Composiciones para la terapia transdérmica con oxibutinina.

Una formulación de gel de oxibutinina no ocluido para aplicación tópica que comprende:

una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina y entre un 0,05 y un 10% en peso de un portador en gel seleccionado entre:

a) ácidos poliacrílicos de poli

(1-carboxietileno), carboxipolimetilenos preparados con ácido acrílico reticulado con éteres alílicos de (polialquil)sacarosa o pentaeritritol, polímeros de carbómero, polímeros de acrilato de sodio, otros ácidos policarboxílicos, polímeros de acrilato de alquilo y mezclas o copolímeros de los mismos;

b) polímeros de carboxivinilo, pirrolidona de polivinilo, alcohol de polivinilo, éter metílico de polivinilo, éter de polivinilo, sulfonatos de polivinilo y mezclas o copolímeros de los mismos;

c) compuestos de polietileno, polisacáridos y sales de los mismos, ésteres de ácido acrílico, polímeros de alcoxibutina, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres, succinato de gelatina, silicato de aluminio de magnesio coloidal, gelatina de petróleo y mezclas o copolímeros de los mismos;

d) celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa de hidroxipropiletilo, celulosa de hidroxipropilbutilo, celulosa de hidroxipropilpentilo, celulosa de hidroxietilo, etilcelulosa, celulosa de carboximetilo, ftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo y acetato de celulosa; o

e) dextrano, goma guar, tragacanto, goma de xantano, alginato de sodio, pectinato de sodio, goma de acacia, musgo irlandés, goma karaya, goma de guaiaco, goma garrofín, caseína, gelatina, colágeno, albúmina, globulina, fibrina, celulosa, dextrina, pectina, almidones, agar y manano; y

al menos un 40% en peso de un disolvente seleccionado entre alcoholes inferiores, etanol, isopropanol, alcohol bencílico, propanol, metanol, otros monoalcoholes C4-C10 y mezclas de los mismos;

donde:

la formulación tiene un pH de entre 4 y 11;

la oxibutinina se encuentra presente en forma de una sal de oxibutinina farmacéuticamente aceptable;

la formulación se prepara para la aplicación tópica no ocluida sobre una superficie cutánea;

que tras la administración tópica presenta una concentración plasmática de oxibutinina de al menos 0,5 ng/ml durante al menos las tres horas siguientes a la administración e inferior a 8 ng/ml a las 24 horas de la administración; y

que tras la administración tópica no ocluida reduce y/o minimiza las experiencias adversas con el fármaco asociadas a la terapia con oxibutinina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/034654.

Solicitante: WATSON PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 311 BONNIE CIRCLE CORONA, CA 92880 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: EBERT, CHARLES, D., SANDERS,Steven,W.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/06 (Ungüentos; Excipientes para éstos (aparatos para su fabricación A61J 3/04))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/195 (que tienen un grupo amino)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/14 (Esteres de ácidos carboxílicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/10 (Alcoholes; Fenoles; Sus sales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS;... > A61F13/00 (Vendas o apósitos (suspensorios A61F 5/40; apósitos radiactivos A61M 36/14 ); Compresas absorbentes (aspectos químicos de las vendas, apósitos o compresas absorbentes* A61L 15/00, A61L 26/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/16 (Aglomerados; Granulados; Microbolitas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/10 (Dispersiones; Emulsiones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/216 (de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/70 (Bases para tiras, hojas o filamentos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/38 (Celulosa; Sus derivados)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones para la terapia transdérmica con oxibutinina Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y composiciones de uso en métodos orientados a minimizar las experiencias adversas con fármacos asociados a la terapia con oxibutinina. Por consiguiente, esta invención cubre los campos de las ciencias farmacéuticas, la medicina y otras ciencias de la salud.

Antecedentes de la invención

La oxibutinina oral se utiliza actualmente para tratar varias formas de vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria. Particularmente, la oxibutinina trata efectivamente trastornos de la vejiga de origen neurógeno. El alivio de los mencionados trastornos se atribuye a la acción anticolinérgica y antiespasmódica que la oxibutinina ejerce sobre el sistema nervioso parasimpático y el nervio detrusor de la vejiga.

Por lo general se cree que, a pesar de que esta actividad anticolinérgica contribuye a la utilidad clínica de la oxibutinina, también provoca ciertas experiencias adversas farmacológicas, como sequedad de boca, vértigos, visión borrosa y estreñimiento. Más concretamente, estas experiencias han sido generalmente atribuidas a la presencia y cantidad de metabolitos activos de oxibutinina, por ejemplo, N-desetiloxibutinina. Las experiencias adversas con fármacos anteriormente mencionadas se observan en la mayoría de pacientes que utilizan las formulaciones actuales de oxibutinina. En algunos casos, estas experiencias adversas son lo suficientemente graves como para persuadir al paciente para que interrumpa el tratamiento.

US22/147236 divulga una formulación de oxibutinina en gel para aplicación tópica.

US21/31787 divulga un gel de oxibutinina empleado conjuntamente con un parche.

En vista de lo anterior, son extremadamente deseables compuestos y métodos para la administración de oxibutinina que ayuden a minimizar la incidencia y/o severidad de las experiencias adversas con fármacos anteriormente mencionadas.

Resumen de la invención

La invención se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, la presente invención definida en las reivindicaciones proporciona compuestos para su uso en métodos orientados a minimizar las experiencias adversas con fármacos asociadas a la terapia con oxibutinina, que comprende el paso de administrar una composición farmacéutica que contiene oxibutinina a un sujeto, de forma que el ratio del área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática respecto al tiempo de la oxibutinina en comparación con un metabolito de oxibutinina es aproximadamente de entre ,5:1 y 5:1. La experiencia adversa con el fármaco puede ser cualquier experiencia adversa resultante de la administración de oxibutinina, por ejemplo, de naturaleza anticolinérgica y/o antimuscarínica.

Algunos ejemplos concretos de experiencias adversas con la oxibutinina conocidas incluyen, a título meramente enunciativo, experiencias gastrointestinales/genitourinarias, experiencias del sistema nervioso, experiencias cardiovasculares, experiencias dermatológicas y experiencias oftálmicas, entre otras.

La oxibutinina tiene un centro molecular quiral, que implica la presencia de isómeros (R)- y (S)-. Cuando se metaboliza, la oxibutinina da lugar a metabolitos como la N-desetiloxibutinina, que también puede estar presente comoisómeros (R)- y (S)- o una combinación de los mismos. La presente invención abarca específicamente cada isómero para la oxibutinina y sus metabolitos correspondientes. Por ejemplo, en un aspecto, la proporción AUC media de plasma de (R)-oxibutinina a (S)-oxibutinina es de alrededor de ,7:1. En otro aspecto, la proporción AUC media de (R)-N-desetiloxibutinina a (R)-oxibutinina es de alrededor de ,4:1 a alrededor de 1,6:1. En un aspecto, esta proporción AUC media puede ser de alrededor de 1:1. En otro aspecto, la proporción AUC media de (R)-N- desetiloxibutinina a (S)-N-desetiloxibutinina es de alrededor de ,5:1 a alrededor de 1,3:1. Por ejemplo, esta proporción AUC media puede ser de alrededor de ,9:1. En otro aspecto, el metabolito puede tener una concentración plasmática máxima media inferior a 8 ng/ml aproximadamente.

Se proporciona también una composición farmacéutica definida en las reivindicaciones para administrar oxibutinina a un sujeto, que comprende oxibutinina que proporciona una proporción AUC de oxibutinina con respecto a un metabolito de oxibutinina de ,5:1 a 5:1 aproximadamente.

Entre las formulaciones de administración útiles conjuntamente con el método de la presente invención se incluyen, a título meramente enunciativo, formulaciones orales, parenterales, transdérmicas, de inhalación o implantables. En un aspecto de la divulgación, la formulación para administración puede ser una formulación para administración transdérmica. En un aspecto concreto de la invención, la formulación para administración es una formulación en gel que se administra por vía tópica sobre la piel, en forma libre o no ocluida.

La composición de la presente invención puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable y otros ingredientes dictados por las necesidades concretas de la formulación de administración específica. Estos ingredientes son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of

Pharmacy, 19a ed. (1995). Por ejemplo, una formulación transdérmica puede incluir, a título meramente enunciativo, potenciadores de la penetración, anti-irritantes, reguladores de la adhesión y combinaciones de los mismos.

En un aspecto, la formulación de la presente invención es una formulación en gel de oxibutinina para administración tópica. Este gel incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina y un portador en gel, donde la formulación tiene un pH aproximado de entre 4 y 11, y donde la oxibutinina se encuentra presente como una base libre de oxibutinina, una sal de oxibutinina farmacéuticamente aceptable o una mezcla de las mismas, y donde la formulación está preparada para la aplicación tópica no ocluida sobre la superficie de la piel. En otro aspecto, el pH de la formulación se puede encontrar entre 4 y 11 aproximadamente. En otro aspecto más, el pH de la formulación se puede encontrar entre 5 y 11 aproximadamente. En otro aspecto más, el pH de la formulación se puede encontrar entre 6 y 11 aproximadamente. En un aspecto adicional, el pH de la formulación se puede encontrar entre 4 y 1 aproximadamente. En otro aspecto más, el pH de la formulación se puede encontrar entre 5 y 1 aproximadamente. En un aspecto adicional, el pH de la formulación se puede encontrar entre 6 y 1 aproximadamente. En un aspecto más detallado, el pH de la formulación puede ser cercano a 6. En otro aspecto detallado de la Invención, el pH de la formulación puede ser cercano a 9.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se presenta una formulación en gel para aplicación tópica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina en un portador en gel, que tras la administración tópica no ocluida, resulta suficiente para permitir un índice de penetración de la oxibutinina en la piel de al menos 1 ug/cm2 durante un periodo mínimo de 24 horas.

En otro aspecto de la invención, se presenta una formulación en gel para aplicación tópica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina en un portador en gel, que tras la administración tópica no ocluida, resulta suficiente para alcanzar una concentración plasmática de oxibutinina de al menos ,5 ng/ml durante un periodo mínimo de tres horas tras el inicio de la administración.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación en gel para aplicación tópica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación de gel de oxibutinina no ocluido para aplicación tópica que comprende:

una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina y entre un ,5 y un 1% en peso de un portador en gel seleccionado entre:

a) ácidos poliacrílicos de poli(l-carboxietileno), carboxipolimetilenos preparados con ácido acrílico reticulado con éteres alílicos de (polialquil)sacarosa o pentaeritritol, polímeros de carbómero, polímeros de acrilato de sodio, otros ácidos policarboxílicos, polímeros de acrilato de alquilo y mezclas o copolímeros de los mismos;

b) polímeros de carboxivinilo, pirrolidona de polivinilo, alcohol de polivinilo, éter metílico de polivinilo, éter de polivinilo, sulfonatos de polivinilo y mezclas o copolímeros de los mismos;

c) compuestos de polietileno, polisacáridos y sales de los mismos, ásteres de ácido acrílico, polímeros de alcoxibutina, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres, succinato de gelatina, silicato de aluminio de magnesio coloidal, gelatina de petróleo y mezclas o copolímeros de los mismos;

d) celulosa de hldroxlpropllo, celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa de hidroxipropiletilo, celulosa de hldroxlpropllbutllo, celulosa de hidroxipropilpentilo, celulosa de hldroxietilo, etilcelulosa, celulosa de carboximetilo, ftalato de celulosa de hldroxlpropllmetllo y acetato de celulosa; o

e) dextrano, goma guar, tragacanto, goma de xantano, alglnato de sodio, pectinato de sodio, goma de acacia, musgo Irlandés, goma karaya, goma de gualaco, goma garrotín, caseína, gelatina, colágeno, albúmina, globulina, fibrina, celulosa, dextrlna, pectlna, almidones, agary manano; y

al menos un 4% en peso de un disolvente seleccionado entre alcoholes inferiores, etanol, isopropanol, alcohol bencílico, propanol, metanol, otros monoalcoholes C4-C1 y mezclas de los mismos;

donde:

la formulación tiene un pH de entre 4 y 11;

la oxibutinina se encuentra presente en forma de una sal de oxibutinina farmacéuticamente aceptable; la formulación se prepara para la aplicación tópica no ocluida sobre una superficie cutánea;

que tras la administración tópica presenta una concentración plasmática de oxibutinina de al menos ,5 ng/ml durante al menos las tres horas siguientes a la administración e inferior a 8 ng/ml a las 24 horas de la administración; y

que tras la administración tópica no ocluida reduce y/o minimiza las experiencias adversas con el fármaco asociadas a la terapia con oxibutinina.

2. Una formulación de gel no ocluido conforme a la reivindicación 1, para el tratamiento de trastornos de la vejiga de origen neurógeno, vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria.

3. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida presenta una concentración plasmática de oxibutinina inferior a 2, ng/ml a las seis horas de la administración.

4. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida presenta una concentración de oxibutinina de entre 1,4 ng/ml y 8, ng/ml.

5. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida presenta un promedio del pico de concentración plasmática de metabolito de oxibutinina inferiora 5, ng/ml.

6. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida presenta un promedio del pico de concentración plasmática de metabolito de oxibutinina de 3, ng/m.

7. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde el ratio de área bajo la curva (AUC) de oxibutinina frente a metabolito de oxibutinina es de ,5:1 a 5:1.

8. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde el metabolito de oxibutinina es N-desetiloxibutinina.

9. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 8, donde la N-desetiloxibutinina se selecciona del grupo compuesto por (R)-N-desetiloxibutinina, (S)-N-desetiloxibutinina y combinaciones de las mismas.

1. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida presenta un pico de concentración plasmática de (R)-N-desetiloxibutynina de entre ,25 ng/ml y 4 ng/ml.

11. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde la oxibutinina se selecciona del grupo compuesto por (R)-oxibutinina, (S)-oxibutinina y combinaciones de las mismas.

12. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona un promedio del ratio del AUC plasmático de (R)-oxibutinina frente a (S)-oxibutinina de ,7:1.

13. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona un ratlo del AUC de (R)-N-desetiloxibutinina frente a (R)-oxibutinina de ,4:1 a 1,6:1.

14. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona un ratlo del AUC de (R)-N-desetiloxibutinina frente a (S)-N-desetiloxibutinina de ,5:1 a 1,3:1.

15. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona un ratlo del AUC de oxibutinina frente a metabolito de oxibutinina de ,5:1 a 4:1.

16. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida no supera un ratlo de 2:1 para la AUC de N-desetiloxibutinina frente a la AUC de oxibutinina.

17. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona una concentración plasmática máxima y una AUC para (R)-N-desetiloxibutinina que son iguales o inferiores a la concentración plasmática máxima y la AUC para (S)-N-desetiloxibutinina.

18. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que tras la aplicación tópica no ocluida proporciona una concentración plasmática máxima y una AUC para (R)-oxibutinina que son aproximadamente iguales a la concentración plasmática máxima y la AUC para (R)-N-desetiloxibutinina.

19. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que contiene además al menos uno de los componentes siguientes:

a) un tensoactivo seleccionado del grupo compuesto por lecitina, monoésteres de sorbitán, polisorbatos, éteres de mononilfenilo de glicoles de polietileno, monoésteres de polioxietileno, dioctil sulfosuccinato de sodio, sulfato de laurilo de sodio, laurilato de sodio, laurato de sodio, polioxietileno-sorbitanmonolaurato, y polioxímeros que tienen un peso molecular entre 2 y 8, y mezclas de los mismos;

b) un aditivo de pH seleccionado entre el grupo compuesto por metilamina, etilamina, dialquilaminas, trialquilaminas, alcanolaminas, dialcanolaminas, trialcanolaminas, ácido carbónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido fosfórico, sales de sodio o potasio de los mismos, ácido hidroclórico, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio y mezclas de los mismos.

c) un emoliente seleccionado del grupo compuesto por alcoholes grasos de 12 a 2 átomos de carbono, ásteres de ácidos grasos que tienen de 12 a 2 átomos de carbono en la fracción del ácido graso, vaselina, aceites minerales y aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de almendra, gel de aloe vera, glicerol, alantoína y combinaciones de los mismos;

d) un potenclador de la penetración seleccionado entre el grupo compuesto por ácidos grasos, ásteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, ásteres de ácidos grasos de ácido láctico o ácido glicólico, triésteres, diésteres y monoésteres de glicerol, triacetina, urea, alcoholes de cadena corta y mezclas de los mismos; y e) otros agentes activos, excipientes, emulsionantes, agentes quelantes, conservantes, antioxidantes, lubricantes, adyuvantes, tintes, perfumes y combinaciones de los mismos.

2. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde la oxibutinina representa entre un ,1 y un 1% (en peso) de la formulación del gel de oxibutinina.

21. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde la oxibutinina se encuentra presente en una cantidad de entre 5 mg y 2 mg por gramo de gel.

22. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde el portador de gel se encuentra presente en una cantidad de entre el ,1 y el 5% en peso.

23. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde el disolvente es etanol.

24. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 23, donde el disolvente etanol se encuentra presente en una cantidad de entre el 65 y el 8% en peso.

25. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, que comprende además entre un 1 y un 3% en peso de agua.

26. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde las experiencias adversas con fármacos se seleccionan del grupo compuesto por experiencias gastrointestinales/genitourinarias, del sistema nervioso, cardiovasculares, dermatológicas, efectos oftálmicos, experiencias anticolinérgicas, antimuscarínicas y combinaciones de las mismas.

27. El uso de oxibutinina y un portador de gel en la fabricación de una formulación en gel no ocluido conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de trastornos de la vejiga de origen neurógeno, vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria.

28. La formulación de gel no ocluido de oxibutinina de la reivindicación 1, donde el gel se puede aplicara un sujeto para una duración de hasta 96 horas.