Terapia combinada para EPOC.

Una composición farmacéutica que comprende:

(a) bromuro de glicopirronio en una dosificación comprendida en el intervalo de 0,

5-100 μg por actuación; y

(b) formoterol o una de sus sales en una dosificación comprendida en el intervalo de 1-25 μg por actuación;

disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composición contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1- 0,3 μg/μl.

Terapia combinada para EPOC

Campo de la invención La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas en disolucion en forma de aerosol previstas para su uso con inhaladores presurizados de dosis medida, que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales. La invencion se refiere ademas al uso de dichas formulaciones en la prevencion y la terapia de trastornos respiratorios, entre los que se incluye EPOC.

Antecedente de la invención El bromuro de glicopirronio (tambien conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinergico muscarinico M3 utilizado para reducir la salivacion asociada con la administracion de determinados anestesicos, y como terapia complementaria para ulceras pepticas. Se ha notificado que tambien es eficaz en el tratamiento de sintomas asmaticos (Hansel y col., Chest 2005; 128:1974-1979) .

El documento WO 2005/107873 se refiere al uso del glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.

El documento WO 01/76575 divulga una formulacion de liberacion controlada para la administracion pulmonar de glicopirrolato. La formulacion esta prevista para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) . La solicitud se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para su administracion mediante un inhalador de polvo seco (IPS) .

El documento WO 2005/074918 divulga combinaciones de glicopirrolato con farmacos glucocorticoides, y su uso para tratar enfermedades del tracto respiratorio.

El documento WO 2005/110402 se refiere a combinaciones de glicopirrolato y un agonista beta-2 de la clase del indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

El documento WO 2006/105401 se refiere a combinaciones de un agente anticolinergico, un corticoesteroide y un agonista beta-2 de accion prolongada en la prevencion y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias. El anticolinergico es opcionalmente glicopirrolato.

De acuerdo con los documentos WO 2007/057223 y WO 2007/057222, las combinaciones de bromuro de glicopirronio respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona proporciona una ventaja terapeutica en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

Los documentos WO 2007/057221 y WO 2007/057219 se refieren a combinaciones de una sal de glicopirronio con un agonista beta-2 derivado de indanilo (o un analogo) y respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona.

El documento WO 00/07567 A1 en su Ejemplo 4 divulga una formulacion medicinal en forma de aerosol (suspension) en la que a una mezcla de fumarato de formoterol micronizado, bromuro de glicopirronio micronizado y cromoglicato de disodio micronizado, se anade una mezcla propulsora de HFA, monoxido de dinitrogeno, y un 2% en peso de etanol.

La monografia de Martindale de enero de 2002 sobre el bromuro de glicopirronio muestra que en las investigaciones sobre la compatibilidad de esta sustancia con disoluciones acuosas para infusion para inyecciones y aditivos mostro que la estabilidad del bromuro de glicopirronio es dudosa por encima de pH 6 debido a la hidrolisis del ester.

El documento US 2002/025299 A1 divulga una formulacion en disolucion en forma de aerosol presurizado de diferentes principios activos entre los cuales se encuentra formoterol o su combinacion con beclometasona dipropionato acidificado mediante HCl almacenado en un tipo especial de bote.

El documento WO 2005/074900 A2 divulga una combinacion inhalable de un anticolinergico y un mimetico beta-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias, tales como EPOC. En la descripcion del glicopirrolato racemico, uno de sus enantiomeros (R, R-glicopirrolato) o sus diastereoisomeros y sales se citan de forma general, sin embargo, en los Ejemplos solamente se divulgan la formulacion DPI y la formulacion de la suspension pMDI del enantiomero R, R combinado con formoterol.

El documento US 2006/0257324 divulga la administracion de una combinacion de dos o mas farmacos disueltos en un sistema codisolvente-propulsor HFA con sustancialmente la misma distribucion del tamano de particula que permite su deposicion simultanea en el mismo tracto de la region pulmonar. La formulacion comprende un agonista beta-2 (formoterol o carmoterol como ejemplo) y un corticoesteroide (beclometasona dipropionato como ejemplo) , o un anticolinergico como bromuro de ipratropio, oxitropio, tiotropio o glicopirronio (solamente se cita de forma generica) .

Formoterol es un farmaco beta-2 agonista que puede relajar la musculatura lisa de los bronquios y para abrir las vias respiratorias para reducir las condiciones en las que se produce tos. Se utiliza habitualmente en la gestion del asma y otras afecciones respiratorias.

Recientemente, una terapia combinada eficaz que comprende fumarato de formoterol y beclometasona dipropionato (un corticoesteroide) esta a disposicion con el nombre comercial Fosterr. Fosterr esta disenada para administrarse mediante aerosol a los pulmones usando un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) . Se ha sabido durante mucho tiempo que las disoluciones en forma de aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida util corta cuando se almacena en condiciones que no son optimas. La formulacion Fosterr incorpora una cantidad de acido inorganico destinado a estabilizar el componente de formoterol (como se describe en el documento EP 1157689) .

Seria deseable proporcionar un producto combinado en forma de aerosol que combine las ventajas terapeuticas del formoterol y el bromuro de glicopirronio, de manera opcional con beclometasona dipropionato. Dicho producto se deberiaformular de una forma tal quecada principio farmaceuticamente activoindividual seadministre alos pulmones con una dosis eficaz y consistente durante una vida prolongada del producto, e idealmente sin necesidad de almacenamiento en condiciones especiales de temperatura o humedad.

Sumario de la invención La presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica en forma de aerosol que comprende:

(a) bromuro de glicopirronio en una dosificacion comprendida en el intervalo de 0, 5-100 Ig por actuacion; y

(b) formoterol o una de sus sales en una dosificacion comprendida en el intervalo de 1-25 Ig por actuacion;

disueltaen un propulsor de HFA yuncodisolvente, caracterizada porquedichacomposicion contieneunacantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0, 1-0, 3 Ig/Il. De manera opcional, la formulacion comprende ademas beclometasona dipropionato.

En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un producto de combinacion que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales para la prevencion o el tratamiento de EPOC y otras enfermedades respiratorias.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona un bote para su uso con un pMDI que comprende:

(a) bromuro de glicopirronio en una dosificacion comprendida en el intervalo de 0, 5-100 Ig por actuacion; y

(b) formoterol o una de sus sales en una dosificacion comprendida en el intervalo de 1-25 Ig por actuacion;

disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composicion contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0, 1-0, 3 Ig/Il.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Cuando se hicieron intentos de formular un producto de formulacion en disolucion en combinacion que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol se ha descubierto sorprendente que el componente de formoterol experimenta una degradacion significativa durante sualmacenamiento en condiciones de elevada temperatura y elevada humedad relativa, en una medida que convierte el producto en no viable desde el punto de vista clinico y comercial. Esto es a pesar de la presencia de acido en la formulacion, que normalmente sera adecuado para establecer el componente de formoterol.

Tambienseevidencio que el bromurodeglicopirronioesnormalmente inestable en formulacionesen aerosolbasadas en HFA y codisolvente, pero se estabiliza por la inclusion de acido en la formulacion.

Tras analisisposterior, se ha demostradoque, en presencia debromuro de glicopirronio, unaparte del componente de formoterol experimenta degradacion a una gama de productos diferentes. En condiciones por debajo del optimo, la cantidad del producto de degradacion denominado DP3 pueden superar los umbrales de notificacion de identificacion y cualificacion para los nuevos productos farmacologicos (como se define... [Seguir leyendo]

1. Una composicion farmaceutica que comprende:

(a) bromuro de glicopirronio en una dosificacion comprendida en el intervalo de 0, 5-100 Ig por actuacion; y

(b) formoterol o una de sus sales en una dosificacion comprendida en el intervalo de 1-25 Ig por actuacion; disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por ºue dicha composicion contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0, 1- 0, 3 Ig/Il.

2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el intervalo de HCl 1 M es 0, 15 - 0, 28 Ig/Il.

3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el codisolvente es etanol.

4. Una composicion farmaceutica deacuerdocon cualquierreivindicacion anterior, que comprendeademas uno o mas principios farmaceuticamente activos seleccionados entre el grupo que consiste en agonistas beta-2, corticoesteroides, agentes antimuscarinicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV) .

5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el corticoesteroide es beclometasona dipropionato.

6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que (a) el bromuro de glicopirronio esta enuna dosificacioncomprendidaenelintervalo de 5-26 Igpor actuaciony (b) elformoterolounade sus sales esta en una dosificacion comprendida en el intervalo de 5-15 Ig por actuacion.

7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que (a) el bromuro de glicopirronio esta en una dosificacion de25 Ig por actuaciony (b) el fumarato de formoterol esta enunadosificacion de 6 o 12 Ig por actuacion.

8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que beclometasona dipropionato esta en una dosificacion comprendida en el intervalo d.

5. 250 Ig por actuacion.

9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que sehapurgado sustancialmente de oxigeno.

10. Un bote de aerosol que comprende la composicion farmaceutica como se ha definido en cualquier reivindicacion anterior.

11. Un bote de acuerdo con la reivindicacion 10, cuyo contenido en oxigeno de la parte superior se ha eliminado sustancialmente.

12. Un procedimiento para rellenar el bote definido en la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, que comprende las etapas de:

(a) prepararuna disolucion debromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol yopcionalmente beclometasona dipropionato en un codisolvente al que se ha anadido HCl 1M en una cantidad de 0, 1 -0, 3 Ig/Il de la disolucion final;

(b) rellenar el bote de aerosol con dicha disolucion;

(c) colocar la valvula en el bote y engastar (a vacio) ; y

(d) llenar a presion el recipiente con propulsor HFA a traves de la valvula.

13. Un kit de piezas que comprende la composicion farmaceutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y que comprende ademas uno o mas principios farmaceuticamente activos para su administracion separada, secuencial o simultanea, en la que dichos principios farmaceuticamente activos se han seleccionado del grupo que consiste en beta agonistas, corticoesteroides, agentes antimuscarinicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa IV.

14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la prevencion o tratamiento del asma y la EPOC.