, 5-difluoro-piridin-2-ilo, X es -CH2- y Z es morfolinilo. El compuesto puede inhibir el crecimiento del virus de la hepatitis B durante el cultivo celular. El valor de CI50 es 2 nM (ensayado por ellos mismos) .

La principal sustitución en el Ejemplo 12 es el reemplazo de bis-cloro con R1 (o-bromo) y R2 (p-flúor) , que da como resultado que la CI50 del Compuesto 9 sea 7 nM (se ha descrito en el Ejemplo 9 de la patente) . Y cuando los sustituyentes principales se cambian por R1 (o-cloro) y R2 (p-flúor) , también se obtiene un valor de la CI50 aproximado (CI50 = 2-4 nM en el Ejemplo 5) .

Se indica que el valor de la CI50 no puede aumentar con la variación de los sustituyentes principales R1 y R2 (véase la Tabla 1) .

La Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 B2 también desvela un ejemplo, en el que un resto difluoro está sustituido con tiazol-2-ilo (se ha descrito en el Ejemplo 45 de la patente) . El derivado tiene un valor de la 45 CI50 similar (2 nM) (véase la Tabla 1) .

Tabla 1. Ejemplo 2 de la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 B2

Ejemplo R1 R2 R3 R6 CI50 (nM)

12 Cl Cl CH3 2 (autoensayado)

9 Br F CH3 7

5 Cl F CH3 2-4

(Continuación)

Ejemplo R1 R2 R3 R6 CI50 (nM)

45 Cl Cl CH3 2

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente hemos descubierto que se puede obtener un derivado con una actividad 10 veces superior y con el valor de CI50 inferior a 1 nM por la sustitución con tiazol-2-ilo y cambiando los sustituyentes principales por R1 = obromo y k2 = p-flúor. Esto es inesperado cuando se lee la patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 (véase la Tabla 2) .

Tabla 2. Algunos Ejemplos de la presente invención

Ejemplo R1 R2 R3 R6 CI50 (nM)

Referencia 6 Br F CH3 0, 3

5 Br F CH2CH3 0, 2

En un aspecto, la presente invención se refiere a una sal de metanosulfonato de un compuesto que tiene la siguiente estructura, o un enantiómero, un levo isómero o un tautómero del mismo:

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar la sal metanosulfonato descrita en el presente documento, en el que el procedimiento se caracteriza por:

(a) hacer reaccionar un benzaldehído que tiene la formula (II) con un º-cetoéster que tiene la fórmula (III) para producir un compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) :

y

(b) hacer reaccionar el compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) con una sal de una amidina que tiene la fórmula (V) :

en la que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es etilo, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo, y en la que la sal es metanosulfonato.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar la sal metanosulfonato descrita en el 10 presente documento, en la que el procedimiento se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un aldehído que tiene la fórmula (II) y una sal de una amida que tiene la fórmula (V) ,

en la que R1 es o-bromo, R 2 es p-flúor, R3 es etilo, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo, y en el que la sal es metanosulfonato.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar el metanosulfonato descrito en el presente documento, en el que el procedimiento se caracteriza por hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) con una sal de morfolina (VII) :

en la que Y es cloro, bromo, yodo, metilsulfonilo o toluenosulfonilo, y R 1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es etilo y R6 es tiazolil-2-ilo, y donde la sal es metanosulfonato.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende A) la sal metanosulfonato; B) al menos un agente antiviral; y, cuando sea adecuado; C) al menos un immunomodulador seleccionado entre un interferon, una 25 interleucina, un polipéptido, un derivado de imidazoquinolina, una inmunoglobulina o una vacuna terapéutica.

En algunas realizaciones, el componente B es un inhibidor de polimerasa, lamivudina o un compuesto de fenilpropenamida que tiene la siguiente fórmula: o una sal del mismo, en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4 o, junto con el átomo de nitrógeno en el que están localizados, forman un anillo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende carbono y/u oxígeno; cada uno de R3 a R12 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo; y X es halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.

En ciertas realizaciones, el componente B descrito en el presente documento es el compuesto de fenilpropenamida que tiene la siguiente estructura:

En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento que comprende el compuesto o al menos una composición descrita en el presente documento y uno o más agentes farmacéuticamente activos.

En otras realizaciones, el medicamento comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se refiere a la sal metanosulfonato o la composición descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento y prevención de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad vírica, infección por hepatitis B o una enfermedad provocada por infección por hepatitis B.

En algunas realizaciones, la enfermedad provocada por infección por hepatitis B se selecciona entre hepatitis, cirrosis o carcinoma hepatocelular.

La presente invención también se refiere a un enantiómero del compuesto que se ha desvelado en el presente documento y a una mezcla del mismo. El racemato se puede separar por un procedimiento conocido y,

fundamentalmente, es un componente homogéneo en una mezcla de estereoisómeros.

El compuesto de la presente invención también puede estar en una forma de una sal, preferentemente una sal fisiológicamente aceptable.

La sal fisiológicamente aceptable puede ser una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico. Preferentemente, es una sal de ácido inorgánico, tal como cloruro, bromuro, fosfato o sulfato, etcétera, o un carboxilato o un sulfonato, tal como acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartrato, lactato, benzoato o metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o naftalenodisulfonato, etcétera.

La sal fisiológicamente aceptable también puede ser una sal metálica o una sal de amonio del compuesto de la presente invención. En un ejemplo preferido, es una sal sódica, sal potásica, sal de magnesio o sal de calcio y una sal de amonio producida... [Seguir leyendo]

1. Una sal metanosulfonato de un compuesto que tiene la siguiente estructura, o un enantiómero, un levo isómero o un tautómero del mismo:

2. Un procedimiento de preparación de la sal metanosulfonato de la reivindicación 1, en donde el procedimiento está caracterizado por:

(a) hacer reaccionar un benzaldehído que tiene la fórmula (II) con un -cetoéster que tiene la fórmula (III) para producir un compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) :

y

(b) hacer reaccionar el compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) con una sal de una amidina que tiene 15 la fórmula (V) :

en la que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es etilo, R 6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo, y en la que la sal es metanosulfonato.

3. Un procedimiento de preparación de la sal metanosulfonato de la reivindicación 1, en donde el procedimiento está caracterizado por hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un aldehído que tiene la fórmula (II) y una sal de una amida que tiene la fórmula (V) ,

en la que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es etilo, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo, y en el que la sal es metanosulfonato.

4. Un procedimiento de preparación de la sal metanosulfonato de la reivindicación 1, en donde el procedimiento está 30 caracterizado por hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) con una sal de morfolina (VII) :

en la que Y es cloro, bromo, yodo, metilsulfonilo o toluenosulfonilo, y R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es etilo y R6 es tiazolil-2-ilo, y en donde la sal es metanosulfonato. 5

5. Una composición que comprende:

A) la sal metanosulfonato de la reivindicación 1; B) al menos un agente antiviral; y, cuando sea adecuado,

C) al menos un inmunomodulador seleccionado entre un interferon, una interleucina, un polipéptido, un derivado de imidazoquinolina, una immunoglobulina o una vacuna terapéutica.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que el componente B es un inhibidor de polimerasa, lamivudina o un compuesto de fenilpropenamida que tiene la siguiente fórmula: 15

o una sal del mismo, en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4 o, junto con el átomo de nitrógeno en el que están localizados, forman un anillo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende carbono y/u oxígeno;

R12

cada uno de R3 a es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo; y X es halógeno u alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el componente B es el compuesto de fenilpropenamida que tiene 25 la siguiente estructura:

8. Un medicamente que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o al menos una composición de cualquiera de las reivindicaciones 5-7; y uno o más agentes farmacéuticamente activos.

9. El medicamento de la reivindicación 8 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La sal metanosulfonato de la reivindicación 1 o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 5-7 o el medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 8-9 para su uso en el tratamiento y la prevención de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad vírica, infección por hepatitis B o una enfermedad provocada por

infección por hepatitis B.

11. La sal metanosulfonato o la composición de la reivindicación 10, en donde la enfermedad es una enfermedad provocada por infección por hepatitis B seleccionada entre hepatitis, cirrosis o carcinoma hepatocelular.