Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que:R es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupoque consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4,

alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y perfluoroalquiloxilo C1-4; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentesseleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo,cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano;

X es N o CR4 en el que R4 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano.

Tia (dia) zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de [1- (bencil) -piperidin-4-il]- ([1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina y [1- (bencil) piperidin-4-il]- (tiazol-2-il) -amina que son antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida, a procedimientos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como principio activo. Los compuestos encuentran utilidad como medicamentos para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo esquizofrenia, ejerciendo un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores.

Descripción de la invención La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica y grave que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos son evidentes a una edad relativamente temprana, surgiendo por lo general durante la adolescencia o adultez temprana. Los síntomas de la esquizofrenia habitualmente se dividen en los descritos como positivos, que incluyen alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados y los denominados negativos, que incluyen retraimiento social, afecto disminuido, pobreza del habla y la incapacidad de experimentar placer. Además, los pacientes esquizofrénicos padecen de déficits cognitivos, tales como memoria y atención alteradas. La etiología de la enfermedad es todavía desconocida, pero se ha planteado como hipótesis que las acciones anómalas de neurotransmisores son la razón fundamental de los síntomas de esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es a menudo una de las más consideradas; ésta propone que la hiperactividad de la transmisión de dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis se basa en la observación de que drogas que potencian la dopamina, tales como anfetamina o cocaína, pueden inducir psicosis, y en la correlación que existe entre las dosis clínicas de antipsicóticos y su potencia en el bloqueo de receptores de dopamina D2. Todos los antipsicóticos comercializados median su eficacia terapéutica contra síntomas positivos bloqueando el receptor de dopamina D2. Aparte de la eficacia clínica, parece que los efectos secundarios principales de los antipsicóticos, tales como síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía, también están relacionados con el antagonismo de dopamina. Los efectos secundarios debilitantes aparecen más frecuentemente con los antipsicóticos típicos o de primera generación (por ejemplo, haloperidol) . Son menos pronunciados con los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (por ejemplo, risperidona, olanzapina) e incluso están prácticamente ausentes con clozapina, que se considera el antipsicótico atípico prototípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la incidencia más baja de SEP observados con antipsicóticos atípicos, la que ha atraído mucho la atención durante los últimos quince años, es la hipótesis de múltiples receptores. Se deduce a partir de estudios de unión a receptor que muestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con otros diversos receptores de neurotransmisores además de con receptores de dopamina D2, en particular con receptores de serotonina 5-HT2, mientras que los antipsicóticos típicos como haloperidol se unen más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría se ha cuestionado en los últimos años porque todos los antipsicóticos atípicos principales ocupan completamente a los receptores de serotonina 5-HT2 a dosificaciones clínicamente relevantes pero todavía difieren en la inducción de efectos secundarios motores. Como alternativa a la hipótesis de múltiples receptores, Kapur y Seeman (“Does fast dissociation from the dopamine receptor D2 explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis”, Am. J. Psychiatr y 2001, 158:3 págs. 360-369) han propuesto que los antipsicóticos atípicos pueden 45 distinguirse de los antipsicóticos típicos por las velocidades a las que se disocian de receptores de dopamina D2. La disociación rápida del receptor D2 haría que un antipsicótico se adaptara mejor a la transmisión de dopamina fisiológica, permitiendo un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores. Esta hipótesis es particularmente convincente cuando se consideran clozapina y quetiapina. Estos dos fármacos tienen la velocidad de disociación más rápida de los receptores de dopamina D2 y conllevan un riesgo más bajo de inducción de SEP en seres humanos. Por el contrario, los antipsicóticos típicos asociados con una alta prevalencia de SEP, son los antagonistas de receptor de dopamina D2 que se disocian más lentamente. Por tanto, la identificación de nuevos fármacos basados en su velocidad de disociación del receptor D2 aparece como una estrategia válida para proporcionar nuevos antipsicóticos atípicos. Un objetivo adicional es combinar propiedades de disociación rápida con selectividad por receptores de dopamina D2. Se piensa que el perfil de múltiples receptores de los antipsicóticos 55 atípicos actuales es la causa de otros efectos secundarios, tales como aumento de peso y diabetes. La búsqueda de antagonistas de D2 selectivos se ha ignorado como un enfoque durante algún tiempo pero se cree que usando compuestos más selectivos en clínica se puede reducir la incidencia de trastornos metabólicos asociados con fármacos antipsicóticos atípicos actuales.

Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos que son antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida que tienen un perfil farmacológico ventajoso tal como se explicó anteriormente, en particular la reducción de efectos secundarios motores, e interacciones moderadas o insignificantes con otros receptores que dan como resultado un riesgo reducido de desarrollo de trastornos metabólicos.

El documento WO 03/049736 da a conocer derivados de piperidina como ligandos para receptores o transportadores de dopamina, serotonina o norepinefrina.

El documento WO 02/068409 da a conocer piperidinas N-aciladas y compuestos estructuralmente relacionados como antagonistas de NMDA NR2B útiles para aliviar el dolor. Descripción detallada de la invención Este objetivo se logra mediante los presentes compuestos novedosos según la fórmula (I) :

R2

(I)

las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que:

R es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y perfluoroalquiloxilo C1-4; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4;

o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano; y

X es N o CR4 en el que R4 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano.

Los compuestos según la invención son antagonistas del receptor D2 de disociación rápida. Esta propiedad hace que los compuestos según la invención sean especialmente adecuados para su uso como medicamento en el 30 tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado en otra categoría; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado en otra categoría, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno 35 bipolar no especificado en otra categoría, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado en otra categoría; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos del desarrollo generalizados; trastornos por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de conducta disruptiva;

trastorno de personalidad del tipo paranoide, trastorno de personalidad del tipo esquizoide, trastorno de personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

R2

(I)

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma estereoisomérica del mismo, en la que:

R es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4,

alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y perfluoroalquiloxilo C1-4; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; 20 R3 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano;

X es N o CR4 en el que R4 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R es hidrógeno;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y trifluorometoxilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-8 y/o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o metilo; 35 X es nitrógeno y

R3 es trifluorometilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R es hidrógeno;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupo 45 que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y trifluorometoxilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o metilo; 50 X es nitrógeno y

R3 es ciano.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R es hidrógeno;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4 y trifluorometoxilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C 5-7;

R2 es hidrógeno o metilo;

R3 es hidrógeno; y

X es CR4 en el que R4 es trifluorometilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en [1- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]-metil- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina,

[1- (3-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]-metil- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina, [1- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-il]- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina,

[1- (3, 4-difluoro-bencil) -piperidin-4-il]- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina, [1- (3-fluoro-4-metil-bencil) -piperidin-4-il]- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina, 1- (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-il]- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina,

[1- (3-trifluorometoxi-bencil) -piperidin-4-il]- (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina, 5-[1- (3-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino]-[1, 3, 4]tiadiazol-2-carbonitrilo, 30 5-[1- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-ilamino]-[1, 3, 4]tiadiazol-2-carbonitrilo, 5-[1- (3, 4-difluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino]-[1, 3, 4]tiadiazol-2-carbonitrilo, 5-[1- (3, 4, 5-trifluoro-bencil) -piperidin-4-ilamino]-[1, 3, 4]tiadiazol-2-carbonitrilo, 35 [1- (3, 4-difluoro-bencil) -piperidin-4-il]- (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amina, (1-bencil-piperidin-4-il) - (5-trifluorometil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -amina y 40 (1-bencil-piperidin-4-il) - (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -amina.

6. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

7. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

8. Compuesto según la reivindicación 7, para su uso como antipsicótico.

9. Compuesto según la reivindicación 7, para su uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de

esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado en otra categoría; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado en otra categoría, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado en otra 55 categoría, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado en otra categoría; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos del desarrollo generalizados; trastornos por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de conducta disruptiva; trastorno de personalidad del tipo paranoide,

trastorno de personalidad del tipo esquizoide, trastorno de personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; tricotilomanía.