Glufosfamida y gemcitabina para su uso en combinación en el tratamiento de cáncer pancreático.

Terapias anticancerosas.

Campo técnico

La presente invención se refiere en general al tratamiento del cáncer. En particular, la invención se refiere al tratamiento del cáncer que comprende la administración de glufosfamida en solitario o en combinación con otro agente anticanceroso.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia que no está comprendida por el ámbito de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Antecedentes de la invención

"Cáncer" se refiere en general a uno entre un grupo de más de 100 enfermedades causadas por el crecimiento anómalo e incontrolado de células que puede extenderse a tejidos contiguos u otras partes del organismo. Las células cancerosas pueden formar un tumor sólido, en el que las células cancerosas se agrupan entre sí, o existir como células dispersas, como sucede en la leucemia. Las células normales se dividen (se reproducen) hasta que se alcanza la maduración y sólo cuando son necesarias para la sustitución de células muertas o dañadas. A menudo, las células cancerosas reciben el nombre de "malignas", dado que se dividen indefinidamente, posiblemente invadiendo sin control las células próximas y extendiéndose a otras partes del organismo. La tendencia de las células cancerosas de extenderse desde un órgano a otro o desde una parte del organismo a otra las diferencia de las células de tumores benignos, que crecen en exceso pero no se extienden a otros órganos o partes del organismo. Las células cancerosas malignas terminan por metastatizar y se extienden a otras partes del organismo a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático, en los que pueden multiplicarse y formar nuevos tumores. Esta forma de avance tumoral hace que el cáncer sea una enfermedad mortal. Aunque se han producido enormes progresos en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, muchas personas mueren de cáncer cada año, y su muerte se deben normalmente a metástasis y cánceres que son resistentes a las terapias convencionales. Los métodos actuales para el tratamiento de malignidades avanzadas y/o metastásicas antes tratadas con quimioterapia (es decir, cánceres refractarios a la quimioterapia) son inadecuados. La terapia curativa no es posible en pacientes con malignidades avanzadas que han recidivado después de la quimioterapia.

En la técnica existe la necesidad de métodos mejorados para el tratamiento de malignidades avanzadas y/o metastásicas tratadas previamente con quimioterapia. La presente descripción aborda estas necesidades y proporciona métodos de tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona glufosfamida y gemcitabina para su uso en combinación en el tratamiento de cáncer pancreático.

En un aspecto, se proporciona glufosfamida para su administración durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo una infusión de glufosfamida en el intervalo de:

a) aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 8, 0 g/m2; aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 6, 0 g/m2; aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 4, 5 g/m2; aproximadamente 4, 5 a aproximadamente 8, 0 g/m2; aproximadamente 4, 5 a aproximadamente 6, 0 g/m2; o aproximadamente 4, 5 a aproximadamente 5, 0 g/m2 o durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada tres semanas;

b) aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 3, 0 g/m2 o aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas durante tres días consecutivos (días 1, 2 y 3) cada tres semanas;

c) aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez por semana; o

d) aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 8, 0 g/m2; aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 6, 0 g/m2; o aproximadamente 1, 5 a aproximadamente 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada cuatro semanas.

En un aspecto, se proporciona glufosfamida para administración durante 1, 2, 3, 4 o más de 4 ciclos de dosificación, en la que cada ciclo es un ciclo de siete semanas. En un aspecto, la glufosfamida es para su administración durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más de 6 ciclos de dosificación, en la que cada ciclo es un ciclo de tres semanas. En un aspecto, la glufosfamida es para su administración durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más de 6 ciclos de dosificación, en la que cada ciclo es un ciclo de cuatro semanas.

En un aspecto, la gemcitabina es para su administración durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación, y cada ciclo comprende una infusión de gemcitabina de:

a) aproximadamente 1.000 mg/m2 durante un periodo de aproximadamente 30 min;

b) aproximadamente 2.200 mg/m2 durante un periodo de aproximadamente 30 min; o

c) aproximadamente 1.500 mg/m2 durante un periodo de aproximadamente 150 min.

En un aspecto, la gemcitabina es para su administración en las semanas 1, 2, 3, 5, 6 y 7 de un ciclo de dosificación durante 1, 2, 3, 4 o más de 4 ciclos de dosificación, en la que cada ciclo es un ciclo de siete semanas. En un aspecto la gemcitabina es para su administración en las semanas 1, 2 y 3 de un ciclo de dosificación durante 1, 2, 3, 4, 5, 6,

o más de 6 ciclos de dosificación, en la que cada ciclo es un ciclo de cuatro semanas. La gemcitabina se administra un día antes, un día después o en el mismo día que la administración de glufosfamida. En un aspecto, la gemcitabina es para su administración en el mismo día que la administración de glufosfamida, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas después de la administración de glufosfamida.

En otro aspecto, la invención proporciona glufosfamida para su uso en el tratamiento de un cáncer pancreático refractario a la gemcitabina.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto de la invención, se administran en combinación glufosfamida y gemcitabina a un sujeto necesitado de tratamiento para cáncer pancreático. En combinación con glufosfamida y gemcitabina puede administrarse un tercer agente con actividad antitumoral, como bevacizumab; inhibidores de la topoisomerasa I como, por ejemplo, irinotecán y exatecán; antifolatos como, por ejemplo, metotrexato, raltitrexed, lometrexol y pemetrexed; o agente antineoplásico con base de platino como, por ejemplo, carboplatino y cisplatino.

En otro aspecto de la invención, se administra glufosfamida a un sujeto necesitado de tratamiento para cáncer pancreático refractario a la gemcitabina. Para el tratamiento mencionado anteriormente de cáncer pancreático refractario a la gemcitabina se administra glufosfamida como un agente único (es decir, no en combinación con otro agente antineoplásico u otro agente anticanceroso) .

Glufosfamida, gemcitabina, bevacizumab, irinotecán, exatecán, pemetrexed y cisplatino, según se usan en la presente invención, pueden administrarse en cualquier dosis que sea terapéuticamente eficaz, como dosis comparables a las utilizadas rutinariamente en la clínica. Los regímenes de dosis específicos para agentes antineoplásicos conocidos y aprobados (por ejemplo, la dosis eficaz recomendada) son conocidos para los médicos y se proporcionan, por ejemplo, en las descripciones de productos encontradas en “Physicians’ Desk Reference”, 2003, 57ª ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; “The Pharmacological Basis of Therapeutics” de Goodman y Gilman, 2001, 10ª edición, McGraw-Hill, Nueva York; y/o están disponibles en la Federal Drug Administration y/o se exponen en la bibliografía médica.

Regímenes de administración

Se observará que la quimioterapia para el cáncer obliga a veces a múltiples "tandas" o "ciclos de dosificación" de administración de un fármaco, en los que cada ciclo comprende la administración del fármaco una o más veces según un calendario especificado. En general (pero no necesariamente) , un ciclo se mide en semanas y puede tener, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas de duración. En algunas formas de realización, un ciclo tiene más de 8 semanas. Por ejemplo, los fármacos quimioterápicos pueden administrarse durante entre 1 y 8 ciclos de dosificación, o durante un periodo más prolongado. En algunas formas de realización, el ciclo de dosificación es un ciclo de tres... [Seguir leyendo]

1. Glufosfamida y gemcitabina para su uso en combinación en el tratamiento de cáncer pancreático.

2. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer está localmente avanzado y/o es metastásico.

3. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el tratamiento comprende la administración de glufosfamida durante uno o más ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo una infusión de glufosfamida en el intervalo de:

a) 1, 5 a 8, 0 g/m2; 1, 5 a 6, 0 g/m2; 1, 5 a 4, 5 g/m2; 4, 5 a 8, 0 g/m2; 4, 5 a 6, 0 g/m2; o 4, 5 a 5, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada tres semanas;

b) 1, 5 a 3, 0 g/m2 o 1, 5 a 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas durante tres días consecutivos (días 1, 2 y 3) cada tres semanas;

c) 1, 5 a 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez por semana; o

d) 1, 5 a 8, 0 g/m2; 1, 5 a 6, 0 g/m2; o 1, 5 a 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada cuatro semanas.

4. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento comprende la administración de gemcitabina una vez por semana de un ciclo de dosificación de siete semanas, en el que dicha administración es durante uno o más ciclos de siete semanas, y en el que cada ciclo comprende una infusión de gemcitabina de:

a) 1.000 mg/m2 durante un periodo de 30 min;

b) 2.200 mg/m2 durante un periodo de 30 min; o

c) 1.500 mg/m2 durante un periodo de 150 min.

5. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento comprende la administración de gemcitabina en las semanas 1, 2 y 3 de un ciclo de cuatro semanas durante uno o más ciclos de cuatro semanas, y en el que cada ciclo comprende una infusión de gemcitabina de:

a) 1.000 mg/m2 durante un periodo de 30 min; b) 2.200 mg/m2 durante un periodo de 30 min; o c) 1.500 mg/m2 durante un periodo de 150 min.

6. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el cáncer es un tumor sólido localmente avanzado y/o metastásico avanzado, y el tratamiento comprende la administración de glufosfamida y gemcitabina en combinación a un sujeto necesitado de dicho tratamiento en que la glufosfamida se administra durante uno o más ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo:

a) una infusión de glufosfamida en el intervalo de 1, 5 a 8, 0 g/m2; 1, 5 a 6, 0 g/m2; o 1, 5 a 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada cuatro semanas; y

b) una infusión de gemcitabina de 1.000 mg/m2 durante un periodo de 30 min.

7. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que cada ciclo comprende una infusión de glufosfamida en el intervalo de 1, 5 a 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada cuatro semanas.

8. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según la reivindicación 7, en el que el tratamiento comprende la administración de gemcitabina en el mismo día que la administración de glufosfamida.

9. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según la reivindicación 8, en el que el tratamiento comprende la administración de gemcitabina entre 30 minutos y 4 horas después de la administración de glufosfamida.

10. Glufosfamida y gemcitabina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el tratamiento comprende la administración de glufosfamida una vez cada cuatro semanas como una infusión en el intervalo de 1, 5 a 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 4 horas y la administración de gemcitabina es 30 minutos después de la administración de glufosfamida.

11. Glufosfamida para su uso en el tratamiento de un cáncer pancreático refractario a la gemcitabina.

12. Glufosfamida para su uso según la reivindicación 11, en el que el tratamiento comprende la administración de glufosfamida durante uno o más ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo una infusión de glufosfamida en el intervalo de:

a) 1, 5 a 8, 0 g/m2; 1, 5 a 6, 0 g/m2; 1, 5 a 4, 5 g/m2; 4, 5 a 8, 0 g/m2; 4, 5 a 6, 0 g/m2; o 4, 5 a 5, 0 g/m2 durante un periodo 5 de infusión de 1 a 6 horas una vez cada tres semanas;

b) 1, 5 a 3, 0 g/m2 o 1, 5 a 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas durante tres días consecutivos (días 1, 2 y 3) cada tres semanas;

c) 1, 5 a 2, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez por semana; o

d) 1, 5 a 8, 0 g/m2; 1, 5 a 6, 0 g/m2; o 1, 5 a 4, 5 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada cuatro 10 semanas.

13. Glufosfamida para su uso según la reivindicación 11, en el que el tratamiento comprende la administración de glufosfamida a un sujeto necesitado de dicho tratamiento en el que la administración de glufosfamida es durante uno

o más ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo una infusión de glufosfamida en el intervalo de 1, 5 a 6, 0 g/m2 durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada tres semanas.

14. Glufosfamida para su uso según la reivindicación 13, en el que el tratamiento comprende la administración de glufosfamida durante uno o más ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo una infusión de 4, 5 g/m2 de glufosfamida durante un periodo de infusión de 1 a 6 horas una vez cada tres semanas.