Tiazoles, pirroles y tiofenos sustituidos con heterociclilamida.

Compuesto de fórmula**Fórmula**

en la que

R1 representa un grupo de fórmula**Fórmula**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo

,

R3 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, amino, alquil C1-C6-amino, aminocarbonilo y alquil C1-C6-aminocarbonilo,

R4 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo. monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, amino, alquil C1-C6-amino, aminocarbonilo y alquil C1-C6-aminocarbonilo, y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6,

A representa un grupo de fórmula **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/006434.

Solicitante: AICURIS GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 475 42117 WUPPERTAL ALEMANIA.

Inventor/es: HENDRIX, MARTIN, RADTKE, MARTIN, HENNINGER, KERSTIN, ZIMMERMANN, HOLGER, BRUCKNER,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/38 (que tienen el azufre como heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)

PDF original: ES-2518966_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Tiazoles, pirróles y tiofenos sustituidos con heterociclilamida.

La presente invención se refiere a tiazoles, pirróles y tiofenos sustituidos con heterociclilamida y a procedimientos para su producción, su utilización para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su utilización para la producción de fármacos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades, en particular para su utilización como agentes antivirales, en particular contra citomegalovirus.

El documento WO 99/2391 describe compuestos heterocíclicos aromáticos como agentes antiinflamatorios, que entre otros también pueden ser adecuados para el tratamiento de infecciones virales y el documento WO 4/52852 describe derivados de 3-pirrolil-urea como agentes antivirales, que portan un carbociclo como sustituyente en la urea.

Si bien en el mercado hay agentes de acción antiviral de otra estructura, las terapias disponibles actualmente con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir están asociadas con efectos secundarios graves, por ejemplo nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además, regularmente puede producirse un desarrollo de resistencia. Por tanto son deseables nuevos agentes para una terapia eficaz.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con una acción antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales.

Sorprendentemente se ha encontrado que los heterociclos sustituidos descritos en la presente invención presentan una alta eficacia antiviral.

El objeto de la presente invención son compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

<D.

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

R3 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo Ci-Ce, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil C1-C6- aminocarbonilo,

R4 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo,

difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil C1-C6- aminocarbonilo,

y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxilo Ci-Ce,

A representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

# representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea,

R7 representa alquilo C1-C6,

pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C1 y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil C1-C6- amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

R8 y R9 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6,

pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C1 y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil C1-C6- amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos abarcados por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos abarcados por la fórmula (I), mencionados a continuación como ejemplos de formas de realización, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la fórmula (I), mencionados a continuación, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la Invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisomérlcas (enantlómeros, dlastereómeros). Por tanto, la Invención se refiere a los enantlómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantlómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los componentes estereoisoméncamente homogéneos.

Siempre que los compuestos según la Invención puedan existir en formas tautomérlcas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.

Como sales, en el marco de la presente Invención, se prefieren las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la Invención. Pero también están comprendidas las sales, que en sí no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que por ejemplo pueden utilizarse para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, tal como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con de 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

R3 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6,

hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

R4 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo. monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6,

hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6,

A representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

# representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea,

R7 representa alquilo C1-C6,

pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C1 y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

R8 y R9 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6,

pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C1 y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que R1 representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

R3 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,

en el que el heteroarilo y fenilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6,

A representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

# representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea,

R7 representa alquilo C1-C6,

pudiendo estar el alquilo sustituido con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C1 y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en el que el cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, amino, alquil Ci-C6-amino, aminocarbonilo y alquil Ci-C6-aminocarbonilo,

y

R8 y R9 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que R1 representa un grupo de fórmula

* / \ 3 R

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

R3 representa fenilo o piridilo,

en el que el fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, alquilo C1-C4 y alcoxilo C1-C4,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometiltio y metilo,

A representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* representa el punto de unión al grupo carbonilo,

# representa el punto de unión al átomo de nitrógeno de la urea,

R7 representa metilo, etilo o n-butilo,

pudiendo estar el metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, siendo el sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,

en el que el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

y

R8 y R9 representan independientemente entre sí hidrógeno, bromo, cloro, metilo o etilo, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que

según el procedimiento [A] se hace reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1,

en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con un compuesto de fórmula

h2nr2 (ni),

en la que

R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, o

según el procedimiento [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la primera etapa con un agente reductor

y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula

OCN-R1 (IV),

en la que

R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, o

según el procedimiento [C] se hace reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

O

en la que

R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, y R1 representa metilo o etilo,

en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula

R-H (VI),

en la que

R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de reactivos de deshidratación.

Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades.

6. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un adyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

7. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de un fármaco

destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de infecciones virales.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada por que la infección viral es una infección por el citomegalovirus humano (CMVH) u otro representante de entre el grupo de Herpesviridae.

9. Fármaco según la reivindicación 6, destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de infecciones virales.