Proceso para la preparación de derivados sustituidos de pirimidina.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

L1 es CN;

Rc se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; Z se selecciona del grupo formado por N y CH;

n es 1 o 2;

R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4; y

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

que incluyen **Fórmula**

reacción de un compuesto de fórmula

(V) en la que PG1 y PG2 son cada uno, e independientemente, un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (VI), en la que LG1 es un grupo saliente, en un primer disolvente orgánico; y cuando LG1 es - OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII); **Fórmula**

desprotección del compuesto de fórmula (VII), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII); y **Fórmula**

reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX), en un segundo disolvente orgánico, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R20)2 y - OR21; en la que cada R20 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4; como alternativa los dos grupos R20 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4 y bencilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/049027.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: CESCO-CANCIAN, SERGIO, MAPES, CHRISTOPHER, M., SORGI, KIRK, L., PIPPEL,DANIEL,J, MANI,NEELAKANDHA S, PALMER,DAVID C, XIAO,TONG, CHEN,HONGFENG, GRIMM,JEFFREY S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de derivados sustituidos de pirimidina

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de derivados sustituidos de pirimidina, útiles como intermediarios en los moduladores de la síntesis del receptor histamina H4, y a nuevos intermediarios de síntesis del modulador de H4.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

L1 es CN;

Rcse selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci.4;

Z se selecciona del grupo formado por N y CH; n es 1 o 2;

R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo

C1-4;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; que incluyen

LG1 Ra R R1

^PG1

h2n isi

H

(V)

(VI)

PQ2

HN PG1

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (V) en la que PG1 y PG2 son cada uno, e independientemente, un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (VI), en la que LG1 es un grupo saliente, en un primer disolvente orgánico; y cuando LG1 es - OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vil);

LU CO

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (Vil), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII); y

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

{IX)

*

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

reacción, en un segundo disolvente orgánico, del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2)2 y - OR21; en la que los grupos R2 pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, de manera a que cada R2 se seleccione independientemente del otro R2 y esta selección se hace del grupo formado por sustituyeles de alquilo Ci_4 (de forma concisa, cada R2 se selecciona Independientemente del grupo formado por alquilo Ci_4); como alternativa, los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolin i lo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci.4y bencilo.

n una realización, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula fi

**(Ver fórmula)**

que Incluye

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (V) en la que PG1 y PG2 son cada uno, e independientemente, un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (Vl-S), en la que LG1 es un grupo saliente, en un primer disolvente orgánico; y cuando LG1 es - OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vll-S);

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (Vll-S), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vlll-S); y

**(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (Vlll-S) con un compuesto de fórmula (IX-S), en un segundo disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (l-S), en la que X se selecciona del grupo formado por - N(R;2 y -OR21; en la que los grupos R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí, de manera a que cada R2 se seleccione independientemente del otro R2 y esta selección se hace del grupo formado por sustituyentes de alquilo C1-4 (de forma concisa, cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4); como alternativa, los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci^ y bencilo.

La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

L1 es CN;

Rc se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci^;

Z se selecciona del grupo formado por N y CH;

n es 1 o 2;

R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo

C-|-4|

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; que incluyen

**(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (IX) en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2)2 y -OR21; en la que los grupos R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí, de manera a que cada R2 se seleccione independientemente del otro R2 y esta selección se hace del grupo formado por sustituyentes de alquilo Ci- 4 (de forma concisa, cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4); como alternativa, los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4 y bencilo; con un compuesto de fórmula (X), en la que PG3 es un un grupo protector de nitrógeno, en un primer disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XI);

**(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VI- A), en presencia de un sistema de agente de acoplamiento, en un segundo disolvente orgánico, para producir el compuesto

correspondiente de fórmula (XII); y

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (XII), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).

En una realización, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I- S)

**(Ver fórmula)**

que incluye

**(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (IX-S) en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2V y -OR21; en la que los grupos R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí, de manera a que cada R2d se seleccione independientemente del otro R2 y esta selección se hace del grupo formado por sustituyentes de alquilo (de forma concisa, cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4, una forma abreviada de expresión de la tarea usada aquí, tanto de forma más extendida o no, excepto cuando se indique lo contrario); como alternativa, los dos grupos R2° se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci^y bencilo; con un compuesto de fórmula (X), en la que PG3 es un un grupo protector de nitrógeno, en un primer disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xl-S);

**(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (Xl-S) con un compuesto de fórmula (VI- B), en presencia de un sistema de agente de acoplamiento, en un segundo disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

R

N

V

R8 R9 R1

\----7 M

V-fA>

NR

(li

en la que

L1 es CN;

Rc se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci_4;

Z se selecciona del grupo formado por N y CH; n es 1 o 2;

R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; que incluyen

**(Ver fórmula)**

PG2

HN PG1

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (V) en la que PG1 y PG2 son cada uno, e independientemente, un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (VI), en la que LG1 es un grupo saliente, en un primer disolvente orgánico; y cuando LG1 es - OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vil);

PG2

HN PG1

y~'

HN

N R8 R9 R1

(Vil)

Z NR

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (Vil), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII); y

**(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX), en un segundo disolvente orgánico, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2)2 y - OR21; en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4; como alternativa los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci-4y bencilo.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-S)

**(Ver fórmula)**

(l-S),

que incluye

h2n

(V)

.PG1

N

LG1

V

**(Ver fórmula)**

\

NCH3

/

(Vl-S)

PG2

HN PG1

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (V) en la que PG1 y PG2 son cada uno, e independientemente, un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (Vl-S), en la que LG1 es un grupo saliente, en un primer disolvente orgánico; y cuando LG1 es - OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vll-S);

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (Vll-S), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vlll-S); y

O

**(Ver fórmula)**

(l-S)

reacción del compuesto de fórmula (Vlll-S) con un compuesto de fórmula (IX-S), en un segundo disolvente orgánico, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (l-S), en la que X se selecciona del grupo formado por - N(R2)2 y - OR21; en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C-m; como alternativa los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una

estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo C-My bencilo.

3. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que PG1 y PG2 son CBz.

4. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (Vl-S) LG1 es hidroxi.

5. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (Vl-S) se presenta en una

cantidad de aproximadamente 1, equivalentes molares.

6. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el sistema de agente de acoplamiento es DIAD y PPh3¡ y en el que el sistema de agente de acoplamiento se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes molares.

7. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el primer disolvente orgánico es 2-metil- THF.

8. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (V-S) reacciona con el

compuesto de fórmula (Vl-S) a aproximadamente 5 °C.

9. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (Vll-S) se desprotege a través de la reacción del compuesto de fórmula (Vll-S) con gas hidrógeno en presencia del catalizador Pd/C.

1. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX-S), X es -N(CH3)2.

11. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX-S) se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes molares.

12. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el segundo disolvente orgánico es etanol.

13. Un proceso como en la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (Vlll-S) reacciona con el

compuesto de fórmula (IX-S) a aproximadamente la temperatura de reflujo.

14. Un compuesto preparado según un proceso como en la reivindicación 2.

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

L1 esCN;

Rc se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;

Z se selecciona del grupo formado por N y CH; n es 1 o 2;

R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo

C-|-4|

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; que incluyen

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (IX), en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2)2 y - OR21; en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-4; como alternativa los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidlnllo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4 y bencilo; con un compuesto de fórmula (X), en la que PG3 es un grupo protector de nitrógeno, en un primer disolvente orgánico, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (XI);

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (VI- A), en presencia de un sistema de agente de acoplamiento, en un segundo disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XII); y

**(Ver fórmula)**

n

**(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (XII), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).

16. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-S)

**(Ver fórmula)**

que incluye

**(Ver fórmula)**

reacción de un compuesto de fórmula (IX-S), en la que X se selecciona del grupo formado por -N(R2)2 y -OR21; en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo Ci_4; como alternativa los dos grupos R2 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están ligados para formar una estructura de anillo saturada seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en la que R21 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4 y bencilo; con un compuesto de fórmula (X), en la que PG3 es un grupo protector de nitrógeno, en un primer disolvente orgánico, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (Xl-S);

CN H

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

reacción del compuesto de fórmula (Xl-S) con un compuesto de fórmula (VI- B), en presencia de un sistema de agente de acoplamiento, en un segundo disolvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xll-S); y

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

desprotección del compuesto de fórmula (Xll-S), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (l-S).

17. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que PG3 se selecciona del grupo formado por -C()CH3, - C()CH2CH3, -C(O)O-t-butil, -CHO, -C()CH3, -C()-CH2-fenilo, -C()-fenilo, -C()CH2CCI3, -C()-(4- nitrofenilo), -C()CCI3, -C()CF3, -S2CH3, -S2-fenilo, -SO^(4-nitrofenilo) y - S2CF3.

18. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que PG3 se selecciona del grupo formado por -C()CH3, - C()CH2CH3 y -C(O)O-t-butil.

19. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que PG3 se selecciona del grupo formado por - C()CH2CH3 y -C(O)O-t-butil.

2. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (IX-S), X es -N(CH3)2.

21. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (IX-S) se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes molares.

22. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el primer disolvente orgánico es 2-metil- THF.

23. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (IX-S) reacciona con el

compuesto de fórmula (X) a aproximadamente 8 °C.

24. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (Vl-B) se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes molares.

25. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el sistema de agente de acoplamiento es DIAD y PPh3¡ y en el que el sistema de agente de acoplamiento se presenta en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes molares.

26. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el segundo disolvente orgánico es 2- metil-THF.

27. Un proceso como en la reivindicación 16, en el que el compuesto de fórmula (Xl-S) reacciona con el

compuesto de fórmula (Vl-B) a una temperatura de aproximadamente 5 °C.

28. Un compuesto preparado según el proceso de la reivindicación 16.

29. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

L1 es CN;

Rc se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo y ciclobutilo;

R6 es hidrógeno;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-4;

Z se selecciona del grupo formado por N y CH; n es 1 o 2;

R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno, e independientemente, del grupo formado por hidrógeno y alquilo

C-|-4¡

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (l-S)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.