Derivados de tiazol para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer.

Compuestos de la fórmula**Fórmula**

en donde

R1 representa H, (CH2)nAr o

(CH2)nHet,

R1' representa H o A,

R2 representa H, A, Hal, (CH2)nHet1, (CH2)nHet3, -C≡C-Ar, (CH2)nAr2, NHCONHAr, COA, COOH, COOA, COHet1, COAr2, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA, NHCOA, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHHet1, SO2NHAr2 o R7 representa H, A, Ar o Het1,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, Het, SO2NH2, SO2NHA, S(O)mA y/o NHCOA,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, CONHHet4, S(O)mA y/o NHCH2Ar1,

Ar1 representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OH y/o OA,

Ar2 representa fenilo mono- sustituido por NHCONHHet4,

Het1 representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, COOA, NH2, NHR8 y/o (CH2)nHet2, R8 representa H, A, Ar1 o Het4,

R9, R10, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o Hal,

R11 representa H o A',

Het2 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por A, COOA y/o por NH2,

Het3 representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por NH2,

Het4 representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, Ar1, NH2, NHCH2Ar1 y/o ≥O,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, NH, NA', S, SO, SO2 y/o por grupos CH≥CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

en donde se excluyen 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 6-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2-metil- 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 5-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 2,4,5-trimetil- 4H-pirrolo[2,3- d]tiazol, 2,4-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,5-dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol, 4,6- dimetil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/006822.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: HEINRICH, TIMO, KOOLMAN,HANNES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/425 (Tiazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/429 (condensados con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/48 (por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbonilguanidinas)

PDF original: ES-2543742_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivados de tiazol para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos 5 que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se produce la regulación de las células consiste en la transducción de las señales extracelulares mediante la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteina constituye un proceso mediante el cual las señales ¡ntracelulares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta de la célula. Estas cascadas de 10 transducción de señales están reguladas en alto grado y con frecuencia se solapan, como sucede en el caso de la presencia de proteinquinasas, así como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se produce predominantemente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, debido a ello, las proteinquinasas han sido clasificadas de acuerdo con su especificidad en cuanto a la clase de fosforilación, es decir, de ¡as serlna/treonlna quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación consiste en un proceso de esta clase muy extendido en las 15 células y los fenotipos de las células son influenciados en su mayor parte por la actividad de estas vías, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o enfermedades pueden atribuirse a una actividad diferente o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de qulnasa. Por esta razón se le prestó gran atención a la caracterización de esta proteina y a los compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimery otros Pharma. &. Therap. 2000; 88: 229 - 279).

20 La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la Inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de proteinquinasas, en particular de las tirosina quinasas y/o de las serina treonina quinasas desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la qulnasa. La presente Invención hace referencia en particular a compuestos y a la utilización de 25 compuestos en los cualesla inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas cumple un papel fundamental, en especial de las proteinquinasas NUAK1, conocida también como ARK5, MAPK (MAP2K1, MAP4K2, MAP3K11), MARK3, ROCK2, denominada también como Rho-quinasa 2, CHEK1, denominada también CHK1, CDK2, PKN2, KDR, denominada también VEGFR, HIPK1 y AURORA.

MAPxKy (mitogen-activated protein (MAP) Kinase - proteina quinasa activada por mitógenos (MAP))

30 La proteina que es codificada a través de este gen es un miembro de la familia de proteinquinasas dualmente específicas, la cual actúa como una proteina activada por mitógenos (MAP). Las quinasas MAP, descritas también como quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) actúan como punto de Integración para diferentes señales bioquímicas. MAP2K1, en la cascada de señales, se encuentra antes de otras quinasas MAP, estimulando su actividad enzimàtica en función de muchas señales extracelulares e ¡ntracelulares. Como un componente 35 esencial de la vía de transducción de señales de quinasa, MAP2K1 está involucrada en muchos procesos celulares como la proliferación, diferenciación, transcripción/regulación y desarrollo celular.

Para las otras MAPKs aplican consideraciones similares.

El compuesto RO-4927350, un derivado de tiazol, es descrito por K. Koünsky y otros como inhibidor de MEK para la inhibición específica de la cascada de transducción de señales de MAPK, en Cáncer Res. 2009; 69: 1924 y páginas 40 siguientes, donde el compuesto presenta in vivo una actividad antitumoral.

T. Kato y otros, en Neoplasìa 2001; 3 (1): 4-9 describen a MARK3 (homologa con respecto MARKL1) como una diana potencial para el tratamiento de carcinogénesis hepatocelular.

CHEK1

A través de estudios se ha comprobado que la inhibición de CHEK1 intensifica la dtotoxiddad de agentes que dañan 45 el ADN (Xiao Z, Chen Z, Gunasekera AH, y otros, Chk1 mediates S and G2 arrests through Cdc25A degradaron ¡n response to DNAdamaging agents, J. B¡ol. Chem. 2003; 278: 21767 - 73;

Xiao D, Herman-Antosiewicz A, Antosìewicz J, et al. Diallyl tusulfideinduced G(2)-M phase celi cycle arrest ¡n human prostate cáncer cells is caused by reactive oxygen spedes-dependent destruction and hyperphosphorylation of Cdc 25 C, Oncogene 2005; 24: 6256 - 68;

Zhao B, Bower MJ, McDevitt PJ, y otros, Structural basis for Chk1 ¡nhibition by UCN-01, J. Biol. Chem. 2002; 277: 46609- 15;

Maude SL, Enders GH. Cdk ¡nhibition ¡n human cells compromises chk1 function and activates a DNA damage response. Cáncer Res. 2005; 65: 780 - 6.)

así como la expresión de CHEK1 pertenece al mecanismo de defensa de la célula, para evitar la toxicidad de daños del ADN.

ROCK2

ROCK2 es una serina/treonina quinasa que se activa a través de la asociación con RhoGTP, lo cual provoca una fosforilación de una pluralidad de sustratos, donde finalmente resulta la estabilización de la actina filamentosa y un aumento de la actividad de la miosina ATPasa. Esto condiciona a su vez la formación de unidades contráctiles de actina-miosina (fibras de estrés) y de adhesiones focales que contienen integrina. A través de la modulación de la contractilidad de la actina-miosina, ROCK2 posee una ¡nfuencia significativa sobre la regulación de la morfología celular, la movilidad celular y la adhesión celular. C. Chak-Lu¡ Wong y otros, en Hepatology 2009; 49 (5): 1583 - 94, describen que la inhibición de las Rho-quinasas 1 y 2 (ROCK1 y ROCK2) puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades cancerosas. De este modo, ROCK2 tiene un papel significativo en el crecimiento de carcinomas hepatocelulares.

X.Q. Wang y otros, en Radiation Res. 2007; 168 (6): 706 - 15, describen a la quinasa de punto de control CHK1 como una diana potencial para el tratamiento del cáncer.

NUAK1

El gen Nuakl codifica para la quinasa similar a SNF1 de tipo 1 de la familia de quinasas NUAK (NUAK family SNF1- like kinase 1). NUAK1 ¡nteractúa con USPX9 y ubiquitina C.

El rol de NUAK1 (ARK5) como factor de crecimiento o de alimentación de células tumorales es descrito por A. Suzuki y otros en J. Biol. Chem. 2003; 278 (1): 48 - 53, así como en Oncogene 2003; 22: 6177 - 82.

De este modo, la inhibición de NUAK1 (ARK5) representa una posibilidad potencial para combatir el cáncer.

CDK2

La inactivación de CDK2 impide la fosforilación de la proteína RB1. Con ello, la célula no puede abandonar la fase G1 del ciclo celular, lo cual conduce a una detención de cualquier división celular.

J.K.Buolamwini, en Current Pharmaceutical Design 2009; 6, (4): 379 - 92, describe el potencial terapéutico de inhibidores de CDK (quinasa dependiente de ciclina) para combatir el cáncer.

A. Schmidt y otros, en EMBO J. 2007; 26: 1624 - 36, decriben a PRK2/PKN2 como diana potencial para el tratamiento de enfermedades tumorales.

N. Ferrara, en Endocrine Rev. 2004; 25 (4): 581 - 611, describe la utilización inhibidores de VEGF para combatir el cáncer.

VEGF y KDR representan un par de receptores de ligandos que posee un papel esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y brote de los vasos sanguíneos, lo cual se denomina como vasculogénesis, así como angiogénesis.

La angiogénesis se caracteriza... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fòrmula

**(Ver fórmula)**

en donde

5 representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R^ representa H o A,

R^ representa H A Hai, (CH2)nHet\ (CH2)nHef, -CEC-Ar, (CHz)^, NHCONHAr, COA, COOH, COOA, COHet\ COA) CONH^ CONHA CONA2, SO2NH2, SO2NHA, S(0)mA, NHCOA, SO2NHA, SO2NA2, S02NHHet , S02NHAr^o

**(Ver fórmula)**

10 R^ representa H, A, Ar 0 Het\

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar\ CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, Het, SO2NH2, SO2NHA, S(0)mA y/o NHCOA,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no 15 sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, CONHHet", S(0)mAy/o NHCH2Ar\

Ar^ representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OH y/o OA,

Ar^ representa fenilo mono- sustituido por NHCONHHet",

Het' representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de 20 S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, COOA, NH2, NHR^ y/o (CH2)nHet ,

R^ representa H, A, Ar^ o Het",

R^, R^°, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o Hal,

R^ representa H o A',

Hef representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede 25 ser mono-, di- o tri-sustituido por A, COOA y/o por NH2,

Het^ representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por NH2,

Het" representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, Ar\ NH2, NHCH2Ar^ y/o =0,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH y/o grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por O, NH, NA', S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH,

o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o l, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0,1,2,364,

así como sus sales, tautómeros y estereolsómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

en donde se excluyen 4H-plrrolo[2,3-d]tlazol, 2,5-dlmetll-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol, 6-metll-4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol, 2-metll- 4H-plrrolo[2,3-d]tlazol, 5-metll-4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol, 4-metll-4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol, 2,4,5-trlmetll- 4H-plrrolo[2,3- djtlazol, 2,4-dlmetll-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol, 4,5-dlmetll-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol, 4,6- dlmetll-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde

representa H, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

representa H,

R^ representa H, Hal, (CH2)nHet\ (CH2)nHef o -C=C-Ar,

R^ representa H,

Ar representa fenllo no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar\ CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, SO2NH2, S02NHAy/o NHCOA,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, NH2y/o NHCH2Ar\

Ar^ representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, OH y/o OA,

Het^ representa un heterociclo mono- o bi-nuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, NH2 y/o CH2Het2,

Hef representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o trl-sustltuldo por A y/o NH2,

Hef representa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser mono-, di- o trl-sustltuldo por NH2,

Het" representa un heterociclo mono- o bl-nuclear saturado, Insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o trl-sustltuldo por Hal, A, NH2, NHCH2Ar y/o =0,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por OH, F, Cl y/o por Br,

A' representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C,

Hal representa F, Cl, Br o l, n representa 0,1,2,304,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde

Ar representa fenllo no sustituido o mono-, dì- o tri- sustituido por Hai, OH, OA, NH2, NHA, NA2 y/o NHCH2Ar\

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde

Het representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono- o disustituido por NH2 y/o NHCH2Ar\

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde

Ar^ representa fenllo,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde

Het^ representa plperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tlofenllo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolil, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo o pirimidinilo no sustituido o mono- o di- sustituido por NH2y/o CH2Hef,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde

Hef representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono- o disustituido por A y/o NH2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en donde

Hef representa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo no sustituido o mono- o disustituido por A y/o NH2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde

5 Het" representa pìperìdìnllo, pìrrolìdìnìlo, morfollnllo, plperazlnllo, ìmìdazolìdìnìlo, oxazolldlnllo, tetrahldroplranllo, dìhìdroìsoìndolllo, furilo, tienilo, pìrrolìlo, Imldazolllo, plrazolllo, oxazolìlo, ìsoxazolìlo, tlazolllo, Isotìazolìlo, pìrìdìlo, plrìmìdìnìlo, trìazolìlo, tetrazolìlo, oxadlazolllo, tladlazolllo, plrldazìnìlo, pìrazìnìlo, benzlmldazolllo, benzotrìazolìlo, qulnollnllo, quìnoxallnllo, qulnazolìnllo, plrroloplrldlnllo, purlnllo, Indolìlo o ìndazolìlo no sustituido o mono- o dì- sustltuldo por NH2, NHCH2Ar^ y/o =0,

10 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

10. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Nombre y/o estructura

"Af

5-(4-fluorfenllo)-4H-plrrolo[2,3-d][1,3]tiazol

"A2"

5-benc¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A4"

3-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-5-¡l)-fen¡lamlna

NH,

"A5"

benc¡l-[4-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-5-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-am¡na

"A6"

benc¡l-[3-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-5-¡l)-fen¡l]-am¡na

¡y ^

"A7"

6-benc¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

^

t-s

"A8"

6-benc¡l-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

H

Q Ò

"A9"

4-(4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-5-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡na

H

NH^

"A10"

2-cloro-5-(4-fluor-fen¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

H

"A11"

5-(4-fluor-fen¡l)-2-(4-fluor-fen¡let¡n¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

H

"A12"

5-(4-fluor-fen¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

V Í V***"

"A13"

5-(4-fluor-fen¡l)-2-(4-p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A14"

5-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-pirimidin-2-ilamina

^ H r

"A30"

3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-piridin-2-ilamina

.\ H

\ X X ^ ^

NH,

"A31"

3-[5-(4-fluor-fenil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-2-il]-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

"A32"

6-(4,4-dimetil-pent-2-inil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A33"

2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1 H-indol-5-carboxilato

"A34"

2-terc-butil-3-(4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-6-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

H Q.

s Y

"A35"

6-(3,5-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A36"

6-(4-metoxi-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A37"

6-(4-bromo-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A38"

6-(4-isopropil-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A39"

6-(4-bromo-2-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A40"

6-(4-terc-butil-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A41"

6-(2-cloro-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A42"

6-(4-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A43"

6-(3-fluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A44"

6-(2,3-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A45"

6-(2,4-difluor-bencil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A46"

6-(2,5-difluor-benc¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A47"

6-(3,4-difluor-benc¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A48"

6-(6-cloro-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A49"

6-(3-cloro-bencil)-4H-p¡rrolo[2,3-d]tiazol

"A50"

6-(3,4-dicloro-benc¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A51"

6-benc¡l-2-p¡r¡din-3-¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

A52"

6-benc¡l,-2-(1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)-4H-p¡rrolo-[2,3-d]t¡azol

"A53"

5-(6-benc¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-2-¡l)-p¡rid¡n-2-¡lam¡na

"A54"

6-prop-2-in¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

A55"

3-(6-benc¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-2-¡l)-p¡rid¡n-2-¡lam¡na

"A56"

6-bencll-2-(1H-p¡razol-4-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]tiazol

"A57"

6-bencll-2-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A58"

6-benc¡l-2-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l-4H-p¡rrolo[2,3-d]tiazol

"A59"

morfol¡n-4-¡l-[3-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-6-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-5-¡l]-metanona

A60"

3-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-6-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-5-ácido carboxílico-(2-metox¡-et¡l)-am¡da

"A61"

3-(4H-plrrolo[2,3-d]t¡azol-6-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-5-ác¡do carboxílico-4-fluor-bencilamida

"A62"

N-(2-am¡no-et¡l)-2-[4-(4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-6-¡lmetil)-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l]-acetam¡da

"A63"

1-p¡peraz¡n-1-¡l-2-[4-(4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-6-ilmet¡l)-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l]-etanona

"A64"

N-p¡per¡d¡n-4-¡l-2-[4-(4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol-6-¡lmetil)-[1,2,3]tr¡azol-1-¡l]-acetam¡da

"A65"

6-(1-p¡rid¡n-3-¡lmet¡l-1 H-[1,2,3]triazol-4-¡lmetil) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A66"

6-(1-p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-ilmet¡l)4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A67"

6-benc¡l-2-(5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-p¡r¡din-3-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A68"

6-benc¡l-2-(5-(1H-p¡razol-4-¡l)-p¡r¡din-3-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A69"

6-benc¡l-2-(5-(4-fluor-fen¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A70"

6-(5-metansulfon¡l-t¡ofen-2¡lmetil)-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

"A71"

6-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡lmet¡l) 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol

"A72"

6-benc¡l-2-{5-[1-((E)-3-fen¡l-all¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-p¡r¡din-3-¡l}-4H-p¡rrolo[2,3-d]t¡azol

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula la según las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereolsómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

a) para producir un compuesto de la fórmula la',

5 en donde

representa Ar o Het,

R^, a excepción de Hal, representa lo indicado en la reivindicación 1, R^ representa terc-butiloxicarbonilo,

en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1,

10 un compuesto de la fórmula lie

en donde

R^, a excepción de Hal, representa lo Indicado en la reivindicación 1, R^ representa terc-butiloxicarbonilo,

15 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula lile

en donde R^ representa Ar o Het,

en donde Ar y Het representan lo Indicado en la reivindicación 1, donde a continuación o al mismo tiempo se disocia el grupo tere- butlloxicarbonilo, 20 o

b) para producir un compuesto de la fórmula la"

R7

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

He

R'-CH=CH-CH2Br

lile

**(Ver fórmula)**

donde

representa Ar o Het, representa H, Cl, (CH2)nHet3 representa H,

donde n, Het y Het3 representan lo indicado en la reivindicación 1, compuesto de la fórmula Ib'

**(Ver fórmula)**

en donde

R3 representa NH-COO-terc-butilo,

10 R5 representa H, Cl, (CH2)nHet3,

R6 representa -CEC-R4 R4 representa Ar o Het,

en donde Ar, Het, Het3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, se calienta en presencia de una base,

15 o

c) para producir un compuesto de la fórmula la"

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 representa Ar o Het,

20 R2 representa Het1

R7 representa H, un compuesto de la fórmula la"

en

R1

R2

R7

5 en un

R?

**(Ver fórmula)**

)a"

en donde

representa Ar o Het, representa Hal,

5 representa H,

en donde Ar y Het representan lo indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va

Het^-H Va

en donde Het^ representa lo indicado en la reivindicación 1,

10 y/o

una base o un ácido de la fórmula la es convertido en una de sus sales.

12. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula la según las reivindicaciones 1-10, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

15 13. Compuestos según las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden

utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para utilizarlos para producir un medicamento para el tratamiento de tumores, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterieesclerosis, enfermedades oculares como degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, 20 glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosis, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para el tratamiento de enfermedades metabólicas del sistema inmune, enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares.

14. Compuestos seleccionados del grupo

**(Ver fórmula)**

"A16"

[5-(3-fen¡l-prop-1-¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

"A17"

(5-tr¡et¡ls¡lan¡let¡n¡l-t¡azol-4-¡l)-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

"A18"

[5-(3-am¡no-fen¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

"A19"

[5-(3-benc¡lam¡no-fen¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

"A20"

[5-(2-benc¡lam¡no-p¡r¡d¡n-4-¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

"A21

[5-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

"A22"

5-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡lam¡na

H

"A24"

terc-but¡l-N-(2-p¡r¡d¡n-4-¡l-5-yodo-1,3-t¡azol-4-¡l)carbamato

H

"A25"

[5-(3-morfol¡n-4-¡l-prop-1-¡n¡l)-2-p¡r¡d¡n-4-¡l-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

N-/ \ )

"A26"

{5-[3-(1,3-d¡oxo-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l)-prop-1-¡n¡l]-t¡azol-4-¡l}-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

1^*1 ?

°

N, 7 0

"A27"

3-(4-am¡no-t¡azol-5-¡let¡n¡l)-fenol J.., OH

\=/

"A28"

[2-(2-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(4-fluor-fen¡let¡n¡l)-t¡azol-4-¡l]-ác¡do carbám¡co-terc-but¡l éster

**(Ver fórmula)**

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

15. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 14 y/o sus sales, tautómeros y 5 estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.