Derivados sustituidos de azoantraceno, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

donde W, X, Y y Z del anillo A forman el grupo**Fórmula**

o el grupo**Fórmula**

en donde

R4 es seleccionado del grupo que consiste de:

a) -hidrógeno;

b) -C1-6 alquilo; y

c) -C

(O)-C1-6 alquilo;

R5 es -G3-L2-Q2-L3-G4, en donde

L2 es seleccionado del grupo que consiste de: -CH2-, -O-, -N(R26)-, y -C(O)-, en donde R26 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo;

L3 es un enlace directo;

Q2 es un grupo alquileno C1-C10;

G3 es un grupo fenileno, en donde G3 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R8, en donde R8 se selecciona de Rb;

y

G4 es seleccionado del grupo que consiste de: cicloalquilo, fenilo, piridinilo, benzotiofeneilo, benzotiazolilo, donde G4 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9, en donde R9 se selecciona de Rb;

R es -(CH2)p-G1-L1-G2, en donde

p es 1;

L1 es un enlace directo;

G1 es fenilo, en donde G1 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R10, en donde

R10 es Rb;

G2 es seleccionado del grupo que consiste de: indol, piridina, pirimidina, quinolina, e isoxazol, en donde G2 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11, en donde R" es Rb,

R1 es seleccionado del grupo que consiste de: -CO2H y -CO2R12, en donde

R12 es seleccionado del grupo que consiste de: -C1-10 alquilo, -cicloalquilo; y -arilo, en donde

R12 es opcionalmente sustituido 1-4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc;

R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno y -C1-10 alquilo;

R3 es bien sea seleccionado del grupo consistente de:

a) -C1-10 alquilo,

b) -fenilo,

c) -tiofeneilo,

d) -furanilo,

e) -piridilo,

f) -C1-10 alquilen-piridilo,

g) -C1-10 alquilen-aminotiazolilo,

h) -C1-10 alquilen-imidazolilo,

i) -C1-10 alquilen-oxazolilo,

j) -C1-10 alquilen-tiofeneilo,

k) -C2-10 alquinilen-fenilo,

I) -C2-10 alquinilen-tiofeneilo,

m) -C2-10 alquinilen-piridilo,

n) -C2-10 alquinilen-pirimidinilo,

o) -SO2-fenilo,

p) -CO2-C1-10 alquilo,

q) -CO2-cicloalquilo,

r) -CO2-tetrahidrofuranilo,

s) -CO2-tetrahidropiranilo,

t) -CO2-C1-10 alquilen-cicloalquilo,

u) -CO2-C2-10-alquinilo,

v) -CO2-CH2-C≡C-fenilo,

w) -C(O)-C1-10alquilo,

x) -C(O)-fenilo,

y) -C(O)-naftilo,

z) -C(O)-cicloalquilo,

aa) -C(O)-furanilo,

bb) -C(O)-tiofeneilo,

cc) -C(O)-isoxazolilo,

dd) -C(O)-C1-10 alquilen-cicloalquilo,

bb) -C(O)-NH-C1-10 alquilo, y

ff) -C(O)-NH-fenilo,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/029172.

Solicitante: vTv Therapeutics LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 4170 MENDENHALL OAKS PARKWAY HIGH POINT, NC 27265 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DAVIS, STEPHEN, THOMAS, BEHME, CHRISTOPHER, ANDREWS, ROBERT, CARL, MJALLI,ADNAN,M.,M, POLISETTI,Dharma Rao , CHRISTEN,Daniel P. , GUZEL,MUSTAFA, GOHIMUKKULA,DEVI REDDY, BONDLELA,MURALIDHAR, QUADA,JAMES, SANTHOSH,KALPATHY, YARRAGUNTA,RAVINDRA REDDY, YOKUM,THOMAS SCOTT, FREEMAN,JENNIFER L.R.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/12 (Cetonas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > A01N35/00 (Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos que tienen un átomo de carbono que posee dos enlaces a heteroátomos, con a lo más, un enlace a halógeno, p. ej. un radical aldehído)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/06 (Sistemas peri-condensados)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Derivados sustituidos de azoantraceno, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Referencia cruzada con solicitude relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad bajo 35 USC § 119 (e) y PCT artículo 8 (1) de las solicitudes de patente provisional de los Estados unidos Nos. 61/164,523, presentada el 30 de marzo de 2009 y 61/309,348, presentada el 1 de marzo de 2010 Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se relaciona con derivados sustituidos de azoantraceno, composiciones farmacéuticas que comprenden derivados sustituidos de azoantraceno, y el uso de derivados sustituidos de azoantraceno para la preparación de composiciones farmacéuticas y sus usos en métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos y padecimientos en donde la modulación del receptor de GLP–1 humano es conveniente Descripción de la técnica relacionada La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico donde la progresión de la enfermedad puede caracterizarse por uno o por más de resistencia a la insulina por los tejidos periféricos, hiperglucemia, compensación de las células beta de los islotes, hiperinsulinemia, dislipidemia, gluconeogénesis incrementada en hígado y, en última instancia, la pérdida de masa y función de las células beta. Las consecuencias patofisiológicas del metabolismo aberrante de la glucosa y los lípidos son la toxicidad para órganos como el riñón, el ojo, neuronas periféricas, la vasculatura y el corazón. De esta manera, existe una necesidad de agentes que puedan demorar la progresión de la enfermedad al mejorar el control glucémico y al mejorar la masa y la función de las células beta.

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP–1) es un miembro de la familia de la incretina de las hormonas peptídicas neuroendocrinas, secretadas a partir de las células L del intestino en respuesta a la ingestión de alimento. El GLP–1 tiene múltiples efectos metabólicos que son atractivos para un agente anti diabético. Una función clave del GLP–1 es la de activar a su receptor, GLP–1R, en la célula beta pancreática para incrementar la secreción de insulina dependiente de glucosa. Los beneficios metabólicos positivos del GLP–1 pueden incluir, pero no se limitan a, la supresión de la producción excesiva de glucagón, una ingesta disminuida de alimento, un vaciado gástrico demorado y la mejora de la masa y función de las células beta. Los efectos positivos del GLP–1 sobre la masa y función de las células beta ofrecen la perspectiva de que las terapias basadas en el GLP–1 pueden retardar la progresión de la enfermedad en las fases tempranas. Además, un agonista de GLP–1 también puede ser útil en terapias de combinación, tal como con la insulina en pacientes con diabetes tipo I. Desafortunadamente, la rápida proteólisis del GLP–1 a un metabolito inactivo limita su uso como agente terapéutico.

La validación de los agonistas de GLP–1R como una modalidad terapéutica se logró por el Exendin–4 (Byetta® (Amylin Pharmaceuticals, Inc.)), un agonista peptídico del receptor de GLP–1 aprobado recientemente en algunos países para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La dosificación del Exendin–4 por administración subcutánea reduce la glucosa en la sangre y disminuye los niveles de HbA1c, que son mediciones de biomarcadores importantes para el control de la enfermedad. De esta manera, un agonista oral del receptor de GLP–1 debe proporcionar un control glucémico mientras ofrece la conveniencia de una dosificación oral.

El GLP–1R pertenece a la subclase de receptores de la clase B de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que regula importantes procesos fisiológicos y patofisiológicos. Además de la característica de siete dominios transmembranales de todos los miembros de la familia GPCR, los GPCRs de la clase B contienen un dominio N–terminal relativamente grande. Se considera que la unión y activación de estos receptores, por parte de grandes ligandos peptídicos naturales, requiere tanto el dominio N–terminal como el dominio transmembranal del receptor. La identificación de moléculas no peptídicas de bajo peso molecular, que se unen y activan a GPCRs de la clase B, ha resultado complicada.

Dado que los péptidos, tal como el GLP–1, pueden carecer de suficiente biodisponibilidad oral para su consideración como agentes farmacológicos orales, se desean pequeños moduladores moleculares del GLP–1R con biodisponibilidad oral. La presente invención describe una clase de compuestos que modulan el GLP–1R.

La WO 00/42026 divulga derivados sustituidos de quinolina y de quinoxalina como agonistas de GLP–1 no peptídico, y sus usos para tratar enfermedades donde la activación del receptor de GLP–1 es beneficiosa.

La WO 2009/111700 divulga derivados de oxadiazonantraceno y sus usos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación del receptor de GLP–1 humano, tal como la diabetes.

Breve resumen de la invención La presente invención proporciona derivados sustituidos de azoantraceno que modulan el GLP–1R y que pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos, enfermedades, o padecimientos en donde la modulación del receptor de GLP–1 humano es conveniente. Particularmente, la invención proporciona derivados sustituidos de azoantraceno de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se describe en detalle a continuación.

La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más derivados sustituidos de azoantraceno, y el uso de estos compuestos y composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades, trastornos o padecimientos en los cuales la modulación del receptor de GLP–1 humano es conveniente.

En un aspecto, la presente invención proporciona novedosos derivados sustituidos de azoantraceno, donde tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), como se describe a continuación.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o la mezcla de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento en los cuales la modulación del receptor de GLP–1 humano es conveniente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o padecimiento, o de un sujeto en riesgo de tener una enfermedad, trastorno o padecimiento, en donde la enfermedad, trastorno o padecimiento se selecciona de: síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas.

Las características adicionales de la presente invención se describen más adelante.

Breve descripción de los dibujos No aplicable.

Descripción detallada Con las siguientes definiciones se tiene la intención de aclarar el significado de los términos definidos. Si los términos utilizados en este documento no se definen específicamente, tales términos no deben considerarse como indefinidos. En lugar de ello, tales términos indefinidos deben interpretarse de acuerdo con su significado simple y ordinario para los expertos en los campos de la técnica a la que se dirige la invención.

Como se utiliza en este documento, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene uno a doce átomos de carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquilo”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, isobutilo, n–butilo, sec– butilo, ter–butilo,isopentilo, n–pentilo, neopentilo, n–hexilo, y 2–etilhexilo.

Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo se representará por la exprfesión “alquilo Cx–y”, la cual se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquilo C1–6 representa una cadena alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, isobutilo, n–butilo, sec–butilo, ter–butilo, isopentilo, n–pentilo, neopentilo y n–hexilo.

Como se utiliza en este documento, el término “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene dos a doce átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces carbono–carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquenilo”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo y 1– propen–1–ilo Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquenilo se representará por la expresión “alquenilo Cx–y”, la cual se refiere a un grupo alquenilo, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquenilo C2–6 representa una cadena alquenilo que tiene de 2 a 6 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, vinilo, alilo y 1–propen–1–ilo.

Como se utiliza en este documento, el término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene dos a doce átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces carbono–carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquinilo”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo y 2–propin–1–ilo.

Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquinilo se representará por la expresión “alquinilo Cx–y”, la cual se refiere a un grupo alquinilo, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquinilo C representa una 2–6 cadena alquinilo que tiene de 2 a 6 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, acetilenilo y 2–propin–1–ilo.

Como se utiliza en este documento, el término “alquileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquileno”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n–propileno, 1–metiletileno, 2– metiletileno, dimetilmetileno, n–butileno, 1–metil–n–propileno y 2–metil–n–propileno Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquileno se representará por la expresión “alquileno C ”, la cual se refiere a un grupo alquileno, x–y como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquileno C1–4 representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, metileno, etileno, n–propileno, 1– metiletileno, 2–metiletileno, dimetilmetileno, n–butileno, 1–metil–n– propileno y 2–metil–n–propileno.

Como se utiliza en este documento, el término “alquenileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces carbono– carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquenileno”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, vinileno, alileno y 2–butenileno.

Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquenileno se representará por la expresión “alquenileno C ”, la cual se refiere a un grupo alquenileno, como se define en este x–y documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquenileno C representa una 2–4 cadena alquenileno que tiene de 2 a 4 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, vinileno, alileno y 2–butenileno.

Como se utiliza en este documento, el término “alquinileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces carbono– carbono, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de “alquinileno”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, etinileno y 2–butinileno Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo alquinileno se representará por la expresión “alquinileno C ”, la cual se refiere a un grupo alquinileno, como se define en este x–y documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, alquinileno C2–4 representa una cadena alquinileno que tiene de 2 a 4 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, etinileno y 2–butinileno.

Como se utiliza en este documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático cíclico de tres a doce miembros, que puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Tales grupos “cicloalquilo” pueden contener uno o más grados de insaturación. Los ejemplos de grupos “cicloalquilo”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1–norbornilo, 2–norbornilo, 7–norbornilo,1– adamantilo, 2–adamantilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo cicloalquilo se representará por la expresión “cicloalquilo C ”, la cual se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en este x–y documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, cicloalquilo C3–10 representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1–norbornilo, 2–norbornilo, 7–norbornilo, 1– adamantilo y 2–adamantilo.

Como se utiliza en este documento, el término “cicloalquileno” se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático cíclico divalente de tres a doce miembros, que puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Los ejemplos de grupos "cicloalquilo", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno. Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquileno" puede incluir anillos divalentes que tienen diferentes puntos de unión, así como un punto común de unión, cuyo átomo de conexión puede referirse como un "espiroátomo".

Como se utiliza a lo largo de esta especificación, el número de átomos de carbono en un grupo cicloalquileno se representará por la expresión “cicloalquileno Cx–y”, la cual se refiere a un grupo cicloalquileno, como se define en este documento, que contiene de x a y, inclusivo, átomos de carbono. De esta manera, cicloalquileno C3–10 representa un grupo cicloalquileno que tiene de 3 a 10 carbonos, como se describe anteriormente, y por ejemplo incluye, pero no se limita a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno.

Como se utiliza en este documento, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos mono o policíclicos no aromáticos univalentes, opcionalmente sustituidos, que contienen opcionalmente uno o más grados de insaturación, y que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Tales grupos "heterociclo" o "heterociclilo" pueden oxidarse opcionalmente, o también pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en este documento, incluye sistemas de anillos que se saturan completamente o que tienen uno o más grados de insaturación. Típicamente, el anillo es de tres a doce miembros. Tales anillos opcionalmente pueden fusionarse a uno o más anillos heterocíclicos, anillos cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo diferentes, como se define en este documento. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4–dioxano, 1,3–dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano y tetrahidrotiofeno, donde la unión puede ocurrir en cualquier punto en dichos anillos, siempre y cuando la unión sea químicamente factible.

Como se utiliza en este documento, cuando "heterociclo" o "heterociclilo" se cita como posible sustituyente, el grupo "heterociclo" o "heterociclilo" puede unirse ya sea a través de un átomo de carbono o cualquier heteroátomo, en la medida en que la unión en ese punto sea químicamente factible. Por ejemplo, "heterociclilo" puede incluir pirrolidin– 1–ilo, pirrolidin–2–ilo y pirrolidin–3–ilo. Cuando los grupos "heterociclo" o "heterociclilo" contienen un átomo de nitrógeno en el anillo, la unión a través del átomo de nitrógeno puede indicarse alternativamente al utilizar un sufijo "–ino" con el nombre del anillo. Por ejemplo, pirrolidino se refiere a pirrolidin–1–ilo.

Como se utiliza en este documento, el término "heterociclileno" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos divalentes, opcionalmente sustituidos, que contienen opcionalmente uno o más grados de insaturación, y que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Tales grupos "heterociclileno" pueden oxidarse opcionalmente, o también pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. El término "heterociclileno", como se utiliza en este documento, incluye sistemas de anillos que se saturan completamente o que tienen uno o más grados de insaturación. Típicamente, el anillo es de tres a doce miembros. Tales anillos opcionalmente pueden fusionarse a uno o más anillos heterocíclicos, anillos cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo diferentes, como se define en este documento. Los ejemplos de grupos "heterociclileno", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuran–2,5–diilo y morfolin–2,4–diilo.

Como se utiliza en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo hidrocarburo aromático, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. El término "arilo" también puede incluir sistemas de anillos fusionados policíclicos que tienen hasta tres anillos, donde cada anillo en el sistema de anillos tiene de 3 a 7 átomos. Los ejemplos de grupos "arilo", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 1–naftilo, 2–naftilo, antraceno, fenantreno e indeno. En una modalidad, "arilo" se refiere a un grupo fenilo, que puede sustituirse como se describe además en este documento.

Como se utiliza en este documento, el término "arileno" se refiere a un anillo hidrocarburo aromático divalente, el cual puede sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. El término "arileno" también puede incluir sistemas de anillos fusionados policíclicos que tienen hasta tres anillos, donde cada anillo en el sistema de anillos tiene de 3 a 7 átomos. Los ejemplos de grupos “arilo”, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, 1,4–fenileno y 1,3–fenileno.

Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillos aromáticos bicíclicos fusionados que comprende dos de tales anillos aromáticos, que pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Estos anillos "heteroarilo" contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N–óxidos, óxidos de azufre y los dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles.

Ejemplos de grupos "heteroarilo", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,4–triazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, pteridinilo y fenazinilo.

Como se utiliza en este documento, el término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillos bicíclicos fusionados que comprende dos de tales anillos, los cuales pueden sustituirse opcionalmente, como se describe además en este documento, con múltiples grados permitidos de sustitución. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N– óxidos, óxidos de azufre y los dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Los ejemplos de "heteroarileno", como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, furan–2,5–diilo, tiofeno–2,4–diilo y piridin–2,4–diilo Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos cicloalquilo fusionados a un grupo arilo, los grupos arilo y cicloalquilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquilarilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 5– indanilo y 5,6,7,8–tetrahidro–2–25 naftilo Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilarileno fusionado" se refiere a un cicloalquilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "arilcicloalquilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos arilo fusionados a un grupo cicloalquilo, los grupos cicloalquilo y arilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "arilcicloalquilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 1–indanilo, 2–indanilo, 9–10 fluorenilo, 1–(1,2,3,4–tetrahidronaftilo) y Como se utiliza en este documento, el término "arilcicloalquileno fusionado" se refiere a un arilcicloalquilo fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen 9,1–fluorenileno Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos heterociclilo fusionados a un grupo arilo, los grupos arilo y heterociclilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilarilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 3,4– metilendioxi–1–fenilo y Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilarileno fusionado" se refiere a un heterociclilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "arilheterociclilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos arilo fusionados a un grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo y arilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "arilheterociclilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 2–(1,3–benzodioxolilo) y Como se utiliza en este documento, el término "arilheterociclileno fusionado" se refiere a un arilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilheteroarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos cicloalquilo fusionados a un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo y cicloalquilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquilheteroarilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 5–aza–6–indanilo y Como se utiliza en este documento, el término "cicloalquilheteroarileno fusionado" se refiere a un cicloalquilheteroarilo fusionado, en donde el grupo heteroarilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilcicloalquilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos heteroarilo fusionados a un grupo cicloalquilo, los grupos cicloalquilo y heteroarilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heteroarilcicloalquilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 5–aza–1–indanilo y Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilcicloalquileno fusionado" se refiere a un heteroarilcicloalquilo fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilheteroarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos heterociclilo fusionados a un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo y heterociclilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilheteroarilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen 1,2,3,4–tetrahidro–beta–carbolin–8–ilo y Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilheteroarileno fusionado" se refiere a un heterociclilheteroarilo fusionado, en donde el grupo heteroarilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilheterociclilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos heteroarilo fusionados a un grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo y heteroarilo tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heteroarilheterociclilo fusionado", utilizados en este documento, incluyen –5–aza–2,3–dihidrobenzofuran–2–ilo y Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilheterociclileno fusionado" se refiere a un heteroarilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen Como se utiliza en este documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se utiliza en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que se sustituye con por lo menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena ramificada o recta, como se utiliza en este documento, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n–butilo y t–butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y iodo.

Debe interpretarse que el término "haloalquilo" incluye grupos tales como –CF3, –CH2–CF3 y –CF2Cl.

Como se utiliza en este documento, el término "haloalquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, sustituido con por lo menos un halógeno. Debe interpretarse que el término incluye grupos perfluoroalquileno, tal como –CF2–.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" se refiere a R O–, donde R es alquilo v v Como se utiliza en este documento, el término "alqueniloxi" se refiere a R O–, donde R es alquenilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquiniloxi" se refiere a R O–, donde R es alquinilo.

Como se utiliza en este documento, el término "nitro" se refiere a –NO2.

Como se utiliza en este documento, el término "ciano" se refiere a –CN.

Como se utiliza en este documento, el término "azido" se refiere a –N3.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquilsulfanilo" se refiere a R S–, donde R es alquilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquenilsulfanilo" se refiere a R S–, donde R es alquenilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquinilsulfanilo" se refiere a R S–, donde R es alquinilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquilsulfinilo" se refiere a R S(O)–, donde R es alquilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquenilsulfinilo" se refiere a R S(O)–, donde R es alquenilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquinilsulfinilo" se refiere a R S(O)–, donde R es alquinilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere a R SO2–, donde R es alquilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquenilsulfonilo" se refiere a R SO2–, donde R es alquenilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "alquinilsulfonilo" se refiere a R SO2–, donde R es alquinilo.

v v Como se utiliza en este documento, el término "haloalcoxi" se refiere a –OR , donde R es haloalquilo, como se define en este documento. Un grupo haloalcoxi incluye, pero no se limita a, –O(CH2)F, –O(CH)F2 y –OCF3.

v w v v Como se utiliza en este documento, el término "amida" se refiere a –C(O)NR R o –NR C(O)–, donde cada R y w R es individualmente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

v w v w Como se utiliza en este documento, el término "amino" se refiere a –NR R , donde cada uno de R y R es individualmente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Como se utiliza v w en este documento, cuando R o R es diferente a hidrógeno, tal grupo puede referirse como un "amino sustituido" v w o, por ejemplo, si R es H y R es alquilo, como un "alquilamino" Como se utiliza en este documento, el término "oxo" se refiere al sustituyente =O, y se encuentra disponible como sustituyente en los átomos de carbono que tienen por lo menos dos hidrógenos disponibles para la sustitución, y en los heteroátomos como nitrógeno y azufre donde el heteroátomo puede oxidarse.

Como se utilizan en este documento, los términos "hidroxi" e "hidroxilo" se refieren cada uno a –OH.

Como se utiliza en este documento, el término "aminosulfonilo" se refiere a –SO2NH2.

Como se utiliza en este documento, el término "mercapto" se refiere a –SH.

Como se utilizan en este documento, los términos "carboxi" y "carboxilo" se refieren cada uno a –COOH.

Como se utiliza en este documento, el término "carbamoilo" se refiere a –C(O)NH2.

Como se utiliza en este documento, el término "sulfanilo" se refiere a –S–.

Como se utiliza en este documento, el término "sulfinilo" se refiere a –S(O)–.

Como se utiliza en este documento, el término "sulfonilo" se refiere a –S(O)2–.

Como se utiliza en este documento, el término "isóstero ácido" se refiere a un grupo sustituyente que se ionizará a pH fisiológico para llevar una carga negativa neta. Ejemplos de tales "isósteros ácidos" incluyen, pero no se limitan a, isoxazol–3–ol–5–ilo, 1H–tetrazol–5–ilo, 2H–tetrazol–5– ilo, imidazolidin–2,4–diona–5–ilo, imidazolidin–2,4– diona–1–ilo, 1,3–tiazolidin–2,4–diona–5–ilo, 5–hidroxi–4H–piran–4–ona–2–ilo, 1,2,5–tiadiazolidin–3–ona–1,1– dióxido–4–ilo y 1,2,5–tiadiazolidin–3–ona–1,1– dióxido–5–ilo.

Como se utiliza en este documento, el término "opcionalmente" significa que el o los acontecimientos descritos subsecuentemente pueden o pueden no ocurrir.

Como se utiliza en este documento, el término "enlace directo", donde se lista como parte de una especificación variable estructural, se refiere a la unión directa de los sustituyentes que flanquean (que preceden y suceden) la variable, tomada como un "enlace directo". En los casos donde dos o más variables consecutivas se especifican cada una como un "enlace directo", aquellos sustituyentes que flanquean (que preceden y suceden) esos dos o más "enlaces directos" especificados consecutivos, se unen directamente. Una unión directa de los sustituyentes que flanquean la variable, tomada como un enlace directo, puede unirse con un solo enlace, un doble enlace o un triple enlace, con la condición de que por lo menos uno de los enlaces entre la variable tomada como el enlace directo y los sustituyentes que flanquean, sea un solo enlace, un doble enlace o un triple enlace, respectivamente. Por ejemplo, la estructura G–J=K, cuando J es un enlace directo, incluye las estructuras G–K y G=K, con la condición de que ambas estructuras sean estructuras químicamente factibles.

Como se utiliza en este documento, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de uno o más hidrógenos de la unidad estructural designada con el sustituyente o sustituyentes nombrados, y múltiples grados de sustitución se permiten, a menos que se indique de otro modo, con la condición de que la sustitución tenga como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de alrededor de –80 °C a alrededor de +40 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad suficiente tiempo para ser útil para su administración terapéutica o profiláctica a un paciente. Como se utilizan en este documento, las frases "sustituido con uno o más…" y "sustituido una o más veces…" se refieren a una serie de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles, con base en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones antes mencionadas de estabilidad y factibilidad química. Como se utilizan en este documento, las frases "sustituido con uno a cuatro…" y "sustituido uno a cuatro veces…" y "sustituido 1–4 veces" y "sustituido con 1–4…" se refieren a una serie de sustituyentes que es igual a uno hasta un número máximo de cuatro sustituyentes, o hasta el máximo posible de sustituyentes, con base en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones antes mencionadas de estabilidad y factibilidad química.

Como se utilizan en este documento, se entenderá que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de unión en el grupo funcional que tiene el guión o raya (–) o un asterisco (*). En otras palabras, en el caso de –CH2CH2CH3, se entenderá que el punto de unión es el grupo CH2 en la extrema izquierda. Si un grupo se nombra sin un asterisco o una raya, entonces el punto de unión se indica por el significado simple y ordinario del grupo nombrado.

a Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo, R ), o múltiples constituyentes, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente.

Como se utilizan en este documento, las especies divalentes de átomos múltiples deben leerse de izquierda a derecha. Por ejemplo, si la especificación o reivindicaciones nombran A–D–E, y D se define como –OC(O)–, el grupo resultante con D reemplazado es: A–OC(O)–E y no A–C(O)O– E.

Como se utiliza en este documento, "administra" o "administrar" significa introducir, tal como introducir a un sujeto, un compuesto o composición. El término no se limita a ningún modo específico de suministro, y puede incluir, por ejemplo, suministro subcutáneo, suministro intravenoso, suministro intramuscular, suministro intracisternal, suministro por técnicas de infusión, suministro transdérmico, suministro oral, suministro nasal y suministro rectal.

Además, dependiendo del modo de suministro, la administración puede llevarse a cabo por diversos individuos, incluyendo, por ejemplo, un profesional de servicios de salud (por ejemplo, médico, enfermera, etc.), un farmacéutico, o el sujeto (es decir, auto–administración).

Como se utiliza en este documento, "tratar" o "tratando" o "tratamiento" pueden referirse a uno o más de demorar el progreso de una enfermedad, trastorno o padecimiento, controlar una enfermedad, trastorno o padecimiento, demorar el comienzo de una enfermedad, trastorno o padecimiento, mejorar uno o más síntomas característicos de una enfermedad, trastorno o padecimiento, o demorar la reaparición de una enfermedad, trastorno o padecimiento, o los síntomas característicos de los mismos, dependiendo de la naturaleza de una enfermedad, trastorno o padecimiento y sus síntomas característicos.

Como se utiliza en este documento, "sujeto" se refiere a cualquier mamífero, tales como, pero sin limitarse a, humanos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, ratas, perros, gatos, y primates tales como chimpancés, gorilas y macacos de la India. En una modalidad, el "sujeto" es un humano. En otra modalidad, el "sujeto" es un humano que exhibe uno o más síntomas característicos de una enfermedad, trastorno o padecimiento. En otra modalidad, el "sujeto" es un humano en necesidad de la activación de GLP–1R. El término "sujeto" no requiere que se tenga ningún estatus particular con respecto a un hospital, clínica o instalación de investigación (por ejemplo, como un paciente admitido, un participante de un estudio o similares).

Como se utilizan en este documento, los términos "portador farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" y "excipiente farmacéuticamente aceptable" significan que el portador, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Como se utiliza en este documento, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en este documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, humano o sujeto, que se busca por un investigador, veterinario, médico, paciente u otro clínico, lo cual incluye la reducción o alivio de los síntomas de la enfermedad que se trata. Cuando el compuesto activo (es decir, ingrediente activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo serán a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.

Como se utiliza en este documento, "derivados sustituidos de azoantraceno" se refiere a compuestos abarcados por la Fórmula (I), descritos posteriormente.

Como se utilizan en este documento, los textos tales como "el compuesto de la modalidad 1” o "el compuesto de la reivindicación 1” pretenden referirse a cualquier ácido libre, base libre y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se abarcan por la o las reivindicaciones o modalidades citadas.

Como se utiliza en este documento, el término "composición farmacéutica" se utiliza para denotar una composición que puede administrarse a un huésped mamífero, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente, por rocío de aspiración, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, diluyentes, adyuvantes, vehículos y similares no tóxicos convencionales. El término "parenteral", como se utiliza en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intracisternal, o por técnicas de infusión.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados sustituidos de azoantraceno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales derivados sustituidos de azoantraceno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en la activación de GLP–1R.

En una primera modalidad (es decir, la modalidad 1), la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde W, X, Y y Z del Anillo A forman el grupo o el grupo en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste de: a) –hidrógeno; b) –C1–6 alquilo; y c) –C(O)–C1–6 alquilo; R5 es –G3–L2–Q2–L3–G4, en donde L2 es seleccionado del grupo que consiste de: –CH2–, –O–, –N(R26)–, y –C(O)–, en donde R26 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, –alquilo, –arilo, y –alquilen–arilo; L3 es un enlace directo; Q2 es un grupo alquileno C1–C10; G3 es un grupo fenileno, en donde G3 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R8, en donde R8 se selecciona de Rb; y G4 es seleccionado del grupo que consiste de: cicloalquilo, fenilo, piridinilo, benzotiofeneilo, benzotiazolilo, donde G4 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9, en donde R9 se selecciona de Rb; R es –(CH2)p–G1–L1–G2, en donde p es 1; L1 es un enlace directo; G1 es fenilo, en donde G1 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R10, en donde R10 es Rb; G2 es seleccionado del grupo que consiste de: indol, piridina, pirimidina, quinolina, e isoxazol, en donde G2 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11, en donde

R11 es Rb, R1 es seleccionado del grupo que consiste de: –CO2H y –CO2R12, en donde R12 es seleccionado del grupo que consiste de: –C1–10 alquilo, –cicloalquilo, y –arilo, en donde R12 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: –hidrógeno y –C1–10 alquilo; R3 es bien sea seleccionado del grupo consistente de: a) –C1–10 alquilo, b) –fenilo, c) –tiofeneilo, d) –furanilo, e) –piridilo, f) –C1–10 alquilen–piridilo, g) –C1–10 alquilen–aminotiazolilo, h) –C1–10 alquilen–imidazolilo, i) –C1–10 alquilen–oxazolilo, j) –C1–10 alquilen–tiofeneilo, k) –C2–10 alquinilen–fenilo, l) –C2–10 alquinilen–tiofeneilo, m) –C2–10 alquinilen–piridilo, n) –C2–10 alquinilen–pirimidinilo, o) –SO2–fenilo, p) –CO2–C1–10 alquilo, q) –CO2–cicloalquilo, r) –CO2–tetrahidrofuranilo, s) –CO2–tetrahidropiranilo, t) –CO2–C1–10 alquilen–cicloalquilo, u) –CO2–C2–10–alquinilo, v) –CO2–CH2–C≡C–fenilo, w) –C(O)–C1–10 alquilo, x) –C(O)–fenilo, y) –C(O)–naftilo, z) –C(O)–cicloalquilo, aa) –C(O)–furanilo, bb) –C(O)–tiofeneilo, cc) –C(O)–isoxazolilo, dd) –C(O)–C1–10 alquilen–cicloalquilo, bb) –C(O)–NH–C1–10 alquilo, o ff) –C(O)–NH–fenilo, en donde el alquilo, alquinilo, cicloalquilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tiofeneilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, y isoxazolilo groups son opcionalmente sustituidos 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente deRc; o R3 es seleccionado del grupo que consiste de: a) –CO2–tert–butilo, b) –CO2–n–hexilo, c) –CO2–isopropilo, d) –CO2–(tert–butilociclohexilo) e) –CO2–tetrahidrofuran–2–ilo, f) –CO2–tetrahidropiran–4–ilo, g) –CO2–CH2–ciclopropilo, h) –C(O)NH–(tert–butilfenil), i) –C(O)–piperidin–2–ilo, j) –C(O)–NH–(trifluorometoxifenil), k) –C(O)–NH–(1,1–difenilmetil), I) –C(O)–isopropilo, m) –C(O)–fenilo, n) –C(O)–(fluorofenil), o) –C(O)–(clorofenil); p) –C(O)–(cianofenil), q) –C(O)–piridin–2–ilo, r) –C(O)–pirimidin–4–ilo, s) –C(O)–furan–2–ilo, t) –C(O)–ciclobutilo, u) –C(O)–ciclopentilo, v) –C(O)–ciclohexilo, w) –C(O)–tiofen–2–ilo, x) –C(O)–bencilo, y) –C(O)–(fluorobencil), z) –C(O)–(clorobencil), aa) –C(O)–(cianobencil), bb) –C(O)–(2,5–dimetil–oxazol–4–il), cc) –CH2–oxazol–2–ilo, dd) –CH2–(1–metilimidazol–2–il), ee) –CH2–piridin–2–ilo, ff) –CH2–furan–2–ilo, gg) –CH2–tiazol–2–ilo, hh) –CH2–C≡C–pirimidin–2–ilo, ii) –CH2–C≡C–fenilo, jj) –CH2–tiofen–2–ilo, kk) –(R)–1–(fenil)–propilo, y ll) –(S)–1–(fenil)–propilo; Rq es hidrógeno; Anillos B y C no contienen sustituyentes adicionales; Rb es seleccionado del grupo que consiste de: a) –cicloalquilo, b) –ciano, c) –ORd, d) –NO2, e) –halógeno, f) –S(O)mRd, g) –SRd, h) –S(O)2ORd, i) –S(O)mNRdRe, j) –NRdRe, k) –O(CRfRg)nNRdRe, I) –C(O)Rd, m) –CO2Rd, n) –CO2(CRfRg)nCONRdRe, o) –OC(O)Rd, p) –C(O)NRdRe, q) –NRdC(O)Re, r) –OC(O)NRdRe, s) –NRdC(O)ORe, t) –NRdC(O)NRdRe, u) –CF3, v) –OCF3, w) –haloalquilo, x) –haloalcoxi, y) –C1–10 alquilo, z) –C2–10 alquenilo, aa)–C2–10 alquinilo, bb)–C1–10 alquilen–arilo cc) –C1–10 alquilen–heteroarilo, y dd)–heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc; Rc es seleccionado del grupo que consiste de: a) –halógeno, b) –amino, c) –carboxi, d) –ciano, e) –C1–4 alquilo, f) –O–C1–4 alquilo, g) –O–CF3, h) –cicloalquilo, i) –O–cicloalquilo, j) –arilo, k) –C1–4 alquilen–arilo, l) –hidroxi, m) –CF3, n) –haloalquilo, o) –haloalcoxi, p) –O–arilo, q) –heteroarilo, r) –heteroarilen–C1–10alquilo, s) –heterociclilo, t) –CO2–C1–10 alquilo, u) –CO2–C1–10 alquil–arilo, v) arilcicloalquilo fusionado, w) –alquinilen–heteroarilo, x) –alquilen–arilo, y y) –alquinilen–arilo; Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1–10, alquenilo C2–10, alquinilo C2–10, cicloalquilo, –alquileno C1–10–cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetero–ciclilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; o Rd y Re, en conjunto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 0–2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y sustituidos opcionalmente 1–3 veces con Rc Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1–10, cicloalquilo, – alquileno C1–10–cicloalquilo y arilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; o Rf y Rg, en conjunto con el carbono al cual se unen, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0–2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituidos 1–3 veces con Rc; m es un entero de 1 a 2; n es un entero de 1 a 10.

Modalidad 2: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–A): en donde las variables son como se define en la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 3: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–B): en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–C): en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 5: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está representado por la Fórmula (I–D): en donde las variables son como se define en la modalidad1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Modalidad 6: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, en donde cafda grupo arilo es un grupo fenilo.

Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 6, en donde cada grupo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste de piridiriilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, pirrolilo, piranilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, irnidazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y quinolinilo.

Modalidad 8: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 7, en donde cada grupo heterociclilo es seleccionado del grupo que consiste de piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo.

Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 8, en donde R1 es –CO2H.

Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 9, en donde R2 es hidrógeno.

Modalidad 11: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 10, en donde el anillo A es en donde R5 es como se describe en una cualquiera de las modalidades 1 a 10.

Modalidad 12: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 30, en donde W y Z son un átomo de oxígeno; X es –CH2–; y Y es –CH(R5)–.

Modalidad 13: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 12, en donde Y es –CH(R5)–, donde el estereocentro en el carbon –CH(R5)– tiene una configuración (R).

Modalidad 14: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 12, en donde Y es –CH(R5)–, donde el estereocentro en el carbon –CH(R5)– tiene una configuración (S).

Modalidad 15: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 14, en donde G3 es 1,4–fenileno opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, –OCH2C.H3, –OCH(CH3)2. –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NHCH2CH3, –N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

Modalidad 16: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 15, en donde G3 es 1,3–fenileno opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, –OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NHCH2CH3, –N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

Modalidad 17: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 16, en donde L2 es –O–; L3 es un enlace directo; y Q2 es –CH2–.

Modalidad 18: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 16, en donde L2 es –O–; L3 es un enlace directo; y Q2 es –CH2CH2–.

Modalidad 19: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es –fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9.

Modalidad 20: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 19, en donde G4 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, –OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NHCH2CH3, –N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

Modalidad 21: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 20, en donde G4 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, –CF3, –OCH3, y –OCF3.

Modalidad 22: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es piridin–2–ilo o piridin–3–ilo, donde cada uno es opcionalmente sustituido 1a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, –CF3, –OCH3, y –OCF3.

Modalidad 23: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es –cicloalquilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9.

Modalidad 24: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde . G4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, norborn–1–ilo, norborn–2–ilo, norborn–7–ilo, adamant–1– ilo, o adamant–2–ilo, donde cada uno es opcionalmente sustituido 1a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, – OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NH–CH2CH3, –N(CH3)2, – N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

Modalidad 25: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es ciclopentilo, ciclohexilo, o norborn–1–ilo, donde cada uno es opcionalmente sustituido 1a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, –CF3, –OCH3, y –OCF3.

Modalidad 26: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es ciclohexilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, n–propilo, sec–butilo, isobutilo, tert–butilo, –CF3, –CH2CF3, –OCH3, – OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OCF3, y –OCH2CF3.

Modalidad 27: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 18, en donde G4 es ciclopentilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, n–propilo, sec–butilo, isobutilo, tert–butilo, –CF3, –CH2CF3, –OCH3, – OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OC(CH3)3, –OCF3, y –OCH2CF3.

Modalidad 28: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 27, en donde R2 es hidrógeno.

Modalidad 29: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 28, en donde R2 es metilo.

Modalidad 30: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 29, en donde R1 es –CO2H.

Modalidad 31: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 30, en donde R1 es –CO2CH3.

Modalidad 32: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 31, en donde G1 es 1,4–fenileno opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, –OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NHCH2CH3, –N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

Modalidad 33: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es piridin–2–ilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 34: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es piridin–3–ilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 35: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es piridin–4–ilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 36: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es pirimidin–2–ilo opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 37: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es pirimidin–4–ilo opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 38: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 32, en donde G2 es pirimidin–5–ilo opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

Modalidad 39: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 38, en donde El compuesto está en su forma libre (no de sal).

Modalidad 40: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 38, en donde El compuesto está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Modalidad 41: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 40, en donde El compuesto está en la forma de una sal de clorhidrato.

Modalidad 42: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 41, en donde cualquier grupo "heterociclilo" presente en el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: azetidin–1–ilo, azetidin–2–ilo, azetidin–3–ilo, pirrolidin–1–ilo, pirrolidin–2–ilo, pirrolidin–3–ilo, tetrahidrofuran–2–ilo, tetrahidrofuran– 3–ilo, tetrahidrotiofen–2–ilo, tetrahidrotiofen–3–ilo, pirazolidin–1– ilo, pirazolidin–3–ilo, pirazolidin–4–ilo, imidazolidin– 1–ilo, imidazolidin–2–ilo, imidazolidin–4–ilo, oxazolidin–2–ilo, oxazolidin–3–ilo, oxazolidin–4–ilo, oxazolidin–5–ilo, isoxazolidin–2–ilo, isoxazolidin–3– ilo, isoxazolidin–4–ilo, isoxazolidin–5–ilo, tiazolidin–2–ilo, tiazolidin–3–ilo, tiazolidin–4–ilo, tiazolodin–5–ilo, isotiazolidin–2–ilo, isotiazolidin–3–ilo, isotiazolidin–4–ilo, isotiazolodin–5–ilo, 1,3– dioxolan–2–ilo, 1,3–dioxolan–4–ilo, 1,3–oxatiolan–2–ilo, 1,3–oxatiolan–4–ilo, 1,3–oxatiolan–5–ilo, 1,2–ditiolan–3–ilo, 1,2–5 ditiolan–4–ilo, 1,3–ditiolan–2–ilo, 1,3–ditiolan–4–ilo, piperidin–1–ilo, piperidin–2–ilo, piperidin–3–ilo, piperidin– 4–ilo, tetrahidropiran–2–ilo, tetrahidropiran–3–ilo, tetrahidropiran–4–ilo, tian–2–ilo, tian–3–ilo, tian–4–ilo, piperazin– 1–ilo, piperazin–2–ilo, morfolin–2–ilo, morfolin–3–ilo, morfolin–4–ilo, tiomorfolin–2–ilo, tiomorfolin–3–ilo, tiomorfolin– 4–ilo, 1,4–dioxan–2–ilo, 1,3–dioxan–2–ilo, 1,3–dioxan–4–ilo, 1,3–dioxan–5–ilo, 1,4–ditian–2–ilo, 1,3–ditian–2–ilo, 1,3–ditian–4–ilo, 1,3–ditian–5–ilo, 1,2–ditian–3–ilo, 1,2–ditian–4–ilo, azepan–1–ilo, azepan–2–ilo, azepan–3–ilo, azepan–4–ilo, y 2–oxo–pirrolidin–1–ilo, 2–oxo–imidazolidin–1–ilo, 2–oxo–oxazolidin–3–ilo, 2–oxo–tiazolidin–3–ilo, 3– oxo–isoxazolidin–2–ilo, 3–oxo–isotiazolidin–3–ilo, 2– oxo–piperidin–1–ilo, 2–oxo–piperazin–1–ilo, 3–oxo–morfolin–4– ilo, 3–oxo–tiomorfolin–4–ilo, y 2–oxo– azepan–1–ilo, donde cada uno de estos anillos nombrados puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, –NH2, ciano, carboxi, alquilo C1–4, cicloalquilo C3–10, hidroxilo, tiol, –CF3, –OCF3, –O–alquilo C1–4, –NH–alquilo C1–4, – N(alquilo C1–4)2, –S–alquilo C1–4, –S(O)2–alquilo C1–4, –C(O)–alquilo C1–4, –C(O)O–alquilo C1–4, –C(O)NH2, – C(O)NH–alquilo C1–4 y –C(O)N(alquilo C1–4)2, y donde cualquier átomo de nitrógeno en cualquiera de estos anillos nombrados puede oxidarse opcionalmente cuando sea químicamente factible, y donde cualquier átomo de azufre en cualquiera de estos anillos nombrados puede oxidarse opcionalmente una o dos veces cuando sea químicamente factible.

Modalidad 43: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 42, en donde cualquier grupo "heteroarilo" presente en el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1H–pirrol–1–ilo, 1H–pirrol–2–ilo, 1H–pirrol–3–ilo, furan–2–ilo, furan–3–ilo, tiofen–2–ilo, tiofen–3–ilo, 1H–imidazol–1–ilo, 1H–imidazol– 2–ilo, 1H–imidazol–4–ilo, 1H–imidazol–5–ilo, 1H–pirazol–1–ilo, 1H–pirazol–3–ilo, 1H–pirazol–4–ilo, 1H–pirazol–5–ilo, oxazol–2–ilo, oxazol–4–ilo, oxazol–5–ilo, tiazol–2–ilo, tiazol–4–ilo, tiazol–5–ilo, isoxazol–3–ilo, isoxazol–4–ilo, isoxazol–5–ilo, isotiazol–3–ilo, isotiazol–4–ilo, isotiazol–5–ilo, 1H–1,2,3–triazol–1–ilo, 1H–1,2,3–triazol–4–ilo, 1H– 1,2,3–triazol–5–ilo, 1H–1,2,4–triazol–1–ilo, 1H–1,2,4–triazol–3–ilo, 1H–1,2,4–triazol–5–ilo, furazan–3–ilo, piridin–2– ilo, piridin–3–ilo, piridin–4–ilo, piridazin–3–ilo, piridazin–4–ilo, pirimidin–2–ilo, pirimidin–4–ilo, pirimidin–5–ilo, pirazin– 2–ilo, 1,3,5–triazin–2–ilo, 1H–indol–1–ilo, 1H–indol–2–ilo, 1H–indol–3–ilo, 2H–isoindol–1–ilo, 2H–isoindol–2–ilo, quinolin–2–ilo, quinolin–3–ilo, quinolin–4–ilo, isoquinolin–1–ilo, isoquinolin–3–ilo, isoquinolin–4–ilo, benzoxazol–2– ilo, benzotiazol–2–ilo, 1H–bencimidazol–1–ilo, 1H–bencimidazol–2–ilo, benzofuran–2–ilo, benzofuran–3–ilo, benzotiofen–2–ilo, y benzotiofen–3–ilo, donde cada uno de estos anillos nombrados opcionalmente puede sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, –NH2, ciano, carboxi, C1–4 alquilo, C3–10 cicloalquilo, hidroxilo, tiol, –CF3, –OCF3, –O–alquilo C1–4, –NH–alquilo C1–4, –N(alquilo C1–4)2, – S–alquilo C1–4, –S(O)2–alquilo C1–4, –C(O)–alquilo C1–4, –C(O)O–alquilo C1–4, –C(O)NH2, –C(O)NH–alquilo C1– 4, –C(O)N(C1–4 alquilo)2 y fenilo.

Las rutas en los Ejemplos, listados a continuación, ilustran métodos para sintetizar los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El experto apreciará que los compuestos o las sales de la invención pueden elaborarse por métodos diferentes a los descritos específicamente en este documento, por la adaptación de los métodos descritos en este documento, y/o la adaptación de los mismos, por ejemplo, por métodos conocidos en la técnica.

Ejemplos de compuestos de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención, que tienen actividad biológica potencialmente útil, se listan por su estructura en la Tabla 1. La capacidad de los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para funcionar como agonistas de GLP–1R, se estableció con compuestos representativos de la Fórmula (I) listados en la Tabla 2 al utilizar los ensayos descritos a continuación.

Ejemplos de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son mostradas en la Tabla 1. Ejemplos marcados con un asterisco (*) no son de la invención reivindicada y se incluyen como ejemplos comparativos. El compuesto de cada Ejemplo (no marcado con un asterisco) y sus sales farmacéuticamente aceptables es una personificación separada de la invención. Además, el compuesto de cada Ejemplo en su forma libre (no salina) es una modalidad separada de la invención. Además, las sales farmacéuticamente aceptables, de cada compuesto de los Ejemplos, son modalidades separadas de la invención. Además, las sales clorhidrato, de cada compuesto de los Ejemplos, son modalidades separadas de la invención. La Tabla 1 también muestra los datos de LC–MS para cada compuesto. Los datos de m/z registrados son precisos dentro de alrededor de 1 amu. Para algunos ejemplos, los espectros de RMN de protones también se registraron. A menos que se indique de otro modo, los cambios químicos en el espectro de la RMN de protones se dan con respecto a tetrametil silano (TMS).

Los datos de LCMS (m/z) se obtienen al utilizar elución en gradientes en un sistema paralelo MUXTM, al operar cuatro bombas binarias de HPLC Waters® 1525, equipadas con un detector multicanal de UV–Vis Mux–Uv 2488 (que registra a 215 y 254 nM) y un muestreador automático Leap Technologies HTS PAL que utiliza una columna Sepax GP–C18, de 4.6 X 50 mm, de un tamaño de partícula de 5 micras. Un gradiente de tres minutos se dirige desde 25% de B (97.5% de acetonitrilo, 2.5% de agua, 0.05% de TFA) y 75% de A (97.5% de agua, 2.5% de acetonitrilo, 0.05% de TFA) a 100% de B. El sistema se interconecta con un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ que utiliza ionización de electro aspersión. Se emplea el software MassLynx.

En todos los compuestos dados a conocer en esta solicitud, los compuestos con las estructuras y nombres proporcionados a continuación se denominaron con base en su estructura química al utilizar, por lo menos en parte, el programa auxiliar Autonom 2000 (Versión 4.1, SP1, Elsevier MDL) para ISIS Draw y MDL Crossfire Commander AutoNom. En caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se comprenderá que el compuesto se define por la estructura.

Se asume que cualquier valencia incompleta para los heteroátomos como el oxígeno y nitrógeno en las estructuras químicas listadas en la Tabla 1, se completarán por el hidrógeno.

En la Tabla 1, los compuestos que tienen un grupo básico o grupo ácido se representan y nombran como la base o el ácido libre. Dependiendo de las condiciones de reacción y condiciones de purificación, diversos compuestos en la Tabla 1 que tienen un grupo básico, pueden haberse aislado ya sea en la forma de base libre, como una sal (tal como sal de HCl) o en ambas formas.

Para los Ejemplos en la Tabla 1, si la estructura no indica la estereoquímica absoluta en un estereocentro particular, entonces la estructura representa una mezcla de epímeros con respecto a ese estereocentro.

TABLA 1 Ej.

Estructura LCMS (m/z) 1* CN 841 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 2* CN 859 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O F O 3* N 860 O O O O N N O O Cl O N O Cl 4* N 864 O O O O N N O O N Cl O Cl 5* CN 853 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 6* CN 831 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 7* CN 847 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O S 8* CN 819 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 9* CN 875 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O Cl O 10* CN 847 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 11* CN 847 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 12* CN 855 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 13* CN 853 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 14* CN 857 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O F 15* CN 907 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O F F O F Ej.

Estructura LCMS (m/z) 16* CN 919 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O S O O 17* CN 842 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O N 18* N 841 O O O O N N O O Cl O N N Cl 19* CN 863 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 20* CN 849 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O N S Ej.

Estructura LCMS (m/z) 21* CN 875 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O S N 22* CN 835 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 23* CN 830 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 24* CN 834 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 25* CN 821 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 26* CN 846 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O N N 27* CN 828 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 28* CN 827 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O N 29* N 831 O O O O N N O Cl O S Cl 30* O O 817 O O N N O O Cl O Cl CN Ej.

Estructura LCMS (m/z) 31* CN 852 Cl O CO H 2 Cl O N H N O CN O 32* CN 878 Cl O CO H 2 Cl O N H N O Cl F O 33* CN 872 Cl O CO H 2 Cl O N H N O MeO F O 34* CN 817 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O N O 35* CN 840 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O H O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 36* CN 860 Cl O CO H 2 Cl O N H N O Cl O 37* CN 838 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O 38* CN 869 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O OH 39* CN 827 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O 40* O O 830 O O N N O O N Cl N Cl CN Ej.

Estructura LCMS (m/z) 41* CN 832 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O 42* CN 762 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O 43* CN 823 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 44* CN 852 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 45* CN 834 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O 46* CN 837 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 47* CN 863 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O O O O 48* CN 837 Cl O CO H 2 Cl O N H N O O N H O 49* CN 879 Cl O CO H 2 Cl O N O H N O S O O 50* N 952 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O 51* CN 840 Cl O CO H H 2 Cl N N H N O O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 52* CN 851 Cl O CO H 2 Cl N N H N O O O 53* CN 881 O Cl O CO H 2 Cl N N H N O O O 54* CN 924 H O O O O N O N O O O S N S N Cl Cl N 55* CN 993 H O O O O N O N O O S O S N Cl Cl N O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 56* CN 979 H O O O O N O N O O S O S N Cl Cl N O 57* 887 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 58* CN 860 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 59* CN 955 H O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 60* CN 912 H O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 61* CN 924 H O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 62* CN 938 H O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 63* CN 918 H O O O O N O N O O S O S N Cl N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 64* CN 972 H O O O O N O N O O S O S N Cl N 65* CN 893 H O O O O N O N O O S O S N Cl N 66* CN 870 O O O O N O N O S O O S N N 67* CN 783 O O O O N O N O S O O S N N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 68* CN 843 O O O O N O N O S O O S N N 69* CN 835 O O O O N O N O S O O S N N 70* CN 1007 O O O O N O N O S O Cl O S F N F Cl N F O 71* CN 1008 O O O O N O N O S O Cl O S N N Cl N O 72* CN 853 O O O O N N O Cl O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 73 829 N O O O O N N O Cl O Cl 74* F 846 O O O O N N O Cl O Cl 75* O 858 O O O O N N O Cl O Cl 76* 842 O O O O N N O Cl O Cl 77* Cl 862 O O O O N N O Cl O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 78* CN 974 O O O O N O N O S O Cl O N Cl N 79* N 777 O O O O N N O Cl O Cl 80* N 926 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 81* N 910 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 82* N 1009 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O 83* N 1023 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O N O O 84* N 983 O O O O N O N O S O Cl O N S Cl N O N 85* N 924 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 86* N 938 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 87* N 955 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 88* N 970 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 89* N 1009 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 90* N 992 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 91* N 966 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N 92* N 969 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O 93* N 984 O O O O N O N O S O Cl O S N Cl N O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 94* N 952 O O O O N O N O S O Cl O N S Cl N O 95* N 912 O O O O N O N O S O Cl O N S Cl N 96* N 940 O O O O N O N O S O Cl O N S Cl N 97* N 882 O O O O N N O O Cl N O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 98* N 919 O O O O N O N O S O Cl O O Cl 99* N 919 O O O O N O N O S O Cl NO O 2 Cl 100* N 951 O O O O N O N O S O Cl NO O 2 Cl O 101* N 854 O O O O N N O Cl O Cl 102* N 852 O O O O N N O Cl O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 103* N 966 O O O O N O N O S O O S N O N Cl Cl 104* N 927 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl 105* O O 979 O O N O N O S O O S Cl N N Cl N 106* N 964 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 107* O O 952 O O N O N O S O O S Cl N N Cl N 108* N 981 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl 109* N 968 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl 110* N 980 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 111* N 945 O O O O N N O O S O O Cl N Cl O 112* O O 961 O O N O N O S O O Cl N N Cl O N 113* O O 996 O O N O N O S O O S Cl N N Cl N 114* O O 980 O O N N O O S O O S N N O Cl Cl CN Ej.

Estructura LCMS (m/z) 115* N 931 O O O O N N O O S O O Cl N O Cl 116* O O 830 O O N N O O Cl O N Cl N 117* N 844 O O O O N N O O Cl O N Cl 118* O O 947 O O N O N O S O O Cl S N Cl N N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 119* F 934 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl 120* Cl 950 O O O O N O N O S O O S Cl N N Cl 121* N 830 O O O O N N O O N Cl N Cl 122* N 862 O O O O N N O O S Cl N N Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 123* O O 827 O O N N O O Cl N Cl N 124* O O 841 O O N N O O Cl N Cl N N 125* CN 852 O O N O O N O O Cl Cl 126* N 876 O O O O N N O O O S Cl N N Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 127* N 906 O O O O N N O O S O O O Cl Cl 128* N 894 O O O O N O N O S O O O N Cl Cl 129* N 939 O O O O N O N O S O S O N N Cl O Cl 130* N 910 O O O O N O N O S O S O N Cl Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 131* N 897 O O O O N O N O O S N O S Cl N Cl 132* N 967 O O O O N N O O S O Cl N O S N Cl O 133* N 975 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N O 134* N 958 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N Ej.

Estructura LCMS (m/z) 135* N 934 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N 136* N 962 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N O 137* N 960 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N 138* N 1014 O O O O N O N O S O O N Cl N S O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 139* N 972 O O O O N O N O S O O N Cl N S Cl 140* N 972 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N 141* N 904 O O O O N N O O S Cl O O N Cl N 142* N 946 O O O O N N O O S O O Cl N N Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 143* N 918 O O O O N N O O S O O Cl N N Cl 144* N 958 O O O O N N O O S O O Cl N N Cl 145* N 904 O O O O N N O O S O O Cl N N Cl 146* O O 861 O O N S CN N O O Cl Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 147 823 N O O O O N N O O Cl 148 823 N O O O O N N O O Cl 149 789 N O O O O N N O O 150 781 N O O O O N N O O O Cl Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 151 857 N O O O O N N O O O Cl Cl 152 823 N O O O O N N O O O Cl Cl 153 809 N O O O O N N O O Cl O Cl 154 835 N O O O O N N O O Cl O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 155 857 N O O O O N N O O Cl O Cl 156 873 N O O O O N N O O Cl O O Cl 157 857 N O O O O N N O O Cl O Cl 158 857 N O O O O N N O O Cl O Cl Ej.

Estructura LCMS (m/z) 159 843 N O O O O N N O O Cl O Cl 160 781 N O O O O N N O O 161* 713 N O O O O N N O O 162* 741 N O O O O N N O O Ej.

Estructura LCMS (m/z) 163 795 N O O O O N N O O 164* 781 N O O O O N N O O 165* 770 N O O O O N N O N O 166* 769 N O O O O N N O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 167 795 N O O O O N N O O 168* 783 N O O O O N N O O 169 790 N O O O O N N O O N 170* 727 N O O O O N N O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 171* 767 N O O O O N N O O 172* 755 N O O O O N N O O 173* 793 N O O O O N N O O 174 839 N O O O O N N O O Cl O O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 175 830 N O O O O N N O Cl O N Cl 176 843 N O O O O N N O Cl O Cl 177* O O O 845 O O N N N O O Cl O Cl 178* CN 868 H O O O O N H N O O Cl Cl 179 857 N O O O O N N O Cl O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 180 846 O O N O N O N N O O Cl Cl 181* O O O 859 O O N N N O O Cl Cl 182* 869 N O O O O N N O O Cl Cl 183 829 O O N O O N N O Cl O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 184* O O O 845 O O N N N O Cl O Cl 185* O O O 845 O N O N N O Cl O Cl 186* N 830 N O O O O N N O Cl O Cl 187 830 N N O O O O N N O Cl O Cl 188 857 N O O O O N N O Cl O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 189* 873 O O O O O N N N O Cl O Cl 190 857 N O O O O N N O Cl O Cl 191* 832 H N O O N O O N N O O Cl Cl 192 861 O H N O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 193* F 896 H F F O O O O N N O O Cl Cl 194 845 H N O O O O N N O O Cl Cl 195 O 845 H N O O O O N N O O Cl Cl 196 N 843 H O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 197* 832 N H N O O O O N N O O Cl Cl 198 F F 897 F H N O O O O N N O O Cl Cl 199 872 N N H O O O O N N O O Cl Cl 200 F 849 H N O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 201 F 848 H N O O O O N N O O Cl Cl 202* F 874 CN H O O O O N N O O Cl Cl 203 859 O H N O O O O N N O O Cl Cl 204 N CN 856 H O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 205 N N 844 H O O O O N N O O Cl Cl 206 O 859 H N O O O O N N O O Cl Cl 207 859 H N O O O O N N O O Cl Cl 208 N 844 H N O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 209 N N 847 H O O N O O N N O O Cl Cl 210 873 H N O O O O N N O O Cl Cl 211 879 H N O O O O N N O O Cl Cl 212 F 861 H N O O O O N N O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 213 823 N O O O O N N O Cl O Cl 214* 814 N O O O O N N O O O O N Cl 215* 798 N O O O O N N O O O N Cl 216 862 N O O O O N N O O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 217 822 N O O O O N N O O O N O 218 808 N O O O O N N O O O N O 219* 820 N O O O O N N O O O N O 220* 814 N O O O O N N O O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 221* 788 N O O O O N N O O O O N O 222 814 N O O O O N N O O O N O 223 836 N O O O O N N O O O N F O F 224* 800 N O O O O N N O F O F O N F O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 225 868 N O O O O N N O O O N F F O F 226* O O 910 O O N O N O S O O S Cl N N Cl N 227 845 N O O O O N N O O N Cl Cl 228 848 N O O O O N N O F O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 229 860 N O O O O N N O O N Cl O Cl 230 833 N O O O O N N O O N N Cl Cl 231 836 N O O O O N N O O N S Cl Cl 232 848 N O O O O N N O O N O Cl Cl 233 830 N O O O O N N O O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 234 832.

N O O O O N N O O Cl N Cl 235* 847 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 236 844 N O O O O N N O O O N Cl Cl 237 879 N O O O O N N O O O Cl Cl Cl 238* 848.

N O O O O N N O O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 239 886 N O O O O N N O O N O Cl Cl 240 886 N O O O O N N O O N O Cl Cl 241 876 N O O O O N N O O N F O Cl Cl 242 872 N O O O O N N O O N O Cl Cl 243 872 N O O O O N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 244 872 N O O O O N N O O N O Cl Cl 245 900 N O O O O N N O O N O Cl Cl 246 902 N O O O O N N O O N O Cl Cl 247 904 N O O O O N N O O N O Cl Cl F

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 248* 850 N O O O O N N O O O N Cl Cl 249 894 N O O O O N N O O O N Cl Cl Cl 250 824 N O O O O N N O O N O Cl Cl 251 838 N O O O O N N O O N O Cl Cl 252* 864 N O O O O N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 253 872 N O O O O N N O O N O Cl Cl 254 894 N O O O O N N O O N F O Cl F Cl 255 894 N O O O O N N O O N F O Cl Cl F 256 876 N O O O O N N O O N O Cl F Cl 257* 860 N O O O O N N O O N N O Cl N Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 258* 859 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 259* 859 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 260* 875 O O O O O N N N O O N O Cl N Cl 261* 879 O O O O O N N N O O N O Cl N O Cl 262* 860 O O O O O N N N O O O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 263* 864 N O O O O O N N O O O N O Cl Cl 264* 878 O O O O O N N N O O O N O Cl Cl 265* 878 O O O O O N N N O O O O N Cl Cl 266* 877 O O O O O N N N O O O N N Cl Cl 267* 950 N O O O O N N O O O Cl N Cl O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 268* 951 N O O O O N N O O O Cl N Cl O O 269* 938 N O O O O N N O O O O N O Cl Cl 270* 861 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 271 848 N O O O O N N O O O N O Cl Cl 272 848 N O O O O N N O O O O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 273* 848 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 274* 950 N O O O O N N O O O Cl N Cl O O 275* 899 N O O O O N N O O O O Cl Cl 276 859 N O O O O N N O O O Cl Cl O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 277 859 N O O O O N N O O O Cl O Cl 278 879 N O O O O N N O O O Cl F F Cl 279* 936 N O O O O N N O O O O N O Cl Cl 280* 936 N O O O O N N O O O N Cl O Cl O 281* 936 N O O O O N N O O O N Cl O Cl O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 282* 883 N O O O O N N O O O Cl Cl 283* 900 N O O O O N N O O O N S Cl Cl 284 861 N O O O O N N O O O Cl Cl F 285* 876 O O O O O N N N O O N Cl O Cl 286* 849 O O O O O N N N O O N N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 287* 852 O O O O O N N N O O S N Cl Cl 288* 846 O O O O O N N N O Cl O N Cl 289* 846 O O O O O N N N O Cl O N Cl 290* 846 O O O O O N N N O Cl O Cl N 291* 860 O O O O O N N N O Cl O N Cl 292* 864 O O O O O N N N O Cl F O N Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 293 825 N O O O O N N O O O O Cl Cl 294 841 N O O O O N N O O O O Cl Cl 295 839 N O O O O N N O O O O Cl Cl 296 855 N O O O O N N O O O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 297 875 N O O O O N N O O O O Cl Cl 298* 841 O O O O O N N N O O O O Cl Cl 299* 855 O O O O O N N N O O O O Cl Cl 300* 857 O O O O O N N N O O O O Cl Cl 301* 869 O O O O O N N N O O O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 302* 889 O O O O O N N N O O O O Cl Cl 303* 769 N O O O O N N O O O 304* 781 N O O O O N N O O O 305 767 N O O O O N N O O O 306* 781 N O O O O N N O O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 307 850 N O O O O N N O O O N 2HCl Cl Cl 308* 850 N O O O O N N O O O 2HCl N Cl Cl 309* 836 N O O O O N N O O 2HCl O Cl N Cl 310* 836 N O O O O N N O O 2HCl O N Cl Cl 311* 852 N O O O O N N O O N O Cl O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 312* 850 N O O O O N N O O N O Cl Cl 313* 836 N O O O O N N O O N O Cl Cl 314* 868 N O O O O N N O O N O Cl Cl 315* 810 N O O O O N N O O O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 316* 886 N O O O O N N O O O N F F Cl Cl 317* 864 N O O O O N N O O O N O Cl Cl 318* 878 N O O O O N N O O N O Cl Cl 319 852 N O O O O N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 320 850 N O O O O N N O O N O Cl Cl 321* 898 N O O O O N N O O O N Cl Cl 322* 898 N O O O O N N O O O N Cl Cl 323 900 N O O O O N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 324* 847 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 325* 918 N O O O O N N O O F O F F O N Cl Cl 326* 834 N O O O O N N O O O N O Cl Cl 327* 834 N O O O O N N O O O O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 328* 834 N O O O O N N O O O N O Cl Cl 329 863 N O O O O N N O O O S Cl Cl 330* 885 N O O O O N N O O O N N Cl Cl 331 879 N O O O O N N O O O F F Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 332* 834 N O O O O N N O O O N N N Cl Cl 333* 851 N O O O O N N O O O HN NH O Cl Cl 334* 848 N O O O O N N O O O N N N Cl Cl 335* 902 O O O O O N N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 336* 904 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 337* 920 O O O O O N N N O O N O Cl Cl F 338* 888 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 339* 888 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 340* 892 O O O O O N N N O O N F O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 341* 888 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 342* 840 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 343* 854 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 344* 880 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 345* 888 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 346* 866 O O O O O N N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 347* 852 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 348* 916 N O O O O O N N O O O N Cl Cl 349* 914 N O O O O O N N O O O N Cl Cl 350* 868 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 351* 866 O O O O O N N N O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 352* 916 O O O O O N N N O O N O F Cl F Cl 353* 866 O O O O O N N N O O O N O Cl Cl 354* 919 O O O O O N N N O O O Cl O Cl O 355 862 N O O O O N N O Cl O O N O Cl 356 830 N O O O O N N O F O O N O F

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 357 830 N O O O O N N O O F O N O F 358 828 N O O O O N N O Cl O O N O 359 846 N O O O O N N O F O Cl O N O 360 846 N O O O O N N O O O F O N Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 361 862 N O O O O N N O O O N O Cl Cl 362 862 N O O O O N N O O Cl O N O Cl 363 886 N O O O O N N O Cl O N O Cl 364 854 N O O O O N N O F O N O F

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 365 854 N O O O O N N O O F N O F 366 852 N O O O O N N O Cl O N O 367 870 N O O O O N N O F O Cl N O 368 870 N O O O O N N O O O N F Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 369 886 N O O O O N N O O N O Cl Cl 370 886 N O O O O N N O O Cl N O Cl 371 842 N O O O O N Cl N O O O N O 372* 842 N O O O O N N O O O N O 373* 814 N O O O O N N O O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 374 830 N O O O O N N O O O N O O 375* 820 N O O O O N Cl N O O O N O 376 829 N O O O O N N O O Cl O N O N 377 808 N O O O O N N O O O N O 378* 868 N O O O O N Cl N O O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 379 786 N O O O O N N O O O O N 380* 788 N O O O O N N O O O O N 381* 800 N O O O O N N O O O O N 382* 800 N O O O O N N O O O O N

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 383 862 N O O O O N N O O O O N Cl Cl 384 862 N O O O O N N O O O O N Cl Cl 385* 814 N O O O O N N O O O N O 386* 842 N O O O O N N O O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 387 876 N O O O O N N O Cl O Cl O N O 388 866 N O O O O N Cl N O O N O 389* 866 N O O O O N N O O N O 390* 838 N O O O O N N O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 391 832 N O O O O N N O O N O 392 888 N O O O O N N O O O N Cl Cl 393 886 N O O O O N N O O O N Cl Cl 394* 838 N O O O O N N O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 395* 866 N O O O O N N O O N O 396 900 N O O O O N N O Cl O Cl N O 397* O 876 N O O O O N N O O Cl O N O Cl 398* O 890 N O O O O N N O O Cl O N O Cl 399* O 875 O O O O N N O O Cl O N O Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 400* 797 O O O O O N N N O O O 401* 783 O O O O O N N N O O 402* 811 O O O O O N N N O O 403* 855 O O O O O N N N O O O O Cl Cl 404* 833 O O O O O N N O N O S O O Cl Cl 405 800 N O O O O N N O O O N O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 406 824 N O O O O N N O O N O 407* 792 O O O O O N N N O O N O 408 862 N O O O O N N O O O O N Cl Cl 409 861 N O O O O N N O O O Cl F Cl 410* 959 N O O O O N N O O S O O S N O Cl N Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 411* 915 N O O O O N N O O S O O S N Cl N Cl 412* CN 860 O O O O N N O O O N O Cl Cl 413* CN 884 O O O O N N O O N O Cl Cl 414 O O 886 O O N N O O N O N Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 415 O O 862 O O N N O O N O O N Cl Cl 416 839 N O O O O N N O O O O Cl Cl 417 800 N O O O O N N O O N O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 418 786 N O O O O N N O O N O O 419 857 N O O O O N N O O Cl Cl 420* 855 O O O O O N N N O O O O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 421* 878 O O O O O N N N O O N O O Cl Cl 422* 873 O O O O N O N N O O Cl Cl 423 795 N O O O O N N O O O 424* 775 N O O O O N N O O

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 425* 819 N O O O O N N O O S O O Cl Cl 426* 741 N O O O O N N O O Cl Cl 427 839 N O O O O N N O O O O Cl Cl 428 862 N O O O O N N O O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 429 886 N O O O O N N O O N O Cl Cl 430 857 N O O O O N N O Cl O Cl 431* 848 N O O O O N N O O O O N Cl Cl 432* 862 N O O O O N N O O O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 433* 892 N O O O O N N O O O O N Cl Cl 434* 906 N O O O O O N N O O O O N Cl Cl 435* 813 O O O O O N N N O O O O 436* 861 O O O O O N N O N O S O O Cl Cl 437* 862 O O O O O N N O N O S O N O Cl Cl

ES 2 553 645 T3   Ej.

Estructura LCMS (m/z) 438* 878 N O O O O N N O O N O Cl Cl 439* 826 O O O O O N N N O O N O Cl Cl 440* F 851 O O O O N N O O Cl O N O Cl 441* O 863 O O O O N N O O Cl O N O Cl 442 781 N O O O O N N O O O Procedimientos generales de síntesis Los siguientes procedimientos generales proporcionan instrucciones para llevar a cabo las síntesis que son útiles para elaborar los compuestos o sales de la invención. Los procedimientos son generales en su naturaleza. La

ES 2 553 645 T3   sustitución de ciertos solventes y similares es posible, de acuerdo con el conocimiento del experto, siempre y cuando tales sustituciones no afecten sustancialmente la identidad química del producto resultante.

La especificación utiliza abreviaturas que se usan comúnmente por los expertos. A continuación, una lista no exhaustiva de abreviaturas que aparecen en los ejemplos de síntesis. Si un ejemplo utiliza una abreviatura que no aparece en la lista, la abreviatura tiene el significado que tendría para un experto en el campo pertinente.

Abreviaturas AcOH = ácido acético Reactivo de CBS = reactivo de Corey–Bakshi–Shibata CDI = carbonildiimidazol Cy = ciclohexilo dba = dibenciliden acetona DBU = 1,8–diazabiciclo[5.4.0]undec–7–eno DCE = 1,2–dicloroetano DCM = diclorometano DIAD = diisopropilazodicarboxilato DIEA = diisopropiletilamina DMAP = N,N'–dimetilamino piridina DME = 1,2–dimetoxietano DMF = N,N'–dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DPPA = difenilfosforil azida EDCI = EDC = clorhidrato de 1–etil–3–(3–dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc = EA = acetato de etilo EtOH = etanol 1H RMN = análisis de RMN de protones HBTU = hexafluorofosfato de 2–(1H–benzotriazol–1–il)–1,1,3,3–tetrametiluronio HCl = ácido clorhídrico hex = hexanos HOBt = 1–hidroxibenzotriazol LC/MS = análisis de cromatografía líquida – espectrometría de masas L–DOPA = l–3,4–dihidroxifenilalanina MTBE = metil ter–butil éter MeOH = metanol NEt3 = trietilamina

ES 2 553 645 T3   NMM = N–metil–morfolina PPh3 = trifenilfosfina Ph = fenilo TEA = trietilamina TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina rt = r.t. = RT = temperatura ambiente h = hora min = minutos M = concentración molar N = concentración normal uL = ul = microlitros eq. = eq = equiv = equivalentes molares mL = mL = mililitros ug = microgramos mg = miligramos g = gramos wt = wt. = peso Procedimiento General A: Preparación de amidas utilizando HBTU A una solución en agitación de una mezcla de un ácido carboxílico (1.0 eq) HBTU (1–2 eq) y DIEA (1–5 eq) en DMF a temperatura ambiente se agrega una amina (1–4 eq) y la mezcla se agita por 0.5–16 h. Después de la terminación sustancial de la reacción, se agrega una cantidad suficiente de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar lugar a una amida, la cual puede purificarse por cromatografía de columna en gel de sílice.

Procedimiento General B: Hidrólisis de metil ésteres A una solución de un éster en THF, se agrega metanol (4:1 a 1:4) y solución de hidróxido de litio 2 N (2–10 eq), y la mezcla de reacción resultante se agita a 0 °C o a temperatura ambiente durante 10–120 minutos. Si se comenzó a 0 °C, la solución entonces se calienta a temperatura ambiente y se agita hasta que la reacción se termine. Después de la terminación de la reacción, se utiliza HCl 1 N para neutralizar la base, se extrae con acetato de etilo o DCM, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se remueve bajo presión reducida para dar lugar al producto. Si se desea, el producto puede purificarse a través de cromatografía en gel de sílice.

Procedimiento General C: Remoción de carbamato de ter–butilo A una solución agitada del carbamato en DCM, se agrega HCl 4 N en dioxano (0.2–2 x volumen de DCM). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5–4 horas. Los solventesse remueven bajo presión reducida. El residuo se tritura con etil éter (u otro solvente en el cual el compuesto es insoluble) y el sólido precipitado se filtra (o el solvente se decanta) y se seca bajo vacío para dar una amina como una sal de ácido clorhídrico.

ES 2 553 645 T3   Procedimiento General D: Aminación reductiva A una solución de una amina secundaria (1.0 eq) en dicloroetano o diclorometano, se agrega un aldehído (1.0–3 eq), ácido acético (0.1–1 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio (1–4 eq) y la mezcla se agita durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se agrega DCM y la capa orgánica se lava con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una amina, la cual puede purificarse por cromatografía instantánea.

Procedimiento General E: Preparación de sulfonamidas A una solución de una amina (1.0 eq) en DCM se agrega un cloruro de sulfonilo (1–3 eq) y piridina (1–5 eq) o trietilamina (1–5 eq) y DMAP (cantidad cat., si se requiere) y la mezcla se agita durante 1–16 h. Después de la terminación de la reacción, se agrega acetato de etilo y la capa orgánica se lava con HCl 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar la sulfonamida, la cual se purifica por cromatografía instantánea. Alternativamente, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía instantánea.

Procedimiento General F: Preparación de amidas A una solución de una amina (1.0 eq) en DCM se agrega un cloruro o anhídrido ácido (1–3 eq) y piridina (1–5 eq) o trietilamina (1–5 eq) o diisopropiletilamina (1–10 eq) y la mezcla se agita durante 1–16 h. Después de la terminación de la reacción, se agrega acetato de etilo y la capa orgánica se lava con HCl 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una amida, la cual puede purificarse por cromatografía instantánea. Alternativamente, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción puede purificarse directamente por cromatografía instantánea.

Procedimiento General G: Preparación de carbamatos A una solución de una amina (1.0 eq) en DCM se agrega un cloroformiato (1–3 eq) y trietilamina (1–5 eq) y la mezcla se agita durante 1–16 h. Después de la terminación de la reacción, se agrega acetato de etilo y la capa orgánica se lava con HCl 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve in vacuo para dar un carbamato, el cual se purifica por cromatografía instantánea. Alternativamente, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción puede purificarse directamente por cromatografía instantánea.

Procedimiento General H: Preparación de ureas A una solución de una amina (1.0 eq) en DCM se agrega un cloruro de carbamoilo (1–40 eq) y trietilamina (1–10 eq) y la mezcla se agita durante 1–40 horas. Después de la terminación sustancial de la reacción, se agrega acetato de etilo y la capa orgánica se lava con HCl 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una urea, la cual se purifica por cromatografía instantánea. Alternativamente, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía instantánea.

Procedimiento General I: Preparación de ureas A una solución agitada de una amina (1.0 eq) en THF o DCM (5 mL), se agrega DIEA (0–2 5 eq), seguido por un isocianato de alquilo/arilo (2–40 eq). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 0.5–16 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (10 mL) y se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo presión reducida, y luego se purifica por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para dar una urea. Alternativamente, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía instantánea.

Procedimiento General J: Alquilación de aminas 2° o fenoles A una solución de una amina secundaria (1.0 equiv.) en DMF (5 mL) se agrega un haluro de alquilo (1–5 equiv.), y carbonato de potasio (2–5 equiv.), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2–24 h. Después de la terminación de la reacción, se agrega acetato o éter de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua o salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una amina terciaria, la cual se purifica por cromatografía instantánea.

Procedimiento General K: Formación de éteres bajo condiciones de reacción de Mitsunobu

ES 2 553 645 T3   A una solución de un fenol (1.00 mmol), un alcohol (1–4 equivalentes) y trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada en polímeros (1–4 equivalentes) en DCM anhidro (20 mL) se agrega DIAD (1–4 equivalentes) a –5 ºC y la mezcla de reacción se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, la trifenilfosfina soportada en polímeros se remueve de la mezcla de reacción y se concentra bajo presión reducida para dar un producto después de una cromatografía instantánea en gel de sílice.

Procedimiento General L: Preparación de amidas utilizando acoplamiento de EDCI A una solución de ácido (1 equiv) en diclorometano a temperatura ambiente o a 0 ºC se agrega HOBt (0–2 equiv.) seguido por EDCI (1–5 equiv), amina (0.9–2 equiv) y NMM (0–4 equiv). La mezcla de reacción se agita durante 1 h. Después de que se termina la conversión, la mezcla de reacción se diluye con DCM. La mezcla se lava con agua, con solución acuosa 1 N de HCl, con solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego con salmuera. La solución de DCM se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía de columna. Alternativamente, la mezcla sin purificar puede concentrarse y purificarse por cromatografía instantánea.

Procedimiento General M: Aminación reductiva A una solución de un clorhidrato de amina primaria (1.0 eq) en dicloroetano se agrega cetona (4 eq) y ácido acético (0.25 eq). La mezcla se somete a sonicación durante 4 h y luego se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (5 eq). La mezcla se agita durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se agrega DCM y la capa orgánica se lava con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una amina, la cual puede purificarse por cromatografía instantánea (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc).

Procedimiento General N: Desprotección de acetamidas A una solución de acetamina (1.0 eq) en metanol se agrega HCl 4 N en dioxano (10.0 eq.). La mezcla se calienta a alrededor de 62 °C durante 2–4 h. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en DCM y la capa orgánica se lava con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una amina, la cual puede purificarse por cromatografía instantánea (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc).

Procedimiento General O: Alquilación de acetamida A una solución de acetamida (1.0 eq.) en DMF se agrega K2CO3 (2–6 eq) y haluro de alquilo (2–6 eq). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio.

El solvente se remueve bajo presión reducida para dar una acetamida alquilada, la cual se purifica por cromatografía instantánea.

Procedimiento General P: Alquilación de Tic amina A una solución de una amina (0.1 equivalentes) se agrega un bromuro de alquilo (2.5 equivalentes) y NaHCO3 (10 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días y luego la mezcla se calienta a 40 °C durante 2 días. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lava con agua (2 x 100 mL), salmuera (1 x 100 mL) y se seca (Na2SO4 anhidro) y concentra para obtener un aceite. El aceite se purifica por cromatografía instantánea (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para obtener un sólido que puede contener múltiples componentes. El sólido se purifica además por TLC preparativa para obtener un producto.

Procedimiento General Q: Hidrogenación de doble enlace y desbencilación A 1 equivalente de un diclorobenciloxi éster en etanol anhidro se agrega una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbón activado (húmedo). Después de desgasificar, se introduce hidrógeno a través de un globo. La mezcla de reacción entonces se agita a temperatura ambiente durante 0.5 –2 h. La mezcla de reacción entonces se filtra a través de celite, y el residuo filtrado a través de celite se lava tres veces con acetato de etilo, y los filtrados se combinan. El solvente entonces se remueve in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea para dar un producto.

Procedimiento General R: Reducción del grupo aril nitro A una suspensión de un compuesto aril nitro (1 eq) en HOAc (0.1–0.5 M), se agrega polvo de hierro (325 de malla, 4 eq) y la mezcla entonces se calienta a alrededor de 120 °C bajo nitrógeno durante 3 a 4 h. A la terminación, la mezcla de reacción se diluye con agua/EtOAc y el polvo de hierro sobrante se filtra y lava con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica entonces se seca sobre

ES 2 553 645 T3   Na2SO4, se filtra, y el filtrado se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un derivado de anilina.

Procedimiento General S: Acoplamiento de Sonogashira A una solución de un bromuro de arilo o un yoduro de arilo (1 eq) en DMF anhidro (0.1–0.5 M) se agrega un acetileno terminal (1.2 eq) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 eq), CuI (0.1 eq), y DIEA (2 eq). La mezcla de reacción entonces se calienta a alrededor de 120 °C bajo nitrógeno durante 6 a 8 h. A la terminación, la mezcla de reacción se diluye con agua/EtOAc, se acidifica con ácido cítrico al 10%, y las capas se separan. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un derivado de acetileno.

Procedimiento General T: Alquilación A una solución de fenol/tiazol (1 equivalente) en DMF anhidro se agrega un haluro de alquilo o arilo (2 equivalentes) seguido por K2CO3 recién triturado (2 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C bajo gas nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se diluye con agua/EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae además con EtOAc, y las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na2SO4. El solvente se remueve in

vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar un producto.

Procedimiento General U: Aminación de cloropiridina A una solución agitada de una 2–cloropiridina (1.0 eq) en DCM seco, se agrega un exceso (5–20 eq) de una amina primaria o secundaria. La mezcla se calienta con agitación a 50–80 ºC durante 24–48 h, y luego se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con ácido cítrico al 2% y agua, entonces se seca con salmuera y Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar un producto de 2–amino–piridina.

Procedimiento General V: Reacción de Pictet–Spengler El metil éster del ácido (S)–3–{2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2– alquilamino–propiónico (1.47 mmol) se disuelve en 80 mL de dioxano seco, y se agregan 133 mg (4.41 mmol) de paraformaldehído y 20 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente, entonces se agregan 66 mg más de paraformaldehído mientras se agita a temperatura ambiente. Después de 3 h, se agrega NaHCO3 acuoso hasta que se alcanza un pH de 7, y luego la mezcla se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc).

Procedimiento General W: Alquilación de acetamida por la reacción de Mitsunobu A una solución de una acetamida (1.0 eq.), un alcohol (2–6 eq.) y trifenilfosfina (2–6 eq.) en THF anhidro se agrega DIAD (2–6 eq) a temperatura ambiente mientras se somete a sonicación, y la mezcla de reacción se agita durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en sílice para dar un producto.

Procedimiento General X: Preparación de bromuro de alquilo Un alcohol (1.2 mmol) y 1 g de trifenilfosfina poliestireno (1.2 mmol/g) se colectan en diclorometano anhidro (6 mL) y se enfrían a alrededor de 0 °C. Luego se agrega tetrabromuro de carbono (0.4 g) y se agita durante 1 h. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La resina se filtra y se lava con 5 mL de diclorometano, y el filtrado se concentra y se seca en un vacío para dar un bromuro correspondiente, que puede utilizarse en otra reacción sin purificación adicional.

Procedimiento General Y: Acetilación de amino piridinas o amino tiazoles Una amino piridina o un amino tiazol (2 mmol) se colecta en anhídrido acético (10 mL) y se calienta a 80 °C durante 2–4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan 10 mL de MeOH, y se agira durante 1 h. Todo volátil se remueve por evaporador giratorio. El residuo se seca in vaccuo y puede utilizarse en otra reacción sin purificación adicional.

Procedimiento General Z: Hidrogenación de compuestos aromáticos nitro

ES 2 553 645 T3   Un compuesto aromático nitro (1.0 mmol) se disuelve en THF:MeOH (1:1, 5 mL), se agregan 30 mg de Pd–C (10% en peso) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno con un globo durante 6 h. El catalizador se retira por filtración y el solvente se remueve bajo vacío para rendir una amina.

Procedimiento General AA: Preparación de cloruros de sulfonilo a partir de anilinas A una solución de un derivado de amino–piridina (2.0 mmol) se agrega HCl conc. (6 mL), y luego la mezcla de reacción se enfría a 0 °C. A una solución (2 mL) de nitrato de sodio (0.15 g) se agrega por goteo mientas se mantiene la temperatura interior a 0–5 °C. La mezcla de reacción se agita durante 30 min., y se agrega cloruro cuproso (5 mg). Una solución saturada de dióxido de azufre en agua (que puede prepararse al agregar cloruro de tionilo (0.6 mL) a agua (3.4 mL) durante 30 min a 0 °C) se agrega cuidadosamente. La mezcla de reacción de formación de espuma se agita durante 30 min y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve por evaporador giratorio y el residuo se seca in vaccuo. El producto resultante puede utilizarse en otra reacción sin purificación adicional.

Procedimiento General AB: Hidrólisis de metil ésteres A una solución de éster (1 eq.) en THF–metanol (1–4 a 1–3), se agrega solución de KOH 2.5 N (15 eq.), y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se diluye con agua y se utiliza HCl 1N para neutralizar la base, y el residuo se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se remueve bajo presión reducida para dar un ácido.

Procedimiento General AC: Alquilación quiral de Tic amina

Etapa 1. Sulfonación. Un metil éster de aminoácido (1 eq) se disuelve en DCM seco y se agrega HCl/dioxano 4 N (15 eq) mientras se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, los solventes se evaporan y el residuo se evapora nuevamente a partir de DCM y tolueno. El residuo entonces se disuelve en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se agrega cloruro de p–nitrobencenosulfonilo (1.1 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 h, las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, luego con salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y luego se evapora. El residuo resultante puede purificarse por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar un producto.

Etapa 2. Reacción de Mistunobu. Una bencenosulfonamida del aminoácido de la Etapa 1 (1 eq) se disuelve en THF seco y se agregan 2 eq de trifenilfosfina y 2 eq de (R)–(+)–1–fenil–1–propanol. La mezcla se agita a 0 ºC durante 10 min, entonces se agregan 2 eq de DIAD durante 2 min. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h, entonces se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar un producto.

Etapa 3. Desulfonación. Un producto de Mitsunobu de la Etapa 2 (1 eq) se disuelve en DMF seco, y se agregan 3.19 eq de ácido mercaptoacático y 7.6 eq de DBU a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 3 h, y luego se divide entre NaHCO3 acuoso saturado y dietil éter. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, y luego se seca con Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar un producto.

Etapa 4. Reacción de Pictet–Spengler Un aminoácido desulfonado (1 eq) de la Etapa 3, y 2 eq de paraformaldehído se disuelven en 4:1 v/v de dioxano seco y ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente, y luego se agregan 1.5 eq más de paraformaldehído mientras se agita a temperatura ambiente. Después de 3 h, se agrega NaHCO3 acuoso hasta que se alcanza un pH de 7, luego la mezcla se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar un producto.

Etapa 5. Hidrólisis. Un producto de Pictet–Spengler de la Etapa 4 (1 eq) se disuelve en 1:1 THF y MeOH y se agregan 10 eq de LiOH. El matraz se limpia con nitrógeno y se coloca bajo un globo de nitrógeno, y se agita a 0 ºC.

Entonces se agrega agua en porciones mientras se agita, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Luego, se agregan 2 eq adicionales de LiOH y agua a la reacción, y la agitación se continúa durante 2 h. Se agrega más agua y la agitación se continúa durante 30 min, luego se agrega agua nuevamente. Después de 1.5 h, el pH se ajusta a 7 con ácido cítrico acuoso al 10% p/v, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4, y se evapora para dar un producto.

Procedimiento General AD: Preparación de isocianatos y cloruros de carbamoilo A una solución de una alquil amina primaria o secundaria (1 mmol) en 10 mL de DCM, se agrega trifosgeno (0.6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 30 minutos y luego se agrega trietilamina (3 mmol). La mezcla se agita

ES 2 553 645 T3   durante 20 minutos adicionales. La formación del isocianato o cloruro de carbamoilo se confirma por la reacción de una porción de la mezcla de reacción con 4–metoxi fenetil amina. Puede utilizarse LCMS para mostrar la urea correspondiente. Los isocianatos o cloruros de carbamoilo sin purificar se utilizan sin ninguna purificación adicional.

Síntesis de intermediarios Para elaborar los compuestos o sales de la invención, puede ser útil sintetizar ciertos compuestos intermediarios. Los procedimientos sintéticos se proporcionan exclusivamente para propósitos de ilustración. Como lo reconocerá el experto, los procedimientos a continuación pueden no ser los medios exclusivos por los cuales se elaboran tales compuestos. Tales procedimientos pueden modificarse u optimizarse fácilmente, según se necesite o desee.

PROCEDIMIENTO 1 Metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico A una solución de L–DOPA (9.9 g) en 100 mL de metanol se agregó ácido clorhídrico concentrado (20 mL) y paraformaldehído (3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se sometió a reflujo a esta temperatura durante 16 h para dar un producto. El producto sin purificar se concentró bajo presión reducida y luego se trituró con éter (2 x 100) para remover los subproductos. Después de la filtración, el polvo blanco se secó bajo presión reducida para dar el metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico en un rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 225.

2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico A una solución de metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (4.46 g) en dioxano (100 mL) y agua (50 mL) se agregó di–ter–butil dicarbonato (6.6 g) y bicarbonato de sodio (4.2 g). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que la reacción se completó, se agregó hidrazina (10 mL, solución al 50% en agua) a esta mezcla de reacción y se agitó durante 4 h para separar el carbonato. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y luego los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con HCl 1N (25 mL) y solución de salmuera (50 mL), y se condensaron in vacuo para dar el producto deseado, 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7– dihidroxi–3,4–dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico en un rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 324.

2–Bromo–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona

ES 2 553 645 T3   1–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (2.92 g) se disolvió en metanol:DCM (2:1, 75 mL) y se agregó hidrotribromuro de pirolidinona (7.5 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró in vacuo y se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron in vacuo. Luego este residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se añadió lentamente metanol (10 mL) a esta solución para precipitar el producto. La solución de color se filtró completamente para dar el producto en polvo blanco claro 2–bromo–1–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona con un rendimiento cuantitativo (3.75 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.98 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), y 4.40 (s, 2H).

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–3–hidroxi–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido 6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico (0.76 g) se disolvió en DMF anhidro (20 mL). A esta solución se agregó 1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (0.93 g) y carbonato de potasio (0.7 g) y se calentó a 100 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 12 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para dar el producto sin purificar. El residuo entonces se purificó por cromatografía en columna instantánea (hexanos:acetato de etilo 90:10 a 60:40) para dar el producto deseado, 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–3–hidroxi–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–5 g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.92 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), y 0.88 (t, 2H).

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico

ES 2 553 645 T3   A una solución de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–3–hidroxi– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (122 mg) en DCM (10 mL) se agregó TFA (1 mL) y trietilsilano (3 eq) a –10 °C y la mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente dentro de 3 h. Luego la mezcla de reacción se concentró in vacuo. A este residuo, se agregó di–ter–butil dicarbonato (2 eq) y bicarbonato de sodio (3.0 eq) en presencia de acetato de etilo (25 mL) y se agitó a t. a. durante 4 h. Después de que la protección de t–boc se completó, la mezcla de reacción entonces se acidificó lentamente con HCl diluido (25 mL, solución 1.0 M), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (25 mL), agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar un sólido amarillo. El residuo entonces se purificó por cromatografía en gel de sílice (10/90 a 30/70 de acetato de etilo/hexanos en incrementos de 10%) para obtener un sólido blanco de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico (73 mg).

7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (49 mg) se preparó a partir de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (60 mg) de acuerdo con el Procedimiento General B. LCMS (m/z) 585.

ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico, HBTU y DIEA se disolvieron en DMF (20 mL). Se agregó metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con HCl 1 N y carbonato de sodio al 10%, se concentraron y purificaron por cromatografía de columna en gel de sílice (hexanos– acetato de etilo) para proporcionar el producto (4.9 g). LCMS (m/z) 851.

Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico

ES 2 553 645 T3   Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (4.0 g) se preparó a partir de ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (4.9 g) de acuerdo con el Procedimiento General C. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como sal clorhidrato. LCMS (m/z): 749.

PROCEDIMIENTO 2 1–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etano–1,2–diol El metil éster de ácido [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–hidroxi–acético (20.46 g) se disolvió en 300 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se agregó borohidruro de litio (2.0 M, 40.0 mL) en THF por goteo. (Precaución: evolución vigorosa de gas). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió por adición lenta de HCl acuoso 1.0 M. (Precaución: evolución vigorosa de gas). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, el THF se removió bajo presión reducida. Se agregó agua (500 mL) al residuo y la capa acuosa se extrajo dos veces con 600 mL de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el diol deseado en un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CD3COCD3): 7.69 (s, 1H),7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.97 (dd, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.40–3.60 (m, 2H).

2–(ter–Butil–difenil–silaniloxi)–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanol El 1–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etano–1,2–diol (18.8 g), imidazol (8.17 g), y una cantidad catalítica de DMAP se disolvieron en 60 mL de DMF anhidro. ter–Butildifenilclorosilano (18.7 mL) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 1 l de una mezcla de agua–acetato de etilo–hexanos (2:2:1) y las capas se separaron. Después de una xtracción adicional con 0.5 l de 3:1 EtOAc/hexanos, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El aceite amarillo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 14.0 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.65 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.34–7.46 (m, 7H), 7.22 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.6–3.8 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).

ES 2 553 645 T3   Metil éster de ácido (S)–3–(3–bromo–4–{2–(ter–butil–difenil–silaniloxi)–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etoxi}– fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico El 2–(ter–butil–difenil–silaniloxi)–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanol (11.0 g), metil éster de ácido (S)–3–(3– bromo–4–hidroxi–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico (7.46 g), y trifenilfosfina (7.87 g) se disolvieron en 75.0 mL de DCM anhidro y la mezcla se enfrió a 0 °C. DIAD (5.85 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Después de 1 h, el baño de enfriamiento se removió y la reacción se agito durante la noche. La concentración dio un aceite naranja oscuro que se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para obtener el producto deseado. LCMS: 910.

Metil éster de ácido (S)–3–(3–bromo–4–{1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}fenil)–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(3–bromo–4–{2–(ter–butil–difenil–silaniloxi)–1–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– etoxi}–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico (5.0 g) se disolvió en 10 mL de THF anhidro. TBAF (6 mL, solución 1.0 M en THF) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un aceite café claro. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para obtener el producto deseado como un sólido esponjoso blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.84–3.02 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS: 669.

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(3–bromo–4–{1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}– fenil)–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico (8.0 g), acetato de paladio (224 mg), 2–(di–ter– butilfosfino)1,1’–binaftaleno racémico (480 mg) y carbonato de cesio (5.86 g) se colocaron en un matraz de 100 mL de fondo redondo. El matraz

ES 2 553 645 T3   se evacuó y limpió con nitrógeno dos veces. Se agregó tolueno anhidro (40 mL) y la suspensión resultante se calentó durante 48 h a 52 °C. Después de la concentración de la mezcla de reacción a un aceite café, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado en 10 g como un sólido blanco esponjoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (2.1 g) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C. El material resultante se disolvió en dioxano (20 mL) y TFA (4 mL), y se agregó paraformaldehído sólido (300 mg). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 60 °C y se concentró. El material resultante se disolvió en DCM y bicarbonato de sodio acuoso, y se agregó pirocarbonato de diter–butilo (1.5 g). Las capas de la mezcla de reacción se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10/90 a 30/70 acetato de etilo/hexanos en incrementos de 10%) para obtener el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.73 (m,1H), 4.60 (m,1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.64 (d, 3H), 3.02–3.20 (m, 2H), 1.54 y 1.44 (s, 9H).

Metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico.

El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para proporcionar 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico. 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (1.17 g), EDCI (500 mg) HOBt (366 mg) y N– metilmorfolina se disolvieron en DCM (6 mL). Se agregó metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico (632 mg) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexanos–EtOAc) para proporcionar el producto puro (1.36 g). El sólido resultante se trató con HCl 4 N en dioxano (8 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como sal clorhidrato. Esta sal se neutralizó con solución de Na2CO3 y el residuo se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró para conseguir la amina libre. Este producto se purificó por cromatografía de columna (DCM:EtOAc, 9:1–1:1) para conseguir la amina pura como una mezcla de diastereómeros, como el producto principal. 1H RMN (400 MHz, d6–DMSO): 8.26 (d, 1H),

ES 2 553 645 T3   7.85 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (dd, 2H), 6.60( s, 1H), 6.56(s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (m,1H), 4.31 (m,1H), 3.96 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.5–2.78(m, 2H). LCMS: 749.

PROCEDIMIENTO 3 Ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico El ácido (S)–2–amino–3–(3,4–dihidroxi–fenil)–propiónico (90 g) se suspendió en 0.8 l de agua, luego se agregaron 18.2 mL de ácido sulfúrico concentrado en 0.5 l de agua adicional con agitación. Entonces se agregó solución de formaldehido (136 mL, 37% en peso) con agitación y la mezcla se agitó 18 horas a ta. Se extinguió por la adición de 24.4 g de NaOH en 0.5 l de agua, por goteo durante 1 h mientras se enfriaba. La mezcla resultante se almacenó durante la noche a 4 °C, y el sólido que se formó se colectó por filtración, se lavó con agua caliente (70 °C), se enfrió nuevamente y se colectó por filtración. El sólido se trató con 0.5 l de MeOH y se evaporó, luego se almacenó bajo vacío durante la noche para dar 65 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, MeOH–d4): 6.64(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.29–4.21(m, 3H), 3.29–3.21(m, 1H), 3.11–3.01(m, 1H).

Metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico El ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (62 g), 200 mL de MeOH anhidro, y 26 mL de ácido clorhídrico concentrado se agitaron en conjunto durante la noche a 70 °C. La mezcla entonces se evaporó y el residuo se resuspendió en 500 mL de acetonitrilo con agitación vigorosa para lavar todo el material sólido. La agitación continuó durante 18 h a t. a., después de lo cual el producto sólido se colectó por filtración, se lavó con 100 mL de acetonitrilo y se secó bajo vacío durante la noche. Rendimiento 77 g (cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, MeOH–d4): 6.64(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.42–4.36(m, 1H), 4.29–4.24(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.29–3.22(m, 1H), 3.11– 3.02(m, 1H).

2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3– dicarboxílico El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (60 g), di–t– butil dicarbonato (61 g) y NaHCO3 (46.4 g) se combinaron con 0.5 l cada uno de EtOAc y agua. La mezcla se agitó 18 horas a t. a., luego la capa acuosa se desechó. La capa orgánica se lavó con 200 mL de HCl 1 N, y luego 200 mL de agua, entonces se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a un aceite. El aceite se recogió en dietil éter, se precipitó con hexanos y se colectó por filtración, para dar 75 g (cuantitativo) del producto deseado después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6.67(s, 1H), 6.63(d, 1H), 6.56(s, 1H), 5.12–5.08 y 4.73–4.69(m, 1H), 4.56– 4.48(m, 1H), 4.42–4.30(m, 1H), 3.67 y 3.60(s, 3H), 3.13–2.95(m, 2H), 1.51 y 1.46(s, 9H).

ES 2 553 645 T3   7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–3–hidroxi–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 2–ter–Butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico (30.0 g), 2–bromo–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (34.7 g) y bicarbonato de sodio (7.8 g) se agitaron en conjunto en 600 mL de DMF anhidro. Mientras se agitaba a ta, se agregó DBU (6.95 mL) de golpe y la mezcla se agitó a ta durante 18 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en 1 l de EtOAc y 500 mL de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y salmuera una vez, entonces se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 57.8 g de espuma naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8,9– dihidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–3–hidroxi–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (15.78 g) se disolvió en 100 mL cada uno de DCM anhidro y NEt3 bajo nitrógeno en un matraz equipado con embudo de goteo y termómetro interno. El aparato se limpió con nitrógeno, se enfrió a –40 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (5.96 g) a una tasa para mantener la temperatura interna por debajo de –30 °C. La reacción se dejó calentar a 10 °C durante 6 horas, y entonces se concentró a una pasta. La pasta se disolvió en 1 l de una mezcla 1:1 de Na2CO3 1M y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 250 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 9:1 a 7:3) para dar 5.2 g de una mezcla de regioisómeros a partir del producto de ciclización. El regioisómero deseado se aisló por trituración de la mezcla con éter para separar la mayoría del isómero no deseado como un sólido cristalino. El resto del regioisómero no deseado se removió por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/0.5% de DIEA) para dar 0.9 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.71(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.52–7.46(m, 3H), 7.05(m, 2H), 6.78–6.69(m, 2H), 6.62(d, 1H), 5.19(s, 15 2H), 5.03 y 4.81(m, 1H), 4.64–4.49(m, 1H), 4.43–4.29(m, 1H), 3.65–3.58(m, 3H), 3.16–2.99(m, 2H), 1.53–1.40(m, 9H).

7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico y 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico

ES 2 553 645 T3   El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8,9–dihidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (2.1 g) se disolvió con agitación en 30 mL de EtOAc, 15 mL de DCM, 2 mL de MeOH, y 5 mL de NEt3. Se agregó cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) (344 mg) y la mezcla se sometió a sonicación brevemente para suspender el material de inicio, y luego se desgasificó por vacío. La agitación se continuó bajo un globo lleno de hidrógeno durante 12 horas a ta, punto en el cual se había formado una solución. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos/EtOAc 9:1 a 8:2) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de diastereómeros. Los diastereoisómeros se separaron por cromatografía instantánea repetida en gel de sílice (hexanos–MTBE 7:3) para dar el diastereómero de movimiento más rápido (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico), 1.1 g de rendimiento, y el diastereómero de movimiento más lento (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico), 1.0 g de rendimiento (cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, benceno–d6) del diastereómero de movimiento más rápido (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)– 3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico): 7.11(s, 4H), 6.99–6.92(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.71–6.64(m, 2H), 5.39 y 4.80(m, 1H), 4.76–4.62(m, 3H), 4.29–4.23(m, 2H), 3.86–3.80(m, 1H), 3.59–3.51(m, 1H), 3.17 y 3.08(s, 3H), 3.04–2.89(m, 1H), 2.81–2.69(m, 1H), 1.45 y 1.42(s, 9H); 1H RMN (400 MHz, benceno–d6) del diastereómero de movimiento más lento (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico): 7.14–7.09(m, 4H), 7.00–6.93(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.70–6.63(m, 2H), 5.37 y 4.78(m, 1H), 4.74– 4.57(m, 3H), 4.28–4.23(m, 2H), 3.88–3.82(m, 1H), 3.71–3.64(m, 1H), 3.17 y 3.08(s, 3H), 3.03–2.87(m, 1H), 2.80– 2.69(m, 1H), 1.46 y 1.41(s, 9H). LCMS: m/z 600 (M+1).

Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico, (200 mg) hidrolizado de acuerdo con el Procedimiento General B y el 7–ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico resultante (172 mg) se acopló con metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (126 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar ter–butil éster de ácido (3R,8S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (191 mg). Este intermediario (188 mg) se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (155 mg). LCMS (m/z): 749; 1H RMN (400 MHz, metanol–d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81–7.72 (m, 2H), 7.63–51 (m, 4H), 7.50–7.47 (m, 2H), 7.38–7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04–5.03 (m, 1H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.12–4.08 (m, 1H), 4.01–3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74–3.63 (m, 4H), 3.11–2.97 (m, 2H).

Metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico.

ES 2 553 645 T3   El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico, (708 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B y el 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico resultante (670 mg) se acopló con clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino– 3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (363 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–[(S)–2–(4'–ciano– bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (750 mg). Este intermediario (720 mg) se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)– 3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico. Este producto se neutralizó con Na2CO3 acuoso y el sólido resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró para proveer un sólido blanco. El sólido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 1:1 DCM/EtOAc) para proveer metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (550 mg). LCMS (m/z): 748; 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6): 8.25 (d, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.60 (a, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) 5.06–5.08 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.0–3.16 (m, 2H), 2.5–2.76 (m, 2H).

Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (mezcla de diastereómeros, 1.2 g) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (cuantitativo) que se acopló con metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (634 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–2– (4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (1.58 g). Este intermediario se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (1.44 g). LCMS (m/z): 748.

PROCEDIMIENTO 4 3–{2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo

ES 2 553 645 T3   El 4–Fluoro–3–hidroxi–benzonitrilo (15 g), 2–bromo–1–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (45 g), y carbonato de potasio (45 g) se suspendieron en conjunto en 630 mL de acetona con agitación. La mezcla se continuó agitando durante 18 horas, y luego se concentró hasta sequedad. El residuo sólido se recogió en 500 mL de dietil éter y se agitó 1.5 h, entonces se agregó 1 l de agua y se agitó vigorosamente durante 3 horas adicionales. El producto sólido se colectó por filtración y se lavó con 200 mL de dietil éter tres veces. Entonces se disolvió en THF, se filtró para remover cualquier sal inorgánica restante, y se evaporó nuevamente hasta sequedad. Después de secar bajo vacío 18 h, se obtuvieron 48 g del producto deseado (cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6): 7.97 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.25 (s, 2H).

3–{(S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo 400 mL de THF seco, 93 mL de reactivo (S)–CBS 1 M en tolueno, y 30.3 g de complejo borano–dietilanilina se agitaron en conjunto por 10 min a ta. 3–{2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (40 g), en 1.2 l de THF seco, se agregó luego a través de un embudo de adición a ta durante 10 min. La mezcla se agitó durante 15 min, y entonces se extinguió por la adición lenta de 100 mL de MeOH. Después de que cesó la evolución de gas, la mezcla se evaporó hasta un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 200 mL de dietil éter, se precipitó con 1.2 l de hexanos y se almacenó 18 h a –20 °C. El producto deseado se colectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 28.9 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3–7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.63 (d, 1H).

(S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo El 3–{(S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (28.9 g) se disolvió en 30 mL de NMP seco y 270 mL de dimetil éter de dietilen glicol seco bajo nitrógeno, y se calentó a 142 °C como temperatura interna. Una suspensión de hidruro de sodio (2.676 g de NaH al 60% en aceite mineral) en 6 mL de NMP seco y 54 mL de dimetil éter de dietilen glicol seco, se agregó de golpe a través de una cánula mientras se agitaba. Después de 15 min, la reacción se removió de la calefacción y se enfrió 5 min, luego se vertió en hielo/1 l de EtOAc/0.5 l de HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 1:1 DCM/EtOAc) para proporcionar 31 g de sólido parcialmente purificado que entonces se cristalizó a partir de reflujo 3:1 MeOH/DCM, para dar 15 g del producto deseado. 1H RMN (400 20 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28– 7.24 (m, 1H), 7.23 (d, 1H) 7.19 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H).

(S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído

ES 2 553 645 T3   El (S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo (15 g) se disolvió en 0.5 L de tolueno seco y se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregaron 72.8 mL de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 10 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se extinguió por la adición lenta de 24 mL de HOAc. La mezcla se dividió entre 1 l de agua y 0.5 l de EtOAc, y la capa orgánica se lavó con 0.5 l de agua dos veces, se secó sobre salmuera y Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 9:1 DCM/EtOAc) para dar 10.94 g del producto deseado después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.21–7.17 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.98 (m, 1H).

Metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–acrílico El (S)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído (9.9 g) se disolvió en 80 mL de DCM seco bajo nitrógeno a ta y se agregaron 7.2 mL de DBU (7.33 g) por jeringa. Se agregaron 7.44 g de trimetil éster de Boc–fosfonoglicina en 40 mL de DCM seco por jeringa de golpe, y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. Entonces se diluyó con 0.5 l cada uno de DCM y agua, y se extrajo, y la capa orgánica se secó con salmuera y Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cristalización a partir de EtOAc/hexanos para dar 12 g del producto deseado después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28– 7.24 (m, 1H), 7.23–7.17 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico El metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–acrílico (12 g) en 1.2 l de EtOAc se desgasificó por vacío y se limpió con gas hidrógeno tres veces, luego se agregaron 1629 mg de (+)–1,2–bis((2S,5S)–2,5–dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio(I) trifluorometanosulfonato. La mezcla entonces se desgasificó y se limpió con hidrógeno tres veces nuevamente, y se agitó vigorosamente al hacer pasar hidrógeno hacia la reacción a través de un tubo de dispersión de gas durante 24 h. El solvente entonces se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar 10.3 g después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51–7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.87–6.80 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08–2.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

ES 2 553 645 T3   7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (4.9 g) se disolvió en 200 mL de DCM seco y se agitó en un baño a 0 °C. Se agregaron 100 mL de HCL 4 N en dioxano y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se evaporó a partir de dietil éter 4 veces. Se disolvieron 4 g del residuo en 250 mL de dioxano seco y se agregaron 462 mg de paraformaldehído mientas se agitaba. Entonces se agregaron 62.5 mL de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó 1.5 h. Los solventes entonces se evaporaron y el residuo se disolvió en 250 mL de EtOAc y 250 mL de NaHCO3 acuoso saturado, y se agregaron 4.2 g de di–t–butil dicarbonato y se agitó 18 h a ta. Las capas entonces se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar 3.25 g después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, acetona d6):7.72(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.51–7.42(m, 3H), 7.12– 7.07(m, 2H),.680–6.70(m, 2H), 5.20(s, 2H), 5.13–5.07(m, 1H), 5.02 y 4.76(m, 1H), 4.66–4.52(dd, 1H), 4.42(d, 1H), 4.36–4.30(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.64 y 3.60(s, 3H), 3.18–3.00(m, 2H), 1.49 y 1.43(s, 9H).

Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4–nitro– bencenosulfonilamino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (1 g) se disolvió en 20 mL de DCM seco y se agregaron 6.4 mL de HCl 4 N/dioxano mientras se agitaba a ta. Después de agitar 3 h, los solventes se evaporaron y el residuo se evaporó nuevamente a partir de DCM y tolueno. El residuo entonces se disolvió en 20 mL de EtOAc y 20 mL de NaHCO3 acuoso saturado, y se agregaron 414 mg de cloruro de p–nitrobencenosulfonilo. Después de agitar a ta por 1.5 h, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar 1.06 g del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 8.33 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53–7.42 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.69–6.61 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H).

Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–[(4– nitro–bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4– nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico (1.6 g) se disolvió en 4 mL de THF seco y 1247 mg de trifenilfosfina, y se agregaron 650 µl de (R)–(+)–1–fenil–1–propanol. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min, entonces se agregaron 933 µl de DIAD durante 2 min. La reacción se agitó a ta durante 5 h, y entonces se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 1.8 g del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 8.35(m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51–7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.88–6.80 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 0.77 (t, 3H).

Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)–1– fenil–propilamino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–[(4– nitro–bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico (1.8 g) se disolvió en 30 mL de DMF seco, luego se agregaron 505 µl (670 mg) de ácido mercaptoacético y 2.6 mL (2.6 g) de DBU a ta. La reacción se agitó durante 3 h, luego se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y dietil éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 893 mg del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50–7.42 (m, 3H), 7.27–7.15 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.69–1.48 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).

Metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (893 mg) se disolvió en 80 mL de dioxano seco y 133 mg de paraformaldehído, y se agregaron 20 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó por 12 h a ta, luego 66 mg más de paraformaldehído se agregaron mientras se agitaba a ta. Después de 3 h se agregó NaHCO3 acuoso hasta que se alcanzó un pH de 7, luego la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 872 mg del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51–7.43 (m, 3H), 7.38–7.25 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 15 1H), 6.60 (s, 1H), 5.20 (s, 2H),

ES 2 553 645 T3   5.09 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.96–2.78 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.65 (t, 3H).

Ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (872 mg) se disolvió en 24 mL de THF y 20 mL de MeOH, y se agregaron 591 mg de LiOH. El matraz se limpió con nitrógeno y se colocó bajo un globo de nitrógeno, y se agitó a 0 ºC. Luego se agregaron 12 mL de agua en porciones mientras se agitaba, y entonces la reacción se agitó a ta por 15 h. Se agregaron 119 mg de LiOH y 6 mL de agua a la reacción y la agitación continuó durante 2 h. Se agregaron 4 mL de agua y la agitación continuó durante 30 min, entonces se agregaron 2 mL de agua. Después de 1.5 h, el pH se ajustó a 7 con ácido cítrico acuoso al 2% p/v, y la reacción se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, para dar 820 mg del compuesto deseado después de secar.

LCMS: m/z 605 (M+1).

4–Bromo–2,5–dimetil–piridina

Etapa 1. Formación de N–óxidos. Se calentaron 5 g de 2,5–dimetil–piridina y 8.8 g de urea–aducto de peróxido de hidrógeno en conjunto a 85 °C. La mezcla se fundió y se agitó durante 18 h a 85 °C. Entonces se enfrió a ta y se recogió en agua–EtOAc y las capas se separaron. El producto que contenía la capa acuosa se trató con NaCl sólido y se concentró bajo presión reducida, y se extrajo nuevamente varias veces con EtOAc. La solución orgánica extraída nuevamente se concentró y el producto se cristalizó. Tres grupos se colectaron por filtración para un total de 3.73 g de 1 óxido de 2,5–dimetil–piridina. LCMS (m/z) 124.

La formación de N–óxidos también se realizó bajo las condiciones siguientes. A una solución de 6,7–dihidro–5H– [1]pirindina en DCM a 0 °C se agregó ácido peracético (3 mL, 32% en AcOH), y la reacción se dejó llegar lentamente a ta y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con agua, NaHCO3 ac, salmuera, entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proveer el 1–óxido de 6,7–dihidro–5H– [1]pirindina deseado (0.6 g). LCMS (m/z): 136.

Etapa 2. Nitración. Se agregaron 3.58 g de 1–óxido de 2,5–dimetil–piridina a una mezcla en agitación de 8.25 mL de HNO3 concentrado y 10.5 mL de H2SO4 concentrado a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a 105 °C durante 3.5 h y se mantuvo durante 2 h. Entonces se enfrió a ta, se diluyó con 2 volúmenes de agua y se filtró. El filtrado se extrajo varias veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto se cristalizó y tres grupos se colectaron para un total de 3.6 g de 1–óxido de 2,5–dimetil–4–nitro–piridina. LCMS (m/z) 169.

Etapa 3. Bromación. A una solución de 1.65 g de 1–óxido de 2,5–dimetil–4–nitro–piridina en 50 mL de EtOAc seco, se agregaron 11,1 mL de PBr3 a ta. La mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 h. El reflujo continuó durante 3 h, entonces se enfrió a ta y se vertió en hielo y EtOAc. La mezcla resultante se llevó a pH 10 con la adición de gránulos de NaOH y las capas se separaron. Una extracción adicional con EtOAc se combinó con la primera, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexanos–EtOAc) para proporcionar 4–bromo–2,5–dimetil–piridina (248 mg). LCMS (m/z) 186.

ES 2 553 645 T3   Un procedimiento semejante se utilizó para preparar 4–bromo–2,3–dimetil–piridina y 4–bromo–6,7–dihidro–5H– [1]pirindina.

4–Bromo–2–etil–piridina A una suspensión de 4–bromopiridina (970 mg) en 17 mL de THF a –78 °C se agregó bromuro de etilmagnesio en 3.3 mL de éter. Después de agitar durante 10 min a –78 °C, se agregó fenil cloroformiato por goteo. La mezcla se agitó a –78 °C durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente, y se extinguió con solución acuosa de NH4Cl al 20%. Se agregó éter (10 mL) y la capa orgánica se lavó con porciones de 10 mL de agua, HCl al 10%, agua y salmuera. Después de secar (MgSO4), la solución se concentró para dar dihidropiridina sin purificar, que se disolvió en tolueno seco. A esta solución, a temperatura ambiente, se agregó por goteo o–cloranilo en ácido acético glacial. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se enfrió, y se alcalinizó con NaOH al 10%. La mezcla se agitó durante 15 min y se filtró a través de Celite. La capa orgánica oscura se lavó con agua y entonces se extrajo con 3 X 20 mL de HCl al 10%. Los extractos ácidos se enfriaron, se alcalinizaron con NaOH al 20%, y se extrajeron con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron para proveer el producto sin purificar (260 mg) como un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 4–bromo–2–etil–piridina.

Un procedimiento semejante se utilizó para preparar 4–bromo–2–isopropil–piridina y 4– bromo–2–propil–piridina.

Ácido 2,3–dimetilpiridin–4–borónico Una solución de 4–bromo–2,3–dimetil–piridina (1.38 g) y triisopropil borato (2.05 mL) en 4 mL de THF seco y 14 mL de tolueno seco se agitó en un baño de hielo seco–acetona a una temperatura interna de –65 °C, y 3.56 mL de n– BuLi en hexanos se agregaron por goteo durante 0.5 h. La agitación continuó a –65 °C durante 2 h adicionales, entonces el baño se removió y la mezcla se dejó calentar a –20 °C. La reacción se extinguió por la adición de 10 mL de HCl 2 M, entonces se dejó calentar a ta y se diluyó con más THF. Se agregó NaOH 5 M hasta que la mezcla alcanzó un pH de 7, las capas se formaron y la capa orgánica se colectó. Se realizaron varias extracciones más con THF y los extractos orgánicos combinados se secaron con salmuera y Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto se cristalizó y dos grupos se colectaron, para un total de 304 mg de ácido 2,3–dimetilpiridin–4– borónico. LCMS (m/z) 153.

Metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico –clorhidrato

Etapa 1. Esterificación. A una solución de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico en DMF (50 mL) se agregó DIEA y yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2.5 h y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1N y carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio y

ES 2 553 645 T3   se concentró. El metil éster de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico (25.1 g) se utilizó sin purificación adicional. LCMS (m/z) 359.

Etapa 2. Acoplamiento de Suzuki. A una solución de metil éster de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico en tolueno (250 mL) se agregó ácido 4– cianobencenoborónico, Pd(PPh3)4, y solución de Na2CO3 1 N (105 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. Después de la terminación de la reacción, la capa acuosa se drenó. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 al 10% y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. El residuo entonces se purificó por cromatografía de columna (hexanos–EtOAc) para proporcionar metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (18.2 g). LCMS (m/z) 382.

Etapa 3. Remoción de carbamato de ter–butilo. El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (18.1 g) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (16.2 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO d6): 8.71 (bs, 3H), 7.90 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (m, 2H) Un procedimiento semejante se utilizó para preparar metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4’–cloro–bifenil–4–il)– propiónico; clorhidrato, metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–metoxi–bifenil–4–il)– propiónico; clorhidrato, metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–piridin–4–il–fenil)–propiónico; bis– clorhidrato, metil éster de ácido (S)–2–amino– 3–(4'–metil–bifenil–4–il)–propiónico; clorhidrato, metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–fluoro–bifenil–4–il)– propiónico; clorhidrato, clorhidrato de metil éster de ácido (R)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–piridin–3–il–fenil)–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(3'–metil– bifenil–4–il)–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4– (2–metoxi–piridin–4–il)– fenil]–propiónico, clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–trifluorometil– bifenil–4–il)–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–metil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–hidroxi–piridin–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(6–metil–piridin–3–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–trifluorometil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(6–dimetilamino–piridin–3–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–fluoro–piridin–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(3–metil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(6– hidroximetil–piridin–3–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,6–difluoro– piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(3–fluoro–piridin–4–il)– fenil]–propiónico, clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–3'–fluoro–bifenil–4–il)– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(3–metoxi–piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(6–ciano–piridin–3–il)–fenil]–propiónico, y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(6–amino–piridin–3–il)–fenil]–propiónico.

Diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Etapa 1. A una solución de metil éster de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico (10.74 g) en DMF (200 mL) se agregó bis (pinacolato) diboro (15.24 g), KOAc (8.82 g), y PdCl2(dppf) (2.45 g). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó bajo nitrógeno a 75 °C durante 3 h. Entonces se enfrió a ta y se vertió en agua–EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexanos–EtOAc) para proporcionar metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(4,4,5,5–tetrametil–[1,3,2]dioxaborolan–2–il)–fenil]–propiónico (10.26 g). LCMS (m/z) 407.

Etapa 2. Acoplamiento de Suzuki. A una mezcla de metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4– (4,4,5,5–tetrametil–[1,3,2]dioxaborolan–2–il)–fenil]–propiónico (8.22 g) en 140 mL de tolueno y 40 mL de agua, se agregó 4–bromo–2,3–dimetil–piridina (6.77 g), Na2CO3 (7.5 g) y Pd(PPh3)4. La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó bajo nitrógeno a 80 °C durante 18 h. La mezcla entonces se enfrió a ta y se vertió en agua–EtOAc. La capa

ES 2 553 645 T3   orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexanos–EtOAc) para proporcionar metil éster de ácido (S)– 2– ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (4.5 g). LCMS (m/z) 386.

Etapa 3. Remoción de carbamato de t–butilo. El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (4.5 g) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (4.2 g). LCMS (m/z) 286.

Un procedimiento semejante se utilizó para preparar diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4– piridazin–4–il–fenil)–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–pirimidin–4–il–fenil)– propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,6–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,5–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–metil–2H–10 pirazol–3–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–[4–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3– [4–(2–hidroximetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–etil– piridin–4– il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–amino–piridin–4–il)– fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–isopropil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–amino–pirimidin–5–il)–fenil]–propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–propil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico, bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–quinolin–4–il–fenil)–propiónico, clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,5–dimetil–2H–pirazol–3–il)–fenil]–propiónico y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino– 3–[4–(6,7–dihidro–5H–[1]pirindin–4–il)–fenil]–propiónico.

Los derivados de bifenilalanina también pueden prepararse siguiendo condiciones alternativas para el acoplamiento de Suzuki. A una solución de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–[4–(4,4,5,5–tetrametil– [1,3,2]dioxaborolan–2–il)–fenil]–propiónico en 2.7 mL de dioxano se agregó haluro de heteroarilo, Pd2(dba)3 (0.01 mmol), y PCy3 (0.024 mmol). Se agregó 25 K3PO4 acuoso (1.27 M, 1.33 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 18 horas bajo nitrógeno. El desarrollo acuoso y la purificación cromatográfica, como antes, proporcionó el producto en un rendimiento semejante.

Metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Etapa 1. Una mezcla de 304 mg de metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–(4–hidroxi–fenil)– propiónico, 314 mg de ácido 2,3–dimetilpiridin–4–borónico, 374 mg de acetato cúprico y 2 gramos de cribas moleculares en polvo de 4 Å en 50 mL de DCM seco y 0.75 mL de TEA, se agitó vigorosamente a ta bajo una atmósfera de O2 durante 40 h. La mezcla entonces se vertió en agua– EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (DCM–EtOAc) para proporcionar metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (18 mg). LCMS (m/z) 401.

Etapa 2. Remoción de carbamato de t–butilo. El metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (18 mg) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (16 mg). LCMS (m/z) 301.

Un procedimiento semejante se utilizó para preparar diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4– (piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico, diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(piridin–3–iloxi)–fenil]– propiónico y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–metil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico.

Metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico: A una solución de ácido (S)–2–amino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico (976 mg) en metanol (50 mL) se agregó HCl 4N en dioxano (1.88 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. Después de la terminación de la esterificación, el metanol se evaporó y el residuo se utilizó como tal para la siguiente etapa.

ES 2 553 645 T3   A una suspensión de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico en acetato de etilo (25 mL) se agregó una solución de NaHCO3 1N (12.5 mL) y la mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente para la adición de cloroformiato de bencilo puro (1.01 eq.). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional; la TLC y análisis de LCMS mostraron que la reacción estaba completa. La mezcla se dividió y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto sin purificar se utilizó directamente en la reacción subsecuente sin purificación.

Metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–2–metil–3–(4–trifluoro–metanosulfoniloxi–fenil)–propiónico A una solución a 0° de metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4–hidroxi–fenil)–2–metil–propiónico sin purificar (440 mg) en DCM seco (13 mL) se agregó piridina seca (1.5 eq.) seguida por anhídrido tríflico (1.2 eq.).

La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante una hora adicional, punto en el cual el material de inicio ya no fue visible por TLC o LCMS. La mezcla se extinguió con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se dividió y la fase acuosa se desechó. El producto sin purificar en DCM se lavó con agua (1 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un aceite marrón. El triflato producto sin purificar se utilizó como tal sin purificación adicional.

Metil éster de ácido (S)–2–benciloxicarbonilamino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–metil–propiónico En un matraz de tres cuellos, equipado con condensador de reflujo, se tomó el triflato sin purificar (609 mg), ácido 4– cianaofenil borónico (226 mg), Na2CO3 (350 mg), agua (1.41 mL) y totune (5 mL). La mezcla se agitó y desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 45 minutos antes de agregar Pd (PPh3)4 (30 mg). La solución se desgasificó durante 20 minutos adicionales. La mezcla se calentó, bajo nitrógeno, a 85 °C durante 6 h. La reacción continuó hasta que el triflato ya no se detectara por TLC (50% de EtOAc/hexanos, carbón PMA) o por LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió. El producto sin purificar en tolueno se concentró y purificó por cromatografía instantánea (7:3 hexano–EtOAc) para conseguir un sólido (488 mg). LCMS (m/z): 429. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3 H).

Metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–metil–propiónico El éster purificado del aminoácido, protegido por cbz, (475 mg) se disolvió en ciclohexeno (0.23 mL) y etanol (10 mL). A esta solución se agregó Pd/C (48 mg) y la mezcla se desgasificó durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo (74–75 °C) durante 4–6 horas, punto en el cual el material de inicio ya no se detectó. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gradiente de elución con 5–50% de acetato de etilo en hexanos), lo que proporcionó el producto purificado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3 H).

Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[5–(4–ciano–fenil)–tiofen–2–il]– propiónico

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Etapa 1. Esterificación. A una solución de ácido (S)–3–(5–bromo–tiofen–2–il)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico en DMF (50 mL) se agregó DIEA y yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2.5 h y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1N y carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar metil éster de ácido (S)–3–(5–bromo–tiofen–2–il)–2–ter–butoxicarbonilamino– propiónico. Este producto se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2. Acoplamiento de Suzuki. A una solución de metil éster de ácido (S)–3–(5–bromo– tiofen–2–il)–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico en tolueno (10 mL) se agregó ácido 4– cianobencenoborónico, Pd(PPh3)4, y solución de Na2CO3 1 N (4 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. Después de la terminación de la reacción, la capa acuosa se drenó. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 al 10% y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. El residuo entonces se purificó por cromatografía de columna (hexanos–EtOAc) para proporcionar metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[5–(4–ciano–fenil)–tiofen–2–il]–propiónico.

Etapa 3. Remoción de carbamato de t–butilo. El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[5–(4–ciano– fenil)–tiofen–2–il]–propiónico se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[5–(4– ciano–fenil)–tiofen–2–il]–propiónico. LCMS (m/z) 288.

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[(S)–2–(4–hidroxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (310 mg), se sometió a hidrogenación al utilizar Pd sobre carbono al 10% (150 mg) en metanol (20 mL), acetato de etilo (10 mL) y TEA (1 mL), como se describe en el Procedimiento General Q, para proveer metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–[(S)–2–(4–hidroxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–propiónico (240 mg). LCMS (m/z): 431.

Metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[(S)–2–(4–hidroxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–propiónico (240 mg) en DCM (10 mL) se agregó piridina a 0°C. A esta mezcla se agregó anhídrido acético. La mezcla se agitó durante 2–3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se diluyó

ES 2 553 645 T3   con DCM (50 mL) y se lavó con agua, solución de HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró para conseguir el producto deseado como un sólido blanco (208 mg). LCMS (m/z): 473 Metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–(4–nitro– bencenosulfonilamino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–ter– butoxicarbonilamino–propiónico (208 mg) se convirtió a la sal de HCl del metil éster del ácido (S)–3–[(S)–2–(4– acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–amino–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C.

Este intermediario se hizo reaccionar además con cloruro de 4– nitrobencenosulfonilo como se describe en el Procedimiento General F para proporcionar metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–(4–nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico (230 mg). LCMS (m/z): 558.

Metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–Acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–[(4–nitro– bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico (S)–3–[(S)–2–(4–Acetoxy–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–yl]–2–[(4–nitro–benzenesulfonil)–((S)–1– phenylpropilo)– amino]–propiónico acid methyl ester El metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–(4– nitro– bencenosulfonilamino)–propiónico (230 mg) se disolvió en 4 mL de THF seco y 262 mg de trifenilfosfina, y se agregaron 136 mg de (R)–(+)–1–fenil–1–propanol. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min, entonces se agregaron 200 µl de DIAD durante 2 min. La reacción se agitó a ta durante 5 h, y entonces se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 270 mg del producto deseado. LCMS (m/z): 676.

Metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–hidroxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2– ((S)–1–fenil– propilamino)–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–[(4–nitro– bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico (230 mg) se disolvió en 3 mL de DMF seco, luego se agregó ácido mercaptoacético y DBU a ta La reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y dietil éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 120 mg del producto deseado. LCMS (m/z): 449.

Metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–((S)–1–fenil– propilamino)–propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–3–[(S)–2–(4–hidroxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–((S)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (120 mg) en DCM (3 mL) se agregó piridina a 0°C. A esta mezcla se agregó anhídrido acético. La mezcla se agitó durante 2–3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua, solución de HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró para conseguir el producto deseado como un sólido blanco (110 mg). LCMS (m/z): 491.

Metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–acetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster del ácido (S)–3–[(S)–2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–((S)–1–fenil– propilamino)–propiónico (110 mg) se disolvió en 32 mL de dioxano seco y 20 mg de paraformaldehído, y se agregaron 8 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó por 48 h a ta. Se agregó NaHCO3 hasta que se alcanzó un pH de 7, luego la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 120 mg del producto deseado. LCMS (m/z): 503.

Metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–acetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (120 mg) se disolvió en metanol (5 mL) A esta solución se agregó NaHCO3 (400 mg).

ES 2 553 645 T3   La mezcla se agitó a ta durante 2–3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró para conseguir el producto deseado como un sólido blanco (110 mg). LCMS (m/z): 461.

7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro– 6H–[1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 7–ter–Butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.40 g) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.34 g). LCMS (m/z): 587.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.33 g) se acopló con bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.20 g) de acuerdo con el Procedimiento General L para proporcionar ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (0.30 g).

LCMS (m/z): 853.

Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (0.30 g) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.288 g). LCMS (m/z): 753.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–3– (4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (1.0 g) se disolvió en EtOAc (4.0 mL), MeOH (12.0 mL), NEt3 (0.236 g), se agregó seguido por una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón activado (húmedo) Después de desgasificar, se introdujo hidrógeno a través de un globo; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.0 hora. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite, y el residuo filtrado a través de celite se lavó tres veces con acetato de etilo, y los filtrados se combinaron. El solvente entonces se removió in vacuo, y se secó bajo vacío para conseguir 0.81 g del compuesto del título. LCMS (m/z): 695.

ter–Butil éster de ácido (5–bromometil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico El ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4–metil–tiazol–5–carboxílico (0.52 g) se disolvió en THF:MeOH (2:1, 10 mL) y 2 eq de TMSCHN2 (2 M sln en hex) se agregaron a TA y se agitó durante 6 h. Todo volátil se removió en vacío por evaporador giratorio y el residuo se secó en vacío para dar el metil éster de ácido 2–ter butoxicarbonilamino–4– metil–tiazol–5–carboxílico (0.52 g). Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). El metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4– metil–tiazol–5–carboxílico (0.5 g) se disolvió en THF anhidro (7 mL) y se enfrió a 0 °C, y se agregó 1 eq de hidruro de aluminio y litio (solución 2 M en THF), y se agitó por 1 h. La reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con una cantidad min de sol. de Na2SO4 sat. El sólido blanco se filtró y se lavó con acetato de etilo (5 mL), el filtrado se concentró por evaporador giratorio y el residuo se secó en vacío para dar ter–butil éster de ácido (5–hidroximetil–4– metil–tiazol–2–il)–carbámico (0.4 g). Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, Acetona–d6) 4.6 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).

El ter–Butil éster de ácido (5–hidroximetil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico (0.3 g) y 1 g de poliestireno de trifenilfosfina (1.2 mmol/g) se tomaron en diclorometano anhidro (6 mL) y se enfriaron a 0 °C, y se agregó tetrabromuro de carbono (0.4 g). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se filtró y se lavó con 5 mL de diclorometano, el filtrado se concentró y se secó en vacío para dar ter–butil

ES 2 553 645 T3   éster de ácido (5–bromometil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico (0.3 g). Este se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, Acetona–d6) 4.9 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).

ter–Butil éster de ácido (5–bromometil–piridin–2–il)–carbámico El ter–butil éster de ácido (5–hidroximetil–piridin–2–il)–carbámico (0.1 g) se convirtió a ter–butil éster de ácido (5– bromometil–piridin–2–il)–carbámico (0.11 g) de acuerdo con el Procedimiento General X.

Cloruro de 4–(2–acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonilo Se agregó N–(4–fenil–tiazol–2–il)–acetamida a ácido clorosulfónico (5 eq) a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h y se vertió con cuidado en hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar cloruro de 4–(2– acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonilo. Caracterizado por derivatización como N–[4–(4– isobutilsulfamoil–fenil)–tiazol–2–il]–acetamida, 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8.08 (d,2H), 7.85 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.7 (m,1H), 0.87 (d, 6H). LCMS (m/z): 354.

N–(6–Metil–5–nitro–piridin–2–il)–acetamida La 6–metil–5–nitro–piridin–2–ilamina (1.0 g) se trató con anhídrido acético de acuerdo con el Procedimiento General Y para dar N–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–acetamida (1.2 g).

N–(5–Amino–6–metil–piridin–2–il)–N–ciclobutilmetil–acetamida La N–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–acetamida (0.5 g) se recogió en 5 mL de DMF anhidro. 3 eq de K2CO3 y 3 eq de bromometil–ciclobutano se agregaron y calentaron a 80 °C durante 24 h. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4.

ES 2 553 645 T3   El solvente se concentró y el residuo se purificó sobre sílice para dar N–ciclobutilmetil–N–(6–metil–5–nitro–piridin– 2–il)–acetamida. LCMS (m/z): 264.

Este se sometió a hidrogenación de acuerdo con el Procedimiento General dar N–(5–amino– 6–metil–piridin–2–il)– N–ciclobutilmetil–acetamida. LCMS (m/z): 234.

Cloruro de 6–(acetil–ciclobutilmetil–amino)–2–metil–piridin–3–sulfonilo La N–(5–amino–6–metil–piridin–2–il)–N–ciclobutilmetil–acetamida (0.23 g) se convirtió a cloruro de 6–(acetil– ciclobutilmetil–amino)–2–metil–piridin–3–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General AA (0.18 g). LCMS (m/z): 317.

Cloruro de 6–acetilamino–2–metil–piridin–3–sulfonilo La N–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–acetamida (1.2 g) se redujo a N–(5–amino–6–metil–piridin–2–il)–acetamida (0.9 g) de acuerdo con el Procedimiento General Z. LCMS (m/z): 166. Esto se convirtió a cloruro de 6–acetilamino– 2–metil–piridin–3–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General AA. LCMS (m/z): 248.

Cloruro de 6–isopropilamino–2–metil–piridin–3–sulfonilo La 6–cloro–2–metil–3–nitro–piridina (0.5 g) se trató con isopropilamina de acuerdo con el Procedimiento General U para dar isopropil–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–amina. LCMS (m/z): 196. Esto se redujo bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con el Procedimiento General Z para dar N*2*–isopropil–6–metil–piridin–2,5–diamina (0.35 g). LCMS (m/z): 166. Esto se convirtió a cloruro de 6–isopropilamino–2–metil–piridin–3–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General AA.

Cloruro de 2–metil–6–metilamino–piridin–3–sulfonilo La 6–cloro–2–metil–3–nitro–piridina (0.6g) se trató con metil amina de acuerdo con el Procedimiento General U para dar el metil–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–amina. LCMS (m/z): 168. Esto se redujo bajo una atmósfera de

ES 2 553 645 T3   hidrógeno de acuerdo con el Procedimiento General Z para dar 6,N*2*–dimetil–piridin–2,5–diamina (0.35 g). LCMS (m/z): 138. Esto se convirtió a cloruro de 2– metil–6–metilamino–piridin–3–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General AA.

Cloruro de 6–(ciclopropilmetil–amino)–2–metil–piridin–3–sulfonilo La 6–cloro–2–metil–3–nitro–piridina (0.5 g) se trató con ciclopropil–metil amina de acuerdo con el Procedimiento General U para dar el metil–(6–metil–5–nitro–piridin–2–il)–amina. LCMS (m/z): 208. Esto se redujo bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con el Procedimiento General Z para dar N*2*–ciclopropilmetil–6–metil–piridin– 2,5–diamina (0.35 g). LCMS (m/z): 178. Esto se convirtió a cloruro de 6–(ciclopropilmetil–amino)–2–metil–piridin–3– sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General AA. LCMS (m/z): 261.

Cloruro de 6–acetilamino–4–metil–piridin–3–sulfonilo La 4–metil–5–nitro–piridin–2–ilamina (1.0 g) se trató con anhídrido acético de acuerdo con el Procedimiento General Y para dar N–(4–metil–5–nitro–piridin–2–il)–acetamida (1.1g). LCMS (m/z): 196. La N–(4–metil–5–nitro–piridin–2– il)–acetamida (0.5 g) se redujo bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con el Procedimiento General Z para dar N–(5–amino–4–metil–piridin–2–il)–acetamida (0.4 g). LCMS (m/z): 166. Esto se convirtió a cloruro de 6– acetilamino–4–metil–piridin–3–sulfonilo (0.35 g) de acuerdo con el Procedimiento General AA. LCMS (m/z): 249.

Metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (748 mg) se disolvió en DCM seco (5 mL). A esta solución se agregó el cloruro de tiazolsulfonilo (318 mg), piridina (260 µl) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó durante 12–14 h. Con la conversión completa, la mezcla se concentró a sequedad. DCM recién preparado (5 mL) se agregó y la solución se evaporó a sequedad. El sólido se purificó por columna, sílice, DCM–EtOAc (90/10–80/20) para dar el producto deseado como un sólido blanco (775 mg). LCMS (m/z) 969.

Metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (483 mg) se suspendió en metanol seco (3 mL) A esta solución se agregó HCl 4N en dioxano. La mezcla se calentó a 63 °C durante 3–4 horas. Con la conversión completa, la mezcla se concentró a sequedad. El sólido se disolvió nuevamente en 10 mL de DCM y se lavó con Na2CO3 a un pH de 8. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentró para obtener un sólido blanco. El sólido se purificó por cromatografía de columna (sílice, DCM–EtOAc, 90/1–60/40) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (393 mg). LCMS (m/z) 926.

Metil éster del ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–[2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–ter–butoxicarbonil–amino– propiónico se convirtió a la sal de HCl del metil éster del ácido (S)–3–[2–(4– acetoxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–amino–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C. Este intermediario (450 mg) se disolvió en dioxano (32 mL) y TFA (8 mL). A esta solución se agregó paraformaldehído (60 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se neutralizó a un pH de 7 al utilizar NaHCO3 y se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó para conseguir un aceite. El aceite se recogió en EtOAc recién preparado (200 mL) y se agregó cloruro de benzoilo y Na2CO3 saturado (20 mL). La mezcla se agitó durante 2–3 horas y la capa orgánica se separó, lavó, secó, concentró y purificó (sílice; hexanos/EtOA, 8:2 a 7:3) para conseguir el metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–acetoxi–fenil)–7–benzoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (468 mg). Este éster (215 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para proporcionar ácido (3S,8S)– 7–benzoil–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (200 mg). LCMS (m/z) 431. Este ácido se acopló con bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin– 4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el metil éster del ácido (S)–2–{[(3S,8S)– 7–benzoil–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (224 mg). LCMS (m/z): 699.

7–ter–Butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico

ES 2 553 645 T3   El metil éster del ácido (S)–3–[2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–ter– butoxicarbonilamino– propiónico se convirtió a la sal de HCl del metil éster del ácido (S)–3–[2–(4–acetoxi–fenil)–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il]–2–amino–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C. Este intermediario (450 mg) se disolvió en dioxano (32 mL) y TFA (8 mL). A esta solución se agregó paraformaldehído (60 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se neutralizó a un pH de 7 al utilizar NaHCO3 y se lavó con agua y salmuera, y se secó para conseguir un aceite. El aceite se recogió en DCM recién preparado (200 mL) y se agregaron anhídrido de Boc y DIEA (3 mL). La mezcla se agitó durante 2–3 h y la capa orgánica se separó, lavó, secó, concentró y purificó (sílice; hexanos/EtOAc, 8:2 a 7:3) para conseguir el 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–acetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico. Este éster de Boc (485 mg) se disolvió en metanol (20 mL). A esta solución se agregó NaHCO3 (2.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró para conseguir el producto deseado como un sólido blanco (380 mg). Este intermediario se acopló con ciclohexano metanol de acuerdo con el Procedimiento General K para proporcionar el 7–ter–butil éster 8–metil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico. Este éster, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, proporcionó el 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (C).

LCMS (m/z): 525.

Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico se acopló con el bis clorhidrato del metil éster del ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para proporcionar ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico. Este compuesto se convirtió a bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C. LCMS (m/z) 707.

1–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona

ES 2 553 645 T3   A una solución de 3’–hidroxiacetofenona (19 g) en DMF (400 mL) se agregó K2CO3 (38.5 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 3,4– diclorobencilo (32.7 g) y yoduro de potasio (1.16 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 48 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en mezcla de hielo y agua y se agitó durante 15 minutos, el sólido se filtró y se lavó con agua y hexanos. El sólido se disolvió en DCM y se precipitó al agregar hexanos para conseguir 1–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona pura (30 g). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7.53– 7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25–7.30 (m, 1H), 7.14–7.19 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).

2–Bromo–1–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona La 1–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (30 g) se disolvió en MeOH:DCM (2:1, 300 mL) y se agregó hidrotribromuro de pirolidona (75 g) en porciones, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró in vacuo y se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, y se concentraron in vacuo. Entonces este residuo se disolvió en DCM (75 mL) y el producto se precipitó por la adición lenta de metanol (75 mL), se filtró y secó en vacío (29 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.62 – 7.54 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25–7.30 (m, 1H), 7.18–7.23 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).

3–{2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo El 4–Fluoro–3–hidroxi–benzonitrilo (7.3 g), 2–bromo–1–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–etanona (22 g), y carbonato de potasio (24.3 g) se suspendieron en conjunto en 400 mL de acetona con agitación. La mezcla se continuó agitando durante 8 horas, y luego se concentró hasta sequedad. El residuo sólido se recogió en 150 mL de

ES 2 553 645 T3   dietil éter y 150 mL de agua y se agitó por 2 horas. El producto sólido se colectó por filtración y se lavó con 100 mL de dietil éter dos veces y se secó en vacío, se obtuvieron 20 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO– d6): 7.80–7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57–7.64 (m, 2H), 7.44–7.54 (m, 4H), 7.34–7.36 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.21 (s, 2H).

3–{(S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo El reactivo (S)–CBS (46.5 mL, 1 M en tolueno) se agregó a una solución de THF (200 mL) de complejo borano– dietilanilina (15.16 g) y se agitaron en conjunto por 15 min a temperatura ambiente. 3–{2–[3–(3,4–Dicloro– benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (20 g), en 600 mL de THF seco, se agregó luego a través de un embudo de adición a ta durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos y entonces se extinguió por la adición lenta de 60 mL de MeOH. Después de que la evolución de gas cesó, la mezcla se evaporó y se agregó agua al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM; EtOAc al 10% en DCM) para conseguir un producto puro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15–7.35 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.63 (d, 1H).

(S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo El 3–{(S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (13.0 g) se disolvió en 130 mL de solución de NMP:diglyme anhidro (1:9) bajo nitrógeno y se calentó a 150 °C. Una suspensión de hidruro de sodio (1.2 g de NaH al 60% en aceite mineral) en 26 mL de NMP:diglyme anhidro (1:9) se agregó de golpe a través de una cánula mientras se agitaba. Después de 15 minutos, la reacción se retiró del calor, se enfrió por 5 minutos, y entonces se vertió en una mezcla de hielo, 0.5 l de EtOAc, y 0.25 L de HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 1:1 DCM/EtOAc) para proporcionar 8.2 g de sólido parcialmente purificado que entonces se purificó por columna de gel de sílice (1:1 DCM:hex a DCM). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.18–7.28 (m, 3H), 6.95–7.06 (m, 4H) 5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H).

(S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6 carbaldehído

ES 2 553 645 T3   El (S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo (2.3 g) se tomó en 65 mL de tolueno seco y se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregaron 11.0 mL de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 5 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se extinguió por la adición lenta de 6 mL de HOAc. La mezcla se dividió entre agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavó con solución de Na2CO3 al 10%, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por tapón de gel de sílice (DCM) para dar 2.1 g del producto deseado después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44–7.50 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.24–7.29 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 15 6.94–7.06 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.05 (m, 1H).

Metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–acrílico El (S)–2–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído (2.1 g) se disolvió en 8 mL de DCM seco bajo nitrógeno a ta y se agregó DBU (1.61 g) por jeringa. Una solución de trimetil éster de Boc– fosfonoglicina (1.58 g) en 4 mL de DCM seco se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a ta. durante 12 horas. La mezcla de reacción se cargó directamente en la columna de gel de sílice (40% de hexanos en DCM a DCM) para dar 1.8 g de producto puro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32–7.38 (m, 1H), 7.18–7.28 (m, 3H), 7.10–7.15 (m, 1H), 6.94–7.06 (m, 4H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (m/z): 587.

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico

ES 2 553 645 T3   El rodio(I) trifluorometanosulfonato de (+)–1,2–bis((2S,5S)–2,5–dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) (0.22 g) se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó a una solución de metil éster del ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2– [3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]–dioxin–6–il}–acrílico (1.8 g) en 20 mL de EtOAc. La mezcla entonces se desgasificó y limpió con hidrógeno, y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1 hora. El solvente entonces se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 5% de EtOAC en DCM) para conseguir un producto puro en 1.7 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24–7.37 (m, 2H), 7.00–7.06 (m, 2H), 6.92–6.97 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.61–6.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.50–4.60 (m, 1H) 4.34 (m, 1H), 3.98 (m, 1H) 3.74 (s, 3H), 2.80–3.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (m/z): 589.

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El metil éster del ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (1.7 g) se disolvió en 100 mL de DCM seco y se agitó en un baño a 0 °C. Se agregaron 10 mL de HCl 4 N en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se evaporó a partir de dietil éter 2 veces para obtener 1.5 g de residuo. Entonces, 0.8 g del residuo se disolvieron en 10 mL de dioxano anhidro, 6 mL de TFA:dioxano (1:1), y 170 mg de paraformaldehído se agregaron mientras se agitaba. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes entonces se evaporaron y el residuo se disolvió en 30 mL de EtOAc y 10 mL de una solución de Na2CO3 2 N. Di–t–butil dicarbonato (0.8 g) se tomó en 4 mL de EtOAC y se agregó a la mezcla de reacción, y se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Las capas entonces se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, y luego la solución se secó con Na2SO4, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% de EtOAC en hexanos a 50% de EtOAc en hexanos) para dar 0.72 g de producto. LCMS (m/z): 601.

7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico

ES 2 553 645 T3   A una solución de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3S, 8S)–3–[3–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.72 g) en solución de THF:MeOH (3:7, 10 mL), se agregó solución de LiOH 2 N (4 mL) y a 0 ˚C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de la terminación de la reacción, se agregó HCl 1 N (8 mL) para neutralizar la base, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto (0.68 g). LCMS (m/z): 587.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (150 mg) se tomó en 2 mL de DCM anhidro y EDCI (64 mg), HOBT (47 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (91 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (164 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (1:3 EtOAc/hexanos a 2% de MeOH en 1:1 EtOAc/hexanos) (152 mg). LCMS (m/z): 853.

Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (152 mg) se tomó en 3 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.75 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todo volátil se evaporó y el residuo se suspendió en una solución de Na2CO3 2 N y luego se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con salmuera, y luego se secó (Na2SO4). El solvente se evaporó (105 mg). LCMS (m/z): 753.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1– metoxicarboniletil–carbamoil}–3– (3–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (250 mg) se disolvió en 6 mL de EtOAc:MeOH (1:5) y Pd–C (30 mg, 10% en peso) se agregó y agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 horas. Trietilamina (0.3 mL) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 minutos. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó, y el residuo se recogió en EtOAc (10 mL) y se lavó con agua y salmuera, y luego se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó para obtener ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–3–(3–hidroxi–fenil)–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino–[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (180 mg). LCMS (m/z): 695.

Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4–nitro– bencenosulfonilamino)–propiónico Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3– dihidro benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (0.35 g) se tomó en 2 mL de EtOAc y se enfrió a 0 °C, solución de NaHCO3 (1 mL) y cloruro de 4–nitrobencenosulfonilo (178 mg) se agregaron y se agitó durante 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La capa de EtOAc se separó y se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos a 50% de EtOAc en hexanos) para conseguir el metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4–nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico puro (0.37 g). 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 8.33 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37–7.53 (m, 3H), 7.04–7.21 (m, 3H), 6.64–6.72 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H).

Metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)–1– fenil–propilamino)–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4– nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico (0.37 g) se disolvió en 2 mL de THF seco y trifenilfosfina (0.29 g), y se agregó (R)–(+)–1–fenil–1–propanol (0.15 g). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min, entonces se agregaron 933 µl de DIAD (0.22 g, 1.1 mmol) durante 2 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y entonces se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar el metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}– 2–[(4–nitro–bencenosulfonil)–((S)–1–fenil–propil)–amino]–propiónico (0.42 g). Este material se disolvió en DMF (0.7 mL), y entonces se agregó ácido mercapto acético (0.15 g) y DBU (0.48 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió por la adición de solución de NaHCO3 (4 mL) y el producto se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos a 15% de EtOAc en hexanos) para conseguir el metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)–1–fenil– propilamino)–propiónico puro (0.2 g). LCMS (m/z): 607.

Metil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster del ácido (S)–3–{(S)–2–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (0.2 g) se disolvió en 8 mL de dioxano seco y se enfrió a 0 °C; paraformaldehído (50 mg) y 2 mL de ácido trifluoroacético se agregaron. La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7 con NaHCO3 acuoso, luego la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (9:1 a 7:3 hexanos/EtOAc) para conseguir metil éster de ácido (3S,8S)– 3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8– carboxílico (0.14 g). LCMS (m/z): 619.

Ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (0.14 g, 0.22 mmol) se tomó en 1 mL de MeOH:THF (4:1) y se enfrió a 0 °C, se agregó KOH (0.54 mL, 2.5 N) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. KOH (0.36 mL, 2.5 N) se agregó y se agitó durante 24 horas. Entonces, HCl (2.4 mL, 1 N) se agregó a la reacción y el producto se extrajo con EtOAc. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó para conseguir ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–15 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (0.11 g). LCMS (m/z): 605.

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–1–oxi–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico A una solución de Boc–L–Tyr–OMe (36.5 g) en DMF anhidro (100 mL) se agregó carbonato de potasio (34.1 g) y N– óxido de 4–nitro–2,3–lutidina (13.85 g) y se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron a partir de la mezcla de reacción y el filtrado se agregó a agua (300 mL) y ácido acético (20 mL) y se agitó durante 10 minutos; el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La capa de acetato de etilo se separó y lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 10% de MeOH en DCM) para obtener metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–1–oxi–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (1.3 g). LCMS (m/z): 418.

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–1–oxi–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico (1.3 g) se recogió en ácido acético (7 mL), se calentó a reflujo, y se agregó polvo de Zn (1.2 g) en tres pociones, y se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el polvo de Zn se filtró y se lavó con acetato de etilo; el filtrado combinado se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM a 50% de EtOAc en DCM) para obtener metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (0.9 g). LCMS (m/z): 402.

Diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (0.2 g) se recogió en 4 mL de DCM y se enfrió a 0 °C y se agregó HCl (1 mL, 4 N en dioxano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todo volátil se evaporó y el residuo se trituró con DCM/hexanos (0.17 g).

LCMS (m/z): 302.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (80 mg) se tomó en 2 mL de DCM anhidro y EDCI (34 mg), HOBT (25 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (50 mg) se agregaron y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (85 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; 1:3 acetato de etilo/hexanos a 4% de MeOH en 1:1 acetato de etilo/hexanos) (70 mg). LCMS (m/z): 869.

ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (72 mg), EDCI (33 mg), HOBt (24 mg), y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (59 mg) se suspendieron en 3 mL de DCM y se agregó NMM (0.067 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y la mezcla se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos/EtOAc a 1:1 hexanos/EtOAc + 1% de MeOH) para dar ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3– (4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (86 mg). LCMS: (m/z) 791.

Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (86 mg) se disolvió en 3 mL de DCM y se agregaron 3 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y la mezcla se concentró. Se agregó DCM y la mezcla nuevamente se concentró. El sólido se trituró con dietil éter y se secó bajo vacío para proporcionar bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4– ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (71 mg). LCMS: (m/z) 691.

3–{(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo 100 mL de THF seco, 75 mL de reactivo (R)–CBS 1 M en tolueno, y 26.7 mL de complejo borano–dietilanilina se agitaron en conjunto por 20 min a temperatura ambiente. 3–{2–[4–(3,4– Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–oxo–etoxi}–4– fluoro–benzonitrilo (31.7 g), en 700 mL de THF seco, se agregó luego a través de un embudo de adición a ta durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 min, y entonces se extinguió por la adición lenta de 100 mL de MeOH. Después de que cesó la evolución de gas, la mezcla se evaporó hasta un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 200 mL de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó con hexanos y la capa de hexanos se removió. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (DCM). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3–7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.64 (d, 1H).

(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo El 3–{(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2–hidroxi–etoxi}–4–fluoro–benzonitrilo (10.2 g) se disolvió en 108 mL de NMP–diglyme (1:9) bajo nitrógeno, y se calentó a 150 °C como temperatura interna. Una suspensión de hidruro de sodio (1130 mg de NaH al 60% en aceite mineral) en 10 mL de NMP–diglyme (1:9) se agregó de golpe a través de una jeringa mientras se agitaba. Después de 2 minutos, la reacción se retiró del calor y se enfrió, entonces se vertió en cloruro de amonio saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó 3 veces con HCl 1 N, y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM–hexanos 1:1 a DCM). El residuo se cristalizó a partir de reflujo MeOH/DCM (alrededor de 3:1), para dar 5.2 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27–7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.18 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H).

(R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído

ES 2 553 645 T3   El (R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbonitrilo (5.2 g) se disolvió en 200 mL de tolueno seco y se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregaron 25.2 mL de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 10 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y se extinguió por la adición lenta de 20 mL de HOAc. Se agregaron 300 mL de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa acuosa se drenó en la capa orgánica lavada 3 veces con carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 5.0 g del producto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9.85 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1H).

Metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–acrílico El (R)–2–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–carbaldehído (5.0 g) se disolvió en 25 mL de DCM seco bajo nitrógeno a ta y se agregaron 3.6 mL de DBU por jeringa. Se agregaron 3.8 g de trimetil éster de Boc–fosfonoglicina en 10 mL de DCM seco por jeringa por goteo, y la mezcla se agitó a ta durante 14 horas. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 4.9 g de producto deseado después de secar bajo vacío. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22–7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico El metil éster de ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–acrílico (4.9 g) se suspendió en 300 mL de EtOAc. Se agregaron 400 mg de (+)–1,2– bis((2S,5S)–2,5–dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio(I) trifluorometanosulfonato en 30 mL de DCM. La mezcla entonces se desgasificó y se agregó un globo de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 8:2 hexanos/EtOAc) para dar 4.8 g después de secar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24–7.28 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.07–4.96 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

ES 2 553 645 T3   Clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (3.0 g) se disolvió en 60 mL de DCM Se agregaron 25 mL de HCl 4 N (en dioxano) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se concentró y se agregó DCM, y la mezcla se concentró otra vez. El sólido resultante se secó bajo vacío para proporcionar 2.6 g. LCMS: m/z 489.

7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El clorhidrato de metil éster del ácido (S)–2–amino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (1.4 g) se disolvió en 100 mL de dioxano seco y se agregaron 160 mg de paraformaldehído mientras se agitaba. Entonces se agregaron 25 mL de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se neutralizó con carbonato de sodio al 10%. Se agregó bicarbonato de sodio saturado a la capa orgánica y se agregaron 1.2 g de di–t–butil dicarbonato y se agitó por 6 horas a temperatura ambiente. Las capas entonces se separaron y la capa orgánica se secó con Na2SO4, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar 1.0 g después de secar bajo vacío. LCMS: m/z 601.

7–ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (1.0 g) se disolvió en 60 mL de THF– MeOH (1:4) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó LiOH acuoso 2 N (5 eq.) y la mezcla se agitó en hielo durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 14 horas. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se agregó DCM y la mezcla nuevamente se concentró (900 mg). LCMS: m/z 587.

ter–Butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– 1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico

ES 2 553 645 T3   El 7–ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (260 mg), bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico (190 mg), EDC (106 mg), y HOBt (78 mg) se suspendieron en 2 mL de DCM y se agregó NMM (0.214 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se cargó directamente sobre sílice. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 1:1 hexanos/EtOAc a 1:1 hexanos/EtOAc + 1% MeOH) para dar 320 mg después de secar bajo vacío. LCMS: m/z 853.

Metil éster de ácido (S)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]–isoquinolin–7–carboxílico (300 mg) se disolvió en 15 mL de DCM y se agregaron 7.5 mL de HCl 4 N (en dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agregó DCM y la mezcla se concentró. El sólido se suspendió en EtOAc–THF (9:1) y se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se agregó DCM y la mezcla se concentró para proporcionar 0.2 g del producto. LCMS: m/z 753.

Metil éster de ácido (S)–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4–nitro– bencenosulfonilamino)–propiónico El clorhidrato de metil éster del ácido (S)–2–amino–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (1.2 g) se disolvió en 100 mL de EtOAc y 100 mL de NaHCO3 acuoso saturado, y se agregó 1.0 g de cloruro de p–nitrobencenosulfonilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 7:3 hexanos/EtOAc) para dar 1.7 g del producto deseado después de secar. 1H RMN (400 MHz,, CDCl3): 8.27 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H),

ES 2 553 645 T3   7.28–7.24 (m, 1H), 7.20(m, 2H),6.81 (m, 1H), 6.56 (m, 2H) 5.26 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05–2.85 (m, 2H).

Metil éster de ácido (S)–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)–1– fenil–propilamino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–(4– nitro–bencenosulfonilamino)–propiónico (1.7 g) se disolvió en 10 mL de THF seco y 1320 mg de trifenilfosfina, y se agregaron 691 µl de (R)–(+)–1–fenil–1–propanol. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 minutos, entonces se agregaron 992 µl de DIAD por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 8:2 hexanos/EtOAc). El residuo resultante se disolvió en 20 mL de DMF seco, entonces 526 µl de ácido mercaptoacético y 2.5 mL de DBU se agregaron a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos y se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado y dietil éter. La capa acuosa se lavó otra vez con dietil éter y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 8:2 hexanos/EtOAc (primera columna)) y (hexanos a 1:1 DCM–hexanos a DCM a 9:1 DCM–EtOAc (segunda columna)) para dar 1.05 g del producto después de secar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27–7.19 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.12–5.08 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.7–1.5 (m, 2H), 0.78 (t, 3H). LCMS: m/z 607.

Metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico El metil éster del ácido (S)–3–{(R)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((S)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (1.0 g) se disolvió en 37 mL de dioxano seco y se agregaron 149 mg de paraformaldehído. Se mezclaron 30 mL de dioxano seco y 17 mL de ácido trifluoroacético, se enfriaron en hielo y se agregaron a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sodio al 10%, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM + 0.2% de TEA) para dar 934 mg del producto después de secar. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50–7.41 (m, 3H), 7.38–7.26 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.97–2.78 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.66 (t, 3H).

Ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (934 mg) se disolvió en 120 mL de THF–MeOH (1–4) y se agregaron 9 mL de KOH durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El pH se ajustó a aproximadamente 7 con HCl 1 N y se agregó salmuera y EtOAc. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM–MeOH 99.5:0.5 a DCM–MeOH 95:5) para dar 0.502 g del producto después de secar. LCMS: m/z 605.

Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (245 mg) se disolvió en DCM y la solución resultante se lavó con Na2CO3 acuoso. La capa orgánica se secó y evaporó para proporcionar 208 mg de metil éster de ácido (S)–2– ({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico. LCMS (m/z): 753.

Bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El 7–ter–butil éster del ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (0.56 g) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para proporcionar 432 mg del producto, que se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar 349 mg de bis clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (349 mg). La base libre se generó al tomar 224 mg de la sal bis–HCl en DCM y lavar con Na2CO3 acuoso, secar la capa orgánica y evaporación, para proporcionar 215 mg de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–

ES 2 553 645 T3   fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico. LCMS (m/z): 769.

Ejemplos Ejemplo 1* Ácido (S)–2–({(S)–7–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El compuesto del título (23 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (38 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 841.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 2–27, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1.

Ejemplo 2* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–fluoro– benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 3* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5– dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 4* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–ciano–benzoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico Ejemplo 5* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil– benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 6* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(furan–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 7* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tiofeno–2– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 8* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–ciclobutanocarbonil–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico Ejemplo 9* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–cloro–benzoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico Ejemplo 10* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–ciclohexanocarbonil–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico Ejemplo 11* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tetrahidro– piran–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 12*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil– benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 13* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil– benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 14* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–fluoro– benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 15* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– trifluorometil–benzoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 16* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– metanosulfonil–benzoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 17* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 18* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(pirazin–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 19* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fenil– propinoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 20* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tiazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 21* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,4– dimetil–tiazol–5–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 22* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tetrahidro– furan–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 23* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–ciclopentanocarbonil–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico Ejemplo 24* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tetrahidro– furan–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 25* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil– butiril)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 26* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–2H– pirazol–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 27* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(furan–3– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 28* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–2– ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (40 mg) se trató con piridin–2– carbaldehído de acuerdo con el Procedimiento General D para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil– 4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–2–ilmetil–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (42 mg). LCMS (m/z): 842. El metil éster (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 827 Los compuestos identificados en los Ejemplos 29–42, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 28.

Ejemplo 29* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–tiofen–2– ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 30* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–furan–2– ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 31* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–ciano–bencil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico Ejemplo 32* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–cloro–6–fluoro–bencil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico Ejemplo 33* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–fluoro–6– metoxi–bencil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 34* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–oxazol–2– ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 35* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–hidroxi– bencil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 36* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–cloro–bencil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico Ejemplo 37*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil– bencil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 38* Ácido 2–{(S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–ilmetil}–benzoico Ejemplo 39* Ácido (S)–2–({(S)–7–bencil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico Ejemplo 40* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H– imidazol–2– ilmetil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 41* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(tetrahidro– piran–4–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 42* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–etil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 43* Isopropil éster de ácido (S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4– (3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico El compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (40 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales G y B. LCMS (m/z): 823.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 44–47, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 43.

Ejemplo 44* 2,2–Dimetil–propil éster de ácido (S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 45* But–2–inil éster de ácido (S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4– (3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 46* ter–Butil éster de ácido (S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 47* Tetrahidro–piran–4–il éster de ácido (S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 48* Ácido (S)–2–({(S)–7–ter–butilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico

ES 2 553 645 T3   El compuesto del título (19 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (40 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales I y B. LCMS (m/z): 837.

Ejemplo 49* Ácido (S)–2–({(S)–7–bencenosulfonil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico El compuesto del título (21 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (40 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales E y B. LCMS (m/z): 879.

Ejemplo 50* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (510 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo para producir el metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (526 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto del título (32 mg) se preparó por la hidrólisis del metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino– 4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (LCMS m/z = 968) (40 mg) de acuerdo con el Procedimiento General B. LCMS (m/z):952.

Ejemplo 51* Ácido 1H–4–oxa–1,6–diaza–antracen–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–(S)–2–({(S)–6–benzoil–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–propiónico

Etapa 1. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3– carboxílico.

A una solución de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (19.3 g) en 100 mL de MeOH se agregó ácido clorhídrico (100 mL, solución 4 M en dioxano) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a 70 °C durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3–carboxílico. El producto se utilizó en una etapa subsecuente sin purificación adicional.

Etapa 2. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido ((S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4– dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

A una solución de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (23.35 g) en TFA (100 mL) se agregó lentamente nitrito de sodio (2.0 eq.) a 0 °C, entonces se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el TFA en exceso se removió y a este residuo se agregó di–ter–butil dicarbonato (2 eq.) y bicarbonato de sodio (3.0 eq.) en presencia de acetato de etilo (300 mL). Después de que la protección de T–boc se completara, la mezcla de reacción se trató con hidrato de hidrazina (20 mL, solución al 33% en agua) para separar el carbonato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego esta mezcla se acidificó lentamente con HCl diluido (500 mL, solución 1.0 M), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Entonces, el orgánico se combinó y lavó con HCl (2 x 100 mL), agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar ambos regioisómeros nitrados (análogos 6 y 8 nitro–sustituidos). Los regioisómeros 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)– 7–hidroxi–8–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico, isómeros, se separaron con cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo (de 90:10 a 70:30) como sistema eluyente.

Etapa 3. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

A una solución agitada del derivado nitro (3.42 g) en metanol (50 mL) se agregó Pd–C (342 mg, 10 % en carbón activado) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación (presión de globo). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol

ES 2 553 645 T3   (1:1, 25 mL). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante, 2–ter–butil éster 3– metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4. Preparación de [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído.

A una solución de (4–hidroxi–fenil)–oxo–acetaldehído (756 mg) en DMF seco (10 mL) se agregaron 3,4– diclorobencilbromuro (1.2 g) y carbonato de potasio (1.03 g). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos entonces se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 50 mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo– acetaldehído (1.3 g).

Etapa 5. Preparación de 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído (616 mg) se disolvió en DCE (25 mL), y se agregó 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico (644 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (520 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó DCM (50 mL) a la mezcla de reacción y se vertió en agua (25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo de 90:10 a 70:30) para dar 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza– antraceno–6,7–dicarboxílico (855 mg).

Etapa 6. Preparación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro– 4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa– 1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico (598 mg) se disolvió en THF/metanol (4:1). Se agregó hidróxido de litio 2 N (1 mL), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó HCl 1 N en exceso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto en forma sustancialmente pura (0.56 g).

Etapa 7. Preparación de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6–

carboxílico.

A una solución en agitación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–1,2,3,5,7,8– hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico (146 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (0.088 mL) en DMF (5 mL), se agregó metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (79 mg). Después 4 horas, una cantidad suficiente de agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la amida sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (con un eluyente de hexanos/acetato de etilo de 80:20 a 60:40) para dar el producto (169 mg).

Etapa 8. Preparación de bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)–propiónico.

Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico (85 mg) en DCM (5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (0.2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como la sal bis clorhidrato.

Etapa 9. Preparación del compuesto del título.

El compuesto del título (26 mg) se preparó a partir de bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil– 4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7– carbonil}–amino)–propiónico (41 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B. LCMS (m/z): 840.

Ejemplo 52* Ácido (S)–2–({(S)–6–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6– diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico

ES 2 553 645 T3  

Etapa 1. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3– carboxílico.

A una solución de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (19.3 g) en 100 mL de MeOH se agregó ácido clorhídrico (100 mL, solución 4 M en dioxano) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a 70 °C durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3–carboxílico con rendimiento cuantitativo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido ((S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4– dihidro–1H–

isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

A una solución de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (23.35 g) en TFA (100 mL) se agregó lentamente nitrito de sodio (2.0 eq.) a 0 °C, entonces se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el TFA en exceso se removió y a este residuo se agregó di–ter–butil dicarbonato (2 eq.) y bicarbonato de sodio (3.0 eq.) en presencia de acetato de etilo (300 mL). Después de que la protección de T–boc se completara, la mezcla de reacción se trató con hidrato de hidrazina (20 mL, solución al 33% en agua) para separar el carbonato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces esta mezcla se acidificó lentamente con HCl diluido (500 mL, solución 1.0 M), se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL), el orgánico se combinó y se lavó con HCl (2 x 100 mL), agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar ambos regioisómeros nitrados (análogos 6 y 8 nitro sustituidos). Los regioisómeros (isómeros 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)– 7–hidroxi–6–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–7– hidroxi–8–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico) se separaron con cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo (de 90:10 a 70:30) como sistema eluyente.

Etapa 3. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–

isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

A una solución agitada del derivado nitro (3.42 g) en metanol (50 mL) se agregó Pd–C (342 mg, 10 % en carbón activado) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación (presión de globo). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol (1:1, 25 mL). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante, 2–ter–butil éster 3– metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4. Preparación de [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído.

A una solución de (4–hidroxi–fenil)–oxo–acetaldehído (756 mg) en DMF seco (10 mL) se agregaron 3,4– diclorobencilbromuro (1.2 g) y carbonato de potasio (1.03 g). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 50 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído (1.3 g).

Etapa 5. Preparación de 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8– hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído (616 mg) se disolvió en DCE (25 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (520 mg) y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7– hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin– 2,3–dicarboxílico (644 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó DCM (50 mL) a la mezcla de reacción y se vertió en agua (25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo de 90:10 a 70:30) para proveer 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7– dicarboxílico (855 mg).

Etapa 6. Preparación de 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil– 1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

A una solución de 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–1,2,3,5,7,8– hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico (298 mg) en THF/DCE (30 mL, 2:1) se agregó paraformaldehído (90 mg, 4 eq.) y triacetoxi–borohidruro de sodio (208 mg) y la mezcla se agitó por 4 horas. Se

ES 2 553 645 T3   agregó DCM a la mezcla y el orgánico se lavó con solución de Na2CO3 al 10% de y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la amina sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo de 80:20 a 60:40) para proporcionar el producto (277 mg).

Etapa 7. Preparación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1– metil–1,2,3,5,7,8– hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–1,2,3,5,7,8–hexahidro– 4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico se disolvió en THF:metanol (4:1). Se agregó hidróxido de litio 2 N (0.5 mL), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó HCl 1 N en exceso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto en forma pura (122 mg).

Etapa 8. Preparación de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico.

A una solución en agitación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–1–metil– 1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico, HBTU (95 mg) y DIEA en DMF (5 mL), se agregó metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (79 mg). Después 4 horas, una cantidad suficiente de agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la amida sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo de 80:20 a 60:40) para proveer el producto (180 mg).

Etapa 9. Preparación de bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)– propiónico.

Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza– antraceno–6–carboxílico (86 mg) en DCM (5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como la sal bis–clorhidrato en rendimiento cuantitativo.

Etapa 10. Preparación del compuesto del título.

El compuesto del título (33 mg) se preparó a partir de bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil– 4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1–metil–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno– 7–carbonil}–amino)–propiónico (43 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 851.

Ejemplo 53* Ácido (S)–2–({(S)–1–acetil–6–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8– hexahidro–1H– 4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico

Etapa 1. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3– carboxílico.

A una solución de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3–carboxílico (19.3 g) en 100 mL de MeOH se agregó ácido clorhídrico (100 mL, solución 4 M en dioxano) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó a 70 °C durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro– isoquinolin–3–carboxílico con rendimiento cuantitativo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido ((S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4–dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

0466] A una solución de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–1,2,3,4–tetrahidro–isoquinolin–3– carboxílico (23.35 g) en TFA (100 mL) se agregó lentamente nitrito de sodio (2.0 eq.) a 0 °C, entonces se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, el TFA en exceso se removió y a este residuo se agregó di–ter–butil dicarbonato (2 eq.) y bicarbonato de sodio (3.0 eq.) en presencia de acetato de etilo (300 mL). Después de que la protección de T–boc se completara, la mezcla de reacción se trató con hidrato de hidrazina (20 mL, solución al 33% en agua) para separar el carbonato. La mezcla de reacción se agitó a

ES 2 553 645 T3   temperatura ambiente durante 2 horas, entonces esta mezcla se acidificó lentamente con HCl diluido (500 mL, solución 1.0 M), se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL), el orgánico se combinó y se lavó con HCl (2 x 100 mL), agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar ambos regioisómeros nitrados (análogos 6 y 8 nitro sustituidos). Los regioisómeros 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–7–hidroxi–6–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)– 7–hidroxi–8–nitro–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico, isómeros, se separaron cuidadosamente con cromatografía en gel de sílice al utilizar hexanos/acetato de etilo (de 90:10 a 70:30) como sistema eluyente.

Etapa 3. Preparación de 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H– isoquinolin–2,3–dicarboxílico.

A una solución agitada del derivado nitro (3.42 g) en metanol (50 mL) se agregó Pd–C (342 mg, 10 % en carbón activado) y la mezcla de reacción resultante se sometió a hidrogenación (presión de globo). La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con una mezcla de acetato de etilo/metanol (1:1, 25 mL). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante, 2–ter–butil éster 3– metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4. Preparación de [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído.

A una solución de (4–hidroxi–fenil)–oxo–acetaldehído (756 mg) en DMF seco (10 mL) se agregó 3,4– diclorobencilbromuro (1.2 g) y carbonato de potasio (1.03 g). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 50 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído (1.3 g).

Etapa 5. Preparación de 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–

1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–oxo–acetaldehído (616 mg) se disolvió en DCE (25 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (520 mg) y 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6–amino–7–hidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin– 2,3–dicarboxílico (644 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó DCM (50 mL) a la mezcla de reacción y se vertió en agua (25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de Na2CO3 al 10% y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo de 90:10 a 70:30) para dar 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7– dicarboxílico (855 mg).

Etapa 6. Preparación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–

4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico.

El 6–ter–butil éster 7–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa– 1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico (598 mg) se disolvió en THF–metanol (4:1). Se agregó hidróxido de litio 2 N (1 mL), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó HCl 1 N en exceso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto en forma pura (0.56 g).

Etapa 7. Preparación de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,

6–

diaza–antraceno–6–

carboxílico.

A una solución en agitación de 6–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8– hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6,7–dicarboxílico (146 mg), HBTU (95 mg) y DIEA en DMF (5 mL), se agregó metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (79 mg). Después 4 horas, una cantidad suficiente de agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar la amida sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo de 80:20 a 60:40) para dar el producto (169 mg).

Etapa 8. Preparación de ter–butil éster de ácido (S)–1–acetil–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico.

ES 2 553 645 T3   Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico (85 mg) en DCM (5 mL) a 0 °C se trató con cloruro de acetilo y trietilamina. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar la amida sin purificar. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (utilizando hexanos/acetato de etilo, de 70:30 a 55:45, como eluyente) para dar el producto (76 mg).

Etapa 9. Preparación de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–1–acetil–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico Una solución de ter–butil éster de ácido (S)–1–acetil–7–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–1,2,3,5,7,8–hexahidro–4–oxa–1,6–diaza–antraceno–6– carboxílico (88 mg) en DCM (0.5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (0.2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con etil éter y el sólido precipitado se filtró y secó bajo vacío para dar la amina deseada como la sal clorhidrato.

Etapa 10. Preparación del compuesto del título.

El compuesto del título (29 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–1–acetil–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,5,6,7,8–hexahidro–1H–4–oxa–1,6–diaza– antraceno–7–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (44 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 881.

Ejemplo 54* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico

Etapa 1. Preparación de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9– dihidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico.

El 2–ter–butil éster 3–metil éster de ácido (S)–6,7–dihidroxi–3,4–dihidro–1H–isoquinolin–2,3–dicarboxílico (3.3 g) y carbonato de potasio (2 g) se agitaron en conjunto en un matraz que contenía 25 mL de acetona anhidra a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó 2–bromo–1–(4–nitro– fenil)–etanona (3.2 g) y la mezcla se agitó a 60–80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y salmuera una vez, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–hidroxi–3–(4–nitro–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (3.1 g), y se disolvió en 25 mL de una proporción 1:1 de trietilamina anhidra y diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a –76 a –40 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.9 g) por goteo para mantener la temperatura interna por debajo de –30 a –40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente (8–10 horas) y se extinguió con solución de carbonato de sodio 1 M (10 mL) y se extrajo con diclorometano tres veces (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice y se eluyó con 7:3 hexanos/EtOAc para dar una mezcla regioisomérica de 7–ter–butil éster 8– metil–éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9–dihidro–6H–25 [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (2.0 g). LCMS: (m/z) 469, 1H RMN (400 MHz, Acetona–d6): 8.12(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.15(m, 1H), 6.78–6.69(m, 1H), 5.01–511 (m, 1H), 4.94–4.87 (m, 1H), 4.91– 4.81(m, 1H), 4.64–4.49(m, 1H), 4.43–4.29 (m, 1H), 3.65–3.58 (m, 3H), 3.18–2.99(m, 2H), 1.53–1.40(m, 9H).

Etapa 2. Preparación de 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benzoilamino)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico.

El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–nitro–fenil)–8,9–dihidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico (235 mg) se redujo de acuerdo con el Procedimiento General R para proporcionar 7–ter–butil éster 8– metil éster de ácido (S)–3–(4–amino–fenil)–8,9–dihidro–6–H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (160 mg). Este se hizo reaccionar con cloruro de 3,4– diclorobenzoilo (152 mg) para dar una mezcla regioisomérica de 7– ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)–fenil]–8,9–dihidro–6H–[1,4]– dioxino[2,3–g]iso–quinolin–7,8– dicarboxílico (151 mg).

El regioisómero deseado se aisló del isómero no deseado por cromatografía de columna instantánea repetida en gel de sílice (hexanos/EtOAc 8:2 a 7:3) y la mancha inferior requerida (isómero deseado) se trató con paladio activado de acuerdo con el Procedimiento General Q para dar 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro– benzoilamino)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (26 mg). 1H RMN (400

ES 2 553 645 T3   MHz, Acetona–d6): 9.69 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88–7.86 (m, 1H), 7.85–7.77 (m, 1H), 7.62–7.61 (m, 1H), 7.60–7.59 (m, 1H), 7.49–7.47 (m, 1H), 7.39–7.37 (m, 1H), 6.69–6.59 (m, 1H), 5.04–5.02 (m, 1H), 4.65–4.48 (m, 1H), 4.35–4.29 (m, 1H), 4.28–4.26 (m, 1H), 4.19–4.16 (m, 1H), 3.93–3.91 (m, 1H), 3.68–3.65 (m, 1H), 3.54–3.47 (m, 3H), 3.02–2.95 (m, 2H), 1.43–1.33 (m, 9H).

Etapa

3.

Preparación

de

ácido

(S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–

dicloro–

benzoilamino)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico.

El éster de amina protegido con Boc (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para proporcionar 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (19 mg), que se acopló con metil éster de ácido (S)–2–amino–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (14 mg) de acuerdo con el Procedimiento General A para dar ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)– fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (16 mg). Este (15 mg) se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil– 4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico (10 mg).

El clorhidrato de metil éster (10 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonilo (7 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E. El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benzoilamino)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico resultante (8 mg) se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título. LCMS: (m/z) 924.

Ejemplo 55* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(ciclobutanocarbonil–amino)–4–metil– tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (23 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS: (m/z) 993.

Ejemplo 56* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(ciclopropanocarbonil–amino)–4–metil– tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El compuesto del título (11 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (23 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS: (m/z) 979.

Ejemplo 57* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–bifenil–4–il–propiónico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (59 mg) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–amino–3–bifenil–4–il–propiónico (31 mg) de acuerdo con el Procedimiento General A. La amina protegida con Boc resultante se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–bifenil–4–il–2– ({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (43 mg).

La sal clorhidrato de metil éster (36 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonilo (26 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E. El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–bifenil–4–il–propiónico resultante (32 mg) se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS: (m/z) 887.

Ejemplo 58*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–5–(4–ciano–fenil)–pent–4–inoico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (59 mg) se acopló con clorhidrato de metil éster de (S)–propargil–glicina (20 mg) de acuerdo con el Procedimiento General A. El ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–((S)– 1–metoxicarbonil–but–3–inilcarbamoil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico resultante (26 mg) se hizo reaccionar con 4– yodobenzonitrilo (7 mg) de acuerdo con el Procedimiento General S para dar ter–butil éster de ácido (S)–8–[(S)–4–(4–ciano–fenil)–1 metoxicarbonil–but–3–inilcarbamoil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (12 mg).

El éster de amina protegido con Boc se trató como se describe en el Procedimiento General C y la sal clorhidrato de metil éster resultante (11 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2– acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (8 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–5–(4– ciano–fenil)–pent–4–inoico (10 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título. LCMS: (m/z) 860.

Ejemplo 59* Ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (200 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B. El 7–ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (172 mg), se acopló con metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico (126 mg) de acuerdo con el Procedimiento General A para dar ter–butil éster de ácido (3R,8S)–8– [(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1– metoxicarbonil–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (191 mg). El Boc–ciano–bifenil éster (188 mg) se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4’–ciano– bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–propiónico (155 mg). LCMS: (m/z) 749; 1H RMN (400 MHz, Metanol–d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81–7.72 (m, 2H), 7.63–51 (m, 4H), 7.50–7.47 (m, 2H), 7.38–7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04–5.03 (m, 1H), 4.34–4.31 (m, 1H), 4.12–4.08 (m, 1H), 4.01–3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74– 3.63 (m, 4H), 3.11–2.97 (m, 2H).

El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (94 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (64 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–acetilamino–4– metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (16 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS: (m/z) 955. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6): 7.80–7.75 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.66–7.64 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04–7.02 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.57–5.56 (m, 2H), 5.53–5.52 (m, 1H), 5.14 (s, 2H) 5.02–4.99 (m, 1H), 4.55–4.53 (m, 1H), 4.35–4.29 (m, 1H), 4.27–4.20 (m, 3H), 3.94–3.89 (m, 1H), 3.74– 3.70 (m, 2H), 2.95–2.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).

Ejemplo 60* Ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (29 mg) se preparó a partir del metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2– acetilamino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (49 mg) siguiendo el Procedimiento General N. LCMS: (m/z) 924.

El compuesto del título (14 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–amino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (20 mg) de acuerdo con el Procedimiento General B. LCMS: (m/z) 912. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6): 7.76–7.64 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 2H),

ES 2 553 645 T3   7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.0–4.98 (m 1H), 4.40–4.39 (m, 1 H), 4.30–4.13 (m 3H), 4.08–3.95 (m, 2H), 3.10–3.0 (m, 1 H), 2.68–2.63 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H).

Ejemplo 61* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4– metil–2–metilamino– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico (49 mg) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (15 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–[2–(acetil– metil–amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico. Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS: (m/z) 924.

Ejemplo 62* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– etilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4– il)–propiónico (49 mg) se hizo reaccionar con yoduro de etilo (16 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(3R,8S)–7–[2–(acetil–etil– amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico. Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (17 mg). LCMS: (m/z) 938.

Ejemplo 63* Ácido (S)–2–{[(S)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–7–(2–etilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)– propiónico (24 mg) se hizo reaccionar con bromoetano (6 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–[2–(acetil–etil–amino)–4– metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4–(3–cloro–4– metil–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]– isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico. Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (9 mg). LCMS: (m/z) 918.

Ejemplo 64* Ácido (S)–2–({(S)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–7–[2–(ciclopentilmetil–amino)–4– metil–tiazol–5– sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3–cloro–4– metil– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4– il)–propiónico (24 mg) se hizo reaccionar con yodometil ciclopentano (11 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para obtener el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–[2– (acetil–ciclopentilmetil–amino)–4–metil–tiazol–5– sulfonil]–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]–isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico. Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título. LCMS: (m/z) 972.

Ejemplo 65* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg) se hizo reaccionar con 3 cloro–4– metilbencilcloruro (32 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar O–3–cloro–4–metil–éster (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3– cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico).

El producto acoplado a Boc–4–ciano– bifenilo se forma a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales

ES 2 553 645 T3   B y A. La amina protegida con Boc se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de amina (clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico) (16 mg).

El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–3–[4–(3–cloro–4–metil–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (15 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (11 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3–cloro–4–metil– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)propiónico (11 mg),que se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS: (m/z) 893.

Ejemplo 66* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dimetil–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg) se hizo reaccionar con 3,4–dimetil– bencilcloruro (28 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar O–3,4–dimetil–éster (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4– dimetil–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico).

El producto acoplado a Boc–4–ciano–bifenilo se forma a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales B y A. La amina protegida con Boc se trató de acuerdo con el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de la amina (clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dimetil–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico) (12 mg).

El clorhidrato de metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dimetil– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (11 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (9 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dimetil–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (10 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (3 mg). LCMS: (m/z) 870.

Ejemplo 67* Ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–etoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8,9–dihidro–6H–[1,4]dioxino– [2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (299 mg) se redujo y desbenciló de acuerdo con el Procedimiento General Q para dar el 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg). Este se hizo reaccionar con bromoetano (21 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar un O–etil–éster. El producto acoplado a Boc–4–ciano–bifenilo se formó a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales B y A. La amina protegida con Boc se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de amina (21 mg).

El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–(4–etoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico (18 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (11 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–etoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (17 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS: (m/z) 783.

Ejemplo 68* Ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]–dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (32 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar O–bencil–éster (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–benciloxi– fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H[1,4]dioxino[2,3g]iso–quinolin–7,8– dicarboxílico). El producto acoplado a Boc–4–ciano– bifenilo se formó a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales B y A. La amina protegida con Boc se trató como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de amina (clorhidrato de metil éster

ES 2 553 645 T3   de ácido (S)–2–{[(S)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]–isoquinolin–8–carbonil]– amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico) (20 mg).

El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(S)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino–[2,3g]– isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico se hizo reaccionar con cloruro de 2– acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E. El metil éster de ácido (S)–2– {[(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–benciloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico resultante (18 mg) se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B al compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z) 843.

Ejemplo 69* Ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]– dioxin–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (55 mg) se hizo reaccionar con yodometil–ciclopentano (38 mg) de acuerdo con el Procedimiento General T para dar O–ciclopentil–éster (7–ter–butil éster 8–metil éster de ácido (S)–3–(4– ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico).

El producto acoplado a Boc–4–ciano–bifenilo se formó a partir del éster de acuerdo con los Procedimientos Generales B y A. La amina protegida con Boc se trató de acuerdo con el Procedimiento General C para dar un clorhidrato de amina (clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico) (21 mg).

El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico (18 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo (11 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (17 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título (4.5 mg). LCMS: (m/z) 835.

Ejemplo 70* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[4–metil–2– (2,2,2–trifluoro– acetilamino)–tiazol–5–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico El compuesto del título (16 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) y anhídrido trifluoroacético de acuerdo con los Procedimientos Generales F y B. LCMS (m/z): 1007.

Ejemplo 71* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–[((S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–{4–metil–2–[((S)–pirrolidin–2– carbonil)–amino]–tiazol–5–sulfonil}–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil)–amino]– propiónico El compuesto del título (18 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico y boc–L–prolina de acuerdo con los Procedimientos Generales L, C y B. LCMS (m/z): 1008.

Ejemplo 72* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El compuesto del título (193 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (272 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 853.

Ejemplo 73*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4–piridin–4–il–fenil)–propiónico El compuesto del título (19 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (30 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4–piridin–4–il–fenil)– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 829.

Ejemplo 74* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4’–fluoro–bifenil–4–il)–propiónico El compuesto del título (14 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (30 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–fluoro–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 846.

Ejemplo 75* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4’–metoxi–bifenil–4–il)– propiónico El compuesto del título (16 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (30 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–metoxi–bifenil–4–il)– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 858.

Ejemplo 76* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4’–metil–bifenil–4–il)–propiónico El compuesto del título (19 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (30 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–metil–bifenil–4–il)– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 842.

Ejemplo 77* Ácido (S)–3–(4'–cloro–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El compuesto del título (16 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (30 mg) y clorhidrato del metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–cloro–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 862.

Ejemplo 78* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–(6–ciclopentilamino–2–metil–piridin–3– sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El compuesto del título (4 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico (79 mg) con cloruro de 6–cloro–piridin–3–sulfonilo y ciclopentilamina de acuerdo con los Procedimientos Generales E, U y B en orden. LCMS (m/z): 974.

Ejemplo 79* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isopropil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–{2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3– dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico (105 mg) se convirtió al metil éster de ácido (S)–3–{2–[4– (3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–isopropilamino–propiónico de acuerdo con el Procedimiento

ES 2 553 645 T3   General M. Este éster (150 mg) se convirtió al metil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– isopropil–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General V. Este compuesto (70 mg), con la hidrólisis seguida por acoplamiento de amidas de acuerdo con los Procedimientos Generales B y L, dio metil éster de ácido ((S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–isopropil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico. LCMS (m/z) = 792. Este éster (25 mg), en la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 777.

Ejemplo 80* Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4– il)–propiónico (340 mg) se convirtió al compuesto del título (282 mg) al utilizar el Procedimiento General N. LCMS (m/z): 926. 1H RMN (400 MHz, Acetona–d6): 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (s,1H), 7.0 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.18 (s, 2H) 5.09 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04–3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).

Ejemplo 81* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (50 mg), con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (42 mg) LCMS (m/z):910. 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6): 12.9 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.12 (s, 2H) 5.07 (m, 1H), 4.49 (m, 1 H), 4.38 (m, 1H), 4.30 (m, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 2.74–3.08 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H).

Ejemplo 82* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(ciclopentanocarbonil–amino)–4–metil– tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con cloruro de ciclopentanocarbonilo de acuerdo con el Procedimiento F para proveer el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2– (ciclopentanocarbonil–amino)–4–metil–tiazol–5– sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico. Este éster (25 mg), con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z):1009.

Ejemplo 83* ter–Butil éster de ácido 4–(5–{(S)–8–[(S)–1–carboxi–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– sulfonil}–4–metil–tiazol–2–ilcarbamoil)– piperidin–1–carboxílico A una solución de mono–ter–butil éster de ácido piperidin–1,4–dicarboxílico (75 mg) se agregó EDCI (31 mg) en una mezcla 1:1 de DCM/THF (4 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esa solución se agregó metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico (30 mg) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para proveer el ter–butil éster de ácido 4–(5–{(S)–8–((S)–2–(4’–ciano–bifenil– 4–il–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–sulfonil}–4–metil–tiazol–2–ilcarbamoil)–piperidin–1–carboxílico. Este éster (30 mg), con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (24 mg). LCMS (m/z): 1023.

Ejemplo 84*

ES 2 553 645 T3   Ácido ((S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[2–(3–etil– ureido)–5–metil– tiazol–4–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (50 mg) se hizo reaccionar con etil isocianato para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[2–(3–etil–ureido)–5–metil–tiazol–4–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General I. Este producto (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 983.

Ejemplo 85* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4– metil–2–metilamino– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4– il)–propiónico (29 mg) se hizo reaccionar con yoduro de metilo y K2CO3 en DMF para dar el metil éster del ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–[2–(acetil–metil–amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– 3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (LCMS (m/z): 982) de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (26 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para proveer el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z): .924 Los compuestos identificados en los Ejemplos 86–92, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 85.

Ejemplo 86* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– etilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 87* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–2– propilamino–tiazol– 5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 88* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(ciclopropilmetil–amino)–4–metil–tiazol–5– sulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 89* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[2–(ciclohexilmetil–amino)–4–metil–tiazol– 5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 90* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[2–(ciclopentilmetil–amino)–4–metil– tiazol–5–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 91* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– isobutilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 92* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[2–(2– metoxi–etilamino)– 4–metil–tiazol–5–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 93* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–2– morfolin–4–il– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con 1–bromo–2–(2–bromo–etoxi)–etano y K2CO3 en DMF de acuerdo con el Procedimiento General O para dar el metil éster del ácido (S)–2– ({(S)–7–{2–[2–(2–acetil–2–bromo–etoxi)– etilamino]–4–metil–tiazol–5–sulfonil}–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico. Este producto se desaciló de acuerdo con el Procedimiento General N para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–{2–[2–(2–bromo–etoxi)–etilamino]–4– metil–tiazol–5–sulfonil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico Este intermediario se cicló utilizando K2CO3 en DMF a 50 °C para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4– metil– 2–morfolin–4–il–tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico (16 mg) (LCMS (m/z): 997). Este éster, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 984.

Ejemplo 94* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–5–metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (130 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–5–metil–tiazol–4–sulfonilo (54 mg) para proveer el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2– acetilamino–5–metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (LCMS m/z:.965) de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto del título (16 mg) se preparó por la hidrólisis del metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–5–metil– tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (20 mg) al utilizar el Procedimiento General B. LCMS (m/z): 952.

Ejemplo 95* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–5–metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–5–metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)– propiónico (40 mg) se convirtió al metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–5– metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]–dioxino[2,3–

g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (28 mg) al utilizar el Procedimiento General N. El compuesto del título (24 mg) se preparó por la hidrólisis del metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–5–metil–tiazol–4–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (28 mg) al utilizar el Procedimiento General B. LCMS (m/z):912.

Ejemplo 96* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– etilamino–5–metil–tiazol–4– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–5–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)– propiónico (40 mg) se hizo reaccionar con yodoetano y K2CO3 en DMF para dar el metil éster del ácido (S)–2–({(S)– 7–[2–(acetil–etil–amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (18 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS (m/z):940.

Ejemplo 97* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil– etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con (S)–1– isocianato–etil)–benceno (25 mg) para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–

ES 2 553 645 T3   carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General I. Este producto (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 882.

Ejemplo 98* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– metoxi–4–metil– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–metoxi–4–metilbencenosulfonilo para ofrecer el metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi–4–metil– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): .919.

Ejemplo 99* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– nitro–bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–nitro–bencenosulfonilo para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–nitro–bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (21 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 919.

Ejemplo 100* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4– metoxi–2–nitro– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (20 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4–metoxi–2–nitro–bencenosulfonilo para dar el metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metoxi–2–nitro– bencenosulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (5 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (4 mg). LCMS (m/z): 951.

Ejemplo 101* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico se hizo reaccionar con 1–(bromo–propil)– benceno y NaHCO3 en DMF de acuerdo con el Procedimiento General P para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico. Este producto (12 mg), con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (8 mg). LCMS (m/z): 854.

Ejemplo 102* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El metil éster del ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico se hizo reaccionar con 1–(bromo–propil)– benceno y NaHCO3 en DMF de acuerdo con el Procedimiento General P para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–

ES 2 553 645 T3   [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico. Este producto, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título (6 mg). LCMS (m/z): 852.

Ejemplo 103* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–2–metil–propiónico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico (100 mg) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2– amino–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–metil–propiónico (50 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el ter–butil éster de ácido (S)– 8–[(S)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–1–metil–etil– carbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]–isoquinolin–7– carboxílico (106 mg). Este intermediario se desprotegió de acuerdo con en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–2– metil–propiónico. Este compuesto (40 mg) se hizo reaccionar además con cloruro de 2– acetilamino– 4–metil–tiazol–5–sulfonilo para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil– tiazol–5– sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–metil–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el título. LCMS (m/z):966.

Ejemplo 104* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–metil–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–2–metil– propiónico se convirtió al metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]–dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–2–metil–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General N. Este éster, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título. LCMS (m/z): 927.

Ejemplo 105* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(ciclobutilmetil–amino)–4–metil–tiazol–5– sulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con bromometil ciclobutano y K2CO3 en DMF para proveer el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–[2–(acetil–ciclobutilmetil–amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]– 3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z):979.

Ejemplo 106* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–(2–ciclobutilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)– 3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (50 mg) se hizo reaccionar con ciclobutanol de acuerdo con el Procedimiento General W para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–[2–(acetil–ciclobutil–amino)–4–metil–tiazol–5– sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]–isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico. Este producto (16 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 964.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 107–110, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 106.

Ejemplo 107*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– isopropilamino–4–metil–tiazol– 5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 108* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–(2–ciclopentilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)– 3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 109* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–butilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico Ejemplo 110* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[4–metil–2– (3–metil–butilamino)– tiazol–5–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 111* Ácido (S)–2–({(S)–7–(4–acetilamino–2–metil–bencenosulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (20 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4–acetilamino–2–metil–bencenosulfonilo para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(4–acetilamino–2–metil– bencenosulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto del título se preparó por la hidrólisis del metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(4–acetilamino–4–metil– bencenosulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (8 mg) de acuerdo con el Procedimiento General B. LCMS (m/z): 945.

Ejemplo 112* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6– morfolin–4–il–piridin–3– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (20 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4–morfolin–4–il–bencenosulfonilo para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–morfolin–4–il–piridin–3–sulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–

g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto del título se preparó por la hidrólisis del metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7–(6–morfolin–4–il–piridin–3– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico al utilizar el procedimiento general B. LCMS (m/z):961.

Ejemplo 113* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[2–(3,3– dimetil–butilamino)–4– metil–tiazol–5–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con 1–bromo–3,3–dimetil–butano y K2CO3 en DMF para proveer el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–[2–(acetil–3,3–dimetil–butil–amino)–5–metil–tiazol–4– sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (10 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 996.

Ejemplo 114* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– isobutirilamino–4–metil– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil]–amino}–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con cloruro de isobutirilo de acuerdo con el Procedimiento F para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–7–[2–(isobutiril– amino)–4–metil–tiazol–5–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico. Este éster, con la hidrólisis de acuerdo con el Procedimiento General B, dio el compuesto del título. LCMS (m/z):980.

Ejemplo 115* Ácido (S)–2–({(S)–7–(4–acetilamino–bencenosulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (32 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 4–acetilamino–bencenosulfonilo para dar el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–(4–acetilamino–bencenosulfonil)–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (3 mg). LCMS (m/z): 931.

Ejemplo 116* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(5–metil– isoxazol–4–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2– ({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (25 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales D y B. LCMS (m/z): 830.

Ejemplo 117* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,5– dimetil–isoxazol–4– ilmetil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico El compuesto del título (11 mg) se preparó a partir de clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (25 mg) de acuerdo con los Procedimientos Generales D y B. LCMS (m/z): 844.

Ejemplo 118 Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–benzotiazol–6–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con el ter–butil éster de ácido (6–clorosulfonil–benzotiazol–2–il)–carbámico para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–ter– butoxicarbonilamino–benzotiazol–6–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (25 mg) se desprotegió e hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General C y B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z):947.

Ejemplo 119* Ácido (S)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–etilamino–4–metil–tiazol–5– sulfonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–fluoro– bifenil–4–il)–propiónico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–7,8–dicarboxílico (50 mg) se acopló con el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'– fluoro–bifenil–4–il)–propiónico (29 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–[(S)–2–(4'–fluoro– bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (52 mg). Este intermediario se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(S)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– fluoro–bifenil–4–il)– propiónico. Este compuesto se hizo reaccionar además con cloruro de 2–acetil–amino–4–metil– tiazol– 5–sulfonilo para proveer el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)– 3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'– fluoro–bifenil–4–il)–propiónico como se describe en el Procedimiento General E. Este compuesto, con la reacción con yoduro de etilo y K2CO3 en DMF, dio el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–[2–(acetil–etil–amino)–5–metil–

ES 2 553 645 T3   tiazol–4–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–fluoro–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (15 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para proveer el compuesto del título. LCMS (m/z): 934.

Ejemplo 120* Ácido (S)–3–(4'–cloro–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– etilamino–4–metil–tiazol–5– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–7,8–dicarboxílico (50 mg) se acopló con el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–cloro– bifenil–4–il)–propiónico (31 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el ter–butil éster de ácido (S)– 8–[(S)–2–(4'–cloro–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (39 mg). Este intermediario se desprotegió como se describe en el Procedimiento General C para dar la sal clorhidrato de metil éster de ácido (S)–3–(4'–cloro–bifenil–4– il)–2–({(S)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)– propiónico. Este compuesto se hizo reaccionar además con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5– sulfonilo para proveer el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)– 3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–(4'–cloro– bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este compuesto, con la reacción con yoduro de etilo y K2CO3 en DMF, dio el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–[2–(acetil–etil–amino)–5–metil–tiazol–4–sulfonil]– 3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3– (4'–cloro–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General O. Este producto (15 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z):950.

Ejemplo 121* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H– pirazol–3–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (35 mg) se trató con 1–metil–1H–pirazol– 3–carbaldehído de acuerdo con el Procedimiento General D para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil– 4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–pirazol–3–ilmetil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico (25 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 830.

Ejemplo 122* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–ilmetil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–ilmetil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (17 mg). LCMS (m/z) 862.

Ejemplo 123* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–4– ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (50 mg) se alquiló con el ter–butil éster de ácido (5–bromometil–4–metil–tiazol–2–il)–carbámico (3 eq.) y NaHCO3 (10 eq.) de acuerdo con el Procedimiento General P para dar el compuesto del título (45 mg).

Ejemplo 124* Ácido (S)–2–({(S)–7–(6–amino–piridin–3–ilmetil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(6–amino–piridin–3–ilmetil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (19 mg).

Ejemplo 125* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico se trató con HCl de acuerdo con el Procedimiento General C y se siguió por lavado con NaHCO3 acuoso para dar el metil éster de ácido (S)–2–amino– 3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico. Este se sometió a alquilación con (1–bromo–propil)–benceno de acuerdo con el Procedimiento General P. El producto resultante se purificó en gel de sílice para dar el metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((R)–1–fenil– propilamino)–propiónico (diastereómero de movimiento más lento). LCMS (m/z): 606. 1H RMN (400MHz, Acetona– d6) 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.44 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.22 (m,1H) 7.10 (d, 1H) 6.8 (d, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 5.2 (s, 2H) 5.1 (m, 1H) 4.35 (m, 1H) 4.0 (m. 1H) 3.56 (t, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.40 (t, 1H) 3.15 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.56 (m, 1H) 0.75 (t, 3H).

El metil éster de ácido (S)–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–2–((R)– 1–fenil–propilamino)–propiónico (0.165 g) se trató con formaldehído de acuerdo con el Procedimiento General V para dar el metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico (0.13 g). Este se trató con LiOH en THF:MeOH (1:3) de acuerdo con el Procedimiento General B para dar ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (75 mg). LCMS (m/z): 604 El ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (75 mg) se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– ((R)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico (30 mg). LCMS (m/z): 866.

El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7–((R)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 852.

Ejemplo 126* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico El ácido 2–ter–butoxicarbonilamino–4–metil–tiazol–5–carboxílico (1 eq) y TFFH (1 eq) se recogieron en 2 mL de THF anhidro y se agitó durante 10 min. El metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (50 mg) y DIEA (3 eq) se agregaron a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió por evaporador giratorio y el residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–ter– butoxicarbonil–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico (42 mg). El tratamiento con HCl de acuerdo con el Procedimiento General C seguido por lavado con NaHCO3 dio el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (35 mg).

El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (18 mg). LCMS (m/z): 876.

Ejemplo 127* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi– bencenosulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (40 mg) se trató con cloruro de 2–metoxi– bencenosulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi– bencenosulfonilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico. Este (26 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (23 mg). LCMS (m/z): 906.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 128–130, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 127.

Ejemplo 128* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,5– dimetil–isoxazol–4–sulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 129* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico Ejemplo 130* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,4– dimetil–tiazol–5–sulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 131* Ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (48 mg) se trató con cloruro de 2– acetilamino–tiazol–5–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–(2–acetilamino–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico.

El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico se trató con HCl de acuerdo con el Procedimiento General N para dar el metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino– tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico.

El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z) 897.

Ejemplo 132* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–2– propionilamino– tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) se trató con cloruro de propionilo de acuerdo con el Procedimiento General F para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–2–propionilamino–tiazol–5– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino–[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico (19 mg).

El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– (4–metil–2– propionilamino–tiazol–5–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}– propiónico (19 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg).

LCMS (m/z): 967.

Ejemplo 133* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–6– morfolin–4–il– piridin–3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(6–cloro–2–metil–piridin–3–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (80 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)– 2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico (80 mg) y cloruro de 6– cloro–2–metil–piridin–3–sulfonilo (29 mg) de acuerdo con el Procedimiento General E (excepto que se omitió el lavado con HCl 1 N). LCMS (m/z) 937.

El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–(6–cloro–2–metil–piridin–3–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico (30 mg) se trató con morfolina de acuerdo con el Procedimiento General U para dar el metil éster de ácido (S)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– (2–metil–6–morfolin–4–il–piridin–3–sulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico (24 mg).

El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– (2–metil–6– morfolin–4–il–piridin–3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}– propiónico (24 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 975.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 134–137, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 133.

Ejemplo 134* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–6– pirrolidin–1–il–piridin– 3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 135* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6– etilamino–2–metil–piridin–3– sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 136* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[6–(2– metoxi–etilamino)–2–metil– piridin–3–sulfonil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 137* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6– isobutilamino–2–metil–piridin– 3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 138* Ácido (S)–2–({(S)–7–[4–(2–acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico se trató con cloruro de 4–(2–acetilamino– tiazol–4–il)–bencenosulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2– ({(S)–7–[4–(2–acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico.

El metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–[4–(2–acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4– il)–propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z): 1014.

Ejemplo 139* Ácido (S)–2–({(S)–7–[4–(2–amino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico El metil éster del ácido (S)–2–({(S)–7–[4–(2–acetilamino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–

ES 2 553 645 T3   il)–propiónico (30 mg) se trató con HCl de acuerdo con el Procedimiento General N para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(S)–7–[4–(2–amino–tiazol–4–il)–bencenosulfonil]–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico.

Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 972.

Ejemplo 140* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[6–(ciclobutilmetil–amino)–2–metil– piridin–3–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (40 mg) se trató con cloruro de 6–(acetil– ciclobutilmetil–amino)–2–metil–piridin–3–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–[6–(acetil–ciclobutilmetil– amino)–2–metil–piridin–3–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico. El tratamiento con HCl de acuerdo con el Procedimiento General N dio el metil éster de ácido (S)–3– (4'–ciano– bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[6–(ciclobutilmetil–amino)–2–metil–piridin–3–sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico (27 mg).

El metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[6–(ciclobutilmetil–amino)–2– metil–piridin–3– sulfonil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z): 972.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 141–145, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 140.

Ejemplo 141* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(6–amino–2–metil–piridin–3–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico Ejemplo 142* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6– isopropilamino–2–metil– piridin–3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 143* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2– metil–6–metilamino– piridin–3–sulfonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 144* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–7–[6–(ciclopropilmetil–amino)–2–metil– piridin–3–sulfonil]–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–propiónico Ejemplo 145* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(6–amino–4–metil–piridin–3–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano– bifenil–4–il)–propiónico Ejemplo 146* Ácido (S)–3–[5–(4–ciano–fenil)–tiofen–2–il]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (30 mg) se acopló con el clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[5–(4– ciano–fenil)–tiofen–2–il]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L. El éster resultante (25 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z): 861.

Ejemplo 147 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (20 mg) se hizo reaccionar con bromuro de 3–cloro– bencilo de acuerdo con el Procedimiento General J y el éster resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General AB para proporcionar el ácido (3S,8S)–3–[4–(3–cloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico(20 mg). El compuesto del título (18 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3–cloro–benciloxi)–fenil]–7– ((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (20 mg) y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 823.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 148 y 149 se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 147.

Ejemplo 148 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(4–cloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 149 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–benciloxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 150 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–acetil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se aciló con cloruro de acetilo de acuerdo con el Procedimiento General F. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 781.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 151–159, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 150.

Ejemplo 151 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 152 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,2–dimetil–propionil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 153 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isobutiril–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 154 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclopentanocarbonil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 155 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–fenilacetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 156 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metoxi–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 157

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 158 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 159 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 160 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (20 mg) se hizo reaccionar con ciclopentilmetanol de acuerdo con el Procedimiento General K y el éster resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General AB para proporcionar el ácido (3S,8S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (18 mg). El compuesto del título (17 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–(4– ciclopentilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (18 mg) y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 781 Los compuestos identificados en los Ejemplos 161–173, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 160.

Ejemplo 161* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–metoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 162* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–isopropoxi–fenil)–7–((S)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 163 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 164* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexiloxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 165* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–dimetilamino–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 166* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(1–etil–propoxi)–fenil]–7– ((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 167 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–ciclopentil–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 168*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,3–dimetil–butoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 169 Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–({(3S,8S)–7–((S)–1–fenil–propil)–3–[4– (piridin–3–ilmetoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–propiónico Ejemplo 170* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–etoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 171* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclopentiloxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 172* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–isobutoxi–fenil)–7–((S)–1– fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 173* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(biciclo[2.2.1]hept–2–iloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 174 ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El compuesto del título (17 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)– 2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}– propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, se sometió al Procedimiento General V y luego se protegió nuevamente. La hidrólisis seguida del Procedimiento General B y el ácido resultante, y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 839.

Ejemplo 175 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–2–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El compuesto del título (13 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)– 2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}– propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, se sometió al Procedimiento General V y luego se protegió nuevamente. La hidrólisis seguida del Procedimiento General B y el ácido resultante, y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y C. La amina se trató con 2–piridincarboxaldehído, y entonces se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales D y B. LCMS (m/z): 830.

Ejemplo 176 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–bencil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El compuesto del título (7 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)–2– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}– propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, se sometió al Procedimiento General V y luego se protegió nuevamente. La hidrólisis seguida del Procedimiento General B y el ácido resultante, y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y C. La amina se trató con o–tolualdehído, y entonces se hidrolizó de acuerdo con los Procedimientos Generales D y B. LCMS (m/z): 843.

Ejemplo 177*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2–metil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico El compuesto del título (24 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)– 2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}– propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, se sometió al Procedimiento General V y luego se aciló con cloruro de benzoilo de acuerdo con el Procedimiento General F. La hidrólisis seguida del Procedimiento General B y el ácido resultante, y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–metil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 845.

Ejemplo 178* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–butil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El metil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–butil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico se sintetizó a partir del metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)–2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro– benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico y (R)–1–fenil–butan–1–ol de acuerdo con el Procedimiento General AC. Este éster se convirtió al ácido (3S,8S)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–butil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico de acuerdo con el Procedimiento General AB.

El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil– butil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico y clorhidrato del metil éster de ácido (S)– 2–amino–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 868.

Ejemplo 179 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El compuesto del título (110 mg) se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–((S)– 1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carboxílico y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 857. 1H RMN (400 MHz, acetona–d6): 8.18(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.23–7.18(m, 4H), 7.15(m, 1H), 7.11–7.07(m, 4H), 6.86(d, 1H), 6.78–6.72(m, 4H), 6.61(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.93(dd, 1H), 4.72(m, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.45(d, 1H), 3.39(dd, 1H), 3.23(d, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.89–2.79(m, 2H), 2.66(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.87–1.75(m, 1H), 1.72–1.61(m, 1H), 0.48(t, 3H).

Los compuestos identificados en los Ejemplos 180–211, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 179.

Ejemplo 180 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,5–dimetil–2H–pirazol–3–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 181* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–metil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico Ejemplo 182* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(6,7–dihidro–5H–[1]piridin–4– il)–fenil]–propiónico Ejemplo 183 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4–piridin–3–il–fenil)–propiónico Ejemplo 184*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico Ejemplo 185* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(piridin–3–iloxi)–fenil]– propiónico Ejemplo 186* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4–piridazin–4–il–fenil)– propiónico Ejemplo 187 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4–pirimidin–4–il–fenil)– propiónico Ejemplo 188 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,6–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 189* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 190 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,5–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 191* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–metil–2H–pirazol–3–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 192 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–metoxi–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 193* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4’–trifluorometil–bifenil–4–il)– propiónico Ejemplo 194 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–metil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 195 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–hidroxi–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 196 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(6–metil–piridin–3–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 197*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(1–metil–1H–pirazol–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 198 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–trifluorometil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 199 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(6–dimetilamino–piridin–3–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 200 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–fluoro–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 201 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(3–fluoro–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 202* Ácido (S)–3–(4'–ciano–3’–fluoro–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 203 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(3–metoxi–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 204 Ácido (S)–3–[4–(6–ciano–piridin–3–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 205 Ácido (S)–3–[4–(6–amino–piridin–3–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)– 1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 206 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–hidroximetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 207 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–etil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 208 Ácido (S)–3–[4–(2–amino–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 7–((S)– 1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 209 Ácido (S)–3–[4–(2–amino–pirimidin–5–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7– ((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 210 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–propil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 211 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4–quinolin–4–il–fenil)– propiónico Ejemplo 212 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino–3–[4–(2–hidroximetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico se disolvió en DCM y se enfrió a 0 °C. Se agregó metoxietil–DAST por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminara, se extinguió con una solución de NaOH al 10%. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM y el orgánico se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó sobre sílice

ES 2 553 645 T3   (80:20 hexanos/EtOAc). El material se trató con HCl 4 N en dioxano y se precipitó a partir de DCM–hexanos para proporcionar la sal bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico.

El compuesto del título se preparó a partir de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–7–((S)–1–fenil– propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico y bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 861.

Ejemplo 213 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–etil–2–metil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El compuesto del título (15 mg) se preparó a partir de metil éster de ácido (S)–2–ter– butoxicarbonilamino–3–{(S)– 2–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–il}–propiónico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C, y entonces se trató con 2–metil–3–pentanona de acuerdo con el Procedimiento General M. El producto de la aminación reductiva se sometió a los Procedimientos Generales V y B en secuencia, y luego el ácido resultante y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]– propiónico se hicieron reaccionar de acuerdo con los Procedimientos Generales L y B. LCMS (m/z): 823.

Ejemplo 214* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butilo de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–3–(4– hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–7–carboxílico (0.1 g), ácido 3–clorofenilborónico (0.0337 g), acetato cúprico (0.39 g), y 1 gramo de tamices moleculares en polvo de 4 Å en 5 mL de DCM seco y 0.1 mL de TEA se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite, y el residuo filtrado a través de celite se lavó tres veces con DCM, y los filtrados se combinaron. El solvente entonces se removió in vacuo y se purificó por cromatografía de columna al utilizar MeOH al 2% y 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyentes para dar 50 mg de ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3– cloro–fenoxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–2,3,8,9– tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico, el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar el bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (0.035 g).

Se agregó bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (0.035 g), ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (0.014 g), HBTU (0.038 g) en DCM (3.0 mL), DIEA (0.026 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2.0 h, se vertió en una cromatografía de columna en gel de sílice y se eluyó con MeOH al 1%, 1:1 hexanos/EtOAc para proporcionar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3– cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol– 4–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3g]iso–quinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.020 g).

El metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–fenoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]– propiónico (0.020 g) se disolvió en THF (0.3 mL) y MeOH (0.3 mL) y se agregaron 0.3 mL de LiOH 2.0 N a 0 °C, y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. El pH se ajustó a 6– 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó con (Na2SO4), y se evaporó y secó bajo vacío para conseguir el compuesto del título (0.015 g). LCMS (m/z): 814.

Ejemplo 215* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3'–cloro–bifenil–4–il)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butilo de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–3–(4– hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3g]iso–quinolin–7–carboxílico (0.1 g) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.077 g) se disolvieron en DCM (3.0 mL). A esta solución en agitación a 0 °C, se agregó piridina (0.1 mL) por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron y el compuesto se purificó por cromatografía de columna (1 MeOH, 1:1 hexano y EA) para conseguir el ter–butil éster de

ES 2 553 645 T3   ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etil–carbamoil}–3–(4– trifluorometanosulfoniloxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino–[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (0.075 g).

A una solución de ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}–3–(4–trifluorometanosulfoniloxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (0.075 g) en tolueno (4.0 mL) se agregó ácido 3– clorofenilborónico (0.0337 g), Pd(PPh3)4 (0.0052 g), y Na2CO3 (24 mg en 1.0 mL de H2O). La mezcla se calentó a 90 °C durante 3.0 horas. Después de la terminación de la reacción, la capa acuosa se drenó. La capa orgánica se vertió en una cromatografía de columna en gel de sílice y se eluyó con MeOH al 1%, 1:1 hexanos/EtOAc para proporcionar el ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–(3'–cloro– bifenil–4–il)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (0.039 g) el cual se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar el bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3'–cloro–bifenil–4–il)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (0.025 g).

Se agregó bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3'–cloro–bifenil–4–il)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (0.025 g), ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (0.010 g), HBTU (0.027 g) en DCM (3.0 mL), DIEA (0.019 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.0 horas, se vertió en una columna en gel de sílice y se eluyó con MeOH al 1%, 1:1 hexanos/EtOAc para proporcionar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3’–cloro–bifenil– 4–il)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.0139 g).

El metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3'–cloro–bifenil–4–il)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico (0.0139 g) se disolvió en THF (0.3 mL) y MeOH (0.3 mL) y se agregaron 0.3 mL de LiOH 2.0 N a 0 °C y se agitó a esa temperatura durante 30 min. El pH se ajustó a 6–7, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se evaporaron los solventes y se secó bajo vacco para conseguir el compuesto del título. LCMS (m/z): 798.

Ejemplo 216 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se convirtió al metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol– 4–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin– 4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General F. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 862.

Ejemplo 217 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dimetil–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (30 mg) se disolvió en DMF y se agregó bromuro de 3,4–dimetilbencilo (2 equiv) y carbonato de potasio (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla se purificó sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos/EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM. Se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se utilizó en la siguiente secuencia de de reacciones. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil– oxazol–4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos/EtOAc + 1% de MeOH; 1:1 hexanos/EtOAc + 2% de MeOH; 1:1 hexanos/EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 822.

Ejemplo 218 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(3–metil–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (30 mg) se disolvió en DMF y se agregó bromuro de 3–metilbencilo (2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla se purificó sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos EtOAc; 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM, se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se utilizó en la siguiente secuencia de de reacciones. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil–oxazol– 4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH; 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH; 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar 5 el compuesto del título. LCMS (m/z): 808.

Ejemplo 219* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(indan–2–iloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–7–carboxílico (30 mg) se disolvió en DCM y se agregó indan–2–ol (5 eq.), trifenil fosfina (5 eq.) y DIAD (4.6 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se purificó directamente sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM, se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se concentró. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5– dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). Este compuesto se disolvió en THF (0.3 mL) y MeOH (0.3 mL) y se agregaron 0.3 mL de LiOH 2.0 N a 0 °C y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Luego, el pH se ajustó a 6– 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), y se evaporó y secó bajo vacío para dar el compuesto del título (0.008 g). LCMS (m/z) 820.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 220–224, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 219.

Ejemplo 220* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(4,4–dimetil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 221* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(tetrahidro–piran–4–iloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 222 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(trans–4–metil–ciclohexil– metoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 223 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(4,4–difluoro–ciclohexilmetoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil] propiónico Ejemplo 224* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(3,3,3–trifluoro–propoxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 225

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(4–trifluorometil– ciclohexilmetoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–etil– carbamoil}–3–(4– hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico se acopló con (4–trifluorometil– ciclohexil)–metanol de acuerdo con el Procedimiento General K. El producto resultante se convirtió al metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–3–[4–(4–trifluorometil–ciclohexil–metoxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico de acuerdo con el Procedimiento General C, luego el residuo se suspendió en DCM. Se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se concentró. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil–oxazol–4– carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos; 1:1 hexanos/EtOAc; 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 868.

Ejemplo 226* Ácido (R)–2–({(S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–(4'–ciano–bifenil–4– il)–propiónico El 7–ter–butil éster de ácido (S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–7,8–dicarboxílico (75 mg) se acopló con el clorhidrato de metil éster de ácido (R)–2–amino–3–(4'– ciano–bifenil–4–il)–propiónico (43 mg) de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el ter–butil éster de ácido (S)–8–[(R)–2–(4'–ciano–bifenil–4–il)–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil]–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7– carboxílico (88 mg). Este intermediario se desprotegió de acuerdo con en el Procedimiento General C para dar el clorhidrato de metil éster de ácido (R)–3–(4'–ciano–bifenil– 4–il)–2–({(S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico. Este compuesto (100 mg) se hizo reaccionar además con cloruro de 2–acetilamino– 4–metil–tiazol–5– sulfonilo para dar el metil éster de ácido (R)–2–({(S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5– sulfonil)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)– 3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este producto (69 mg) se desaciló seguido por hidrólisis de acuerdo con los Procedimientos Generales N y B para dar el compuesto del título.

LCMS (m/z):910.

Ejemplo 227 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–metil–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con 6–metil–piridin–2–carbaldehído de acuerdo con el Procedimiento General D. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH hasta 1:1 hexanos EtOAc + 5% de MeOH) para dar el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–metil–piridin–2–ilmetil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 845.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 228–234, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 227.

Ejemplo 228 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 229 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–metoxi–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 230 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–imidazol–2– ilmetil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 231 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–tiazol–2–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 232 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 233 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–3–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 234 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–4–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 235* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(pirazin–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de pirazin–2–carbonilo de acuerdo con el Procedimiento General F. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 4% de MeOH). Para dar el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(pirazin–2–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 847.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 236–238, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 235.

Ejemplo 236 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 237 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(3–cloro–benzoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 238* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–oxazol–5–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 239 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico en DCM se agregó (S)–1–isocianato–etil)–benceno (5 equiv) y la reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 886.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 240–256, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 239.

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 240 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 241 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 242 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–o–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 243 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–p–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 244 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–bencilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 245 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 246 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 247 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[(R)–1–(4–fluoro–fenil)– etilcarbamoil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 248* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclopentilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 249 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(4–cloro–fenilcarbamoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 250 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isopropilcarbamoil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 251 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ter–butilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 252* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclohexilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 253

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–m–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 254 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,4–difluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 255 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,5–difluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 256 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–fluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 257* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(pirazin–2–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico A una solución de pirazin–2–ilamina en DCE (2 mL) se agregó CDI y DMAP (3 mg). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y se enfrió. A esta solución se agregó una solución de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)fenil]– propiónico (0.040 mmol, 30 mg) en 1 mL de DCE. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y se enfrió. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 5% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 860.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 258–259, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 257.

Ejemplo 258* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–2–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 259* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–3–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 260* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–3–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico La piridin–3–ilamina se agitó a 60 °C con 1 eq de CDI y una cantidad catalítica de DMAP en DCE durante 1 h, luego se enfrió. Una solución de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (1 eq) en DCE se agregó y se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, y entonces se purificó directamente por cromatografía instantánea. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (3 mg). LCMS (m/z) 875.

Ejemplo 261* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil–isoxazol–5– ilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico La 3–metil–isoxazol–5–ilamina se agitó a 60 °C con 1 eq de CDI y una cantidad catalítica de DMAP en DCE durante 1 hora, luego se enfrió. Una solución de metil éster de ácido (S)–2– ({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (1 eq) en DCE se agregó y se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, y entonces

ES 2 553 645 T3   se purificó directamente por cromatografía instantánea. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (4 mg). LCMS (m/z) 879.

Ejemplo 262* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de piridin–2–carbonilo de acuerdo con el Procedimiento General F. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 5% de MeOH) para dar el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piridin–2–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–8– carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (8 mg). LCMS (m/z): 860.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 263–266, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 262.

Ejemplo 263* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–metil–oxazol–5–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 264* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 265* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,4–dimetil–oxazol–5– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 266* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–2H–pirazol–3– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 267* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–((1R,3S)–3–ter–butoxicarbonilamino–ciclopentanocarbonil)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico EDC (3 eq.) y ácido (1R,3S)–3–ter–butoxicarbonilamino–ciclopentanocarboxílico (6 eq.) se disolvieron en DCM y se agitó durante 40 minutos. A esta solución se agregó metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)fenil]–propiónico (25 mg) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 950.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 268–284, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 267.

Ejemplo 268* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–((1S,3R)–3–ter–butoxicarbonilamino–ciclopentanocarbonil)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 269*

ES 2 553 645 T3   ter–Butil éster de ácido (S)–2–{(3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carbonil}–pirrolidin–1– carboxílico Ejemplo 270* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–2H–pirazol–3– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 271 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(5–metil–isoxazol–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 272 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(5–metil–isoxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 273* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–imidazol–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 274* ter–Butil éster de ácido 4–{(3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carbonil}–piperidin–1– carboxílico Ejemplo 275* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–metil–benzofuran–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 276 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–hidroxi–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 277 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–hidroxi–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 278 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,5–difluoro–benzoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 279* ter–Butil éster de ácido (R)–2–{(3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carbonil}–pirrolidin–1– carboxílico Ejemplo 280* ter–Butil éster de ácido (S)–3–{(3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carbonil}–pirrolidin–1– carboxílico Ejemplo 281* ter–Butil éster de ácido (R)–3–{(3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carbonil}–pirrolidin–1– carboxílico

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 282* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(indano–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 283* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(benzotiazol–2–carbonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 284 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–fluoro–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 285* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–metoxi–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (30 mg) se aminó de manera reductiva con 6–metoxi–piridin–2–carbaldehído de acuerdo con el Procedimiento General D (con exceso de aldehído). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 876.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 286–292, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 285.

Ejemplo 286* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–imidazol–2– ilmetil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 287* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–tiazol–2–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 288* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–2–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 289* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–3–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 290* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–piridin–4–ilmetil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 291* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(6–metil–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 292* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–piridin–2–ilmetil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 293

ES 2 553 645 T3   Isopropil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloroformiato de isopropilo de acuerdo con el Procedimiento General G (con exceso de cloroformiato). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (7 mg). LCMS (m/z): 825.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 294–297, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 293.

Ejemplo 294 Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 295 Isobutil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 296 2,2–Dimetil–propil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–etilcarbamoil}–3– [4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 297 Bencil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 298 Isopropil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloroformiato de isopropilo de acuerdo con el Procedimiento General G (con exceso de cloroformiato). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (4 mg). LCMS (m/z): 841.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 299–302, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 298.

Ejemplo 299* Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 300* Isobutil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 301* 2,2–Dimetil–propil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–etilcarbamoil}– 3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico Ejemplo 302* Bencil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 303* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(3,3–dimetil–butoxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (18 mg) se disolvió en DCM, se agregó trifenil fosfina (5.9 eq.), 3,3–dimetil–butan–1–ol (exceso) y la mezcla se enfrió en hielo. Se agregó DIAD (5.1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó en hielo durante 10 minutos y a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (DCM–EtOAc 8:2 a DCM–EtOAc 6:4). El residuo resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B y se purificó sobre sílice (DCM a DCM + 1% de MeOH a DCM + 7% de MeOH) para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z): 769.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 304–306, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 303.

Ejemplo 304* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(cis–4–metil–ciclohexiloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 305 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 306* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–benzoil–3–[4–(trans–4–metil–ciclohexiloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 307 Bis clorhidrato de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piperidin– 2–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se suspendió en DCM, se agregó 0.1 mL de DIEA y la mezcla se concentró para proporcionar un sólido. En un vial separado, EDC (35 mg) y mono–ter–butil éster de ácido piperidin–1,2–dicarboxílico (83 mg) se disolvieron en DCM y se agitó por 15 min. Esta solución se agregó al sólido y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó (2 mg se removieron antes de la desprotección) y se desprotegió de acuerdo con los Procedimientos Generales B y C para proporcionar el compuesto del título (10 mg). LCMS (m/z): 850.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 308–310, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 307.

Ejemplo 308* Bis clorhidrato de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piperidin– 3–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 309* Bis clorhidrato de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)– pirrolidin–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– 3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 310* Bis clorhidrato de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)– pirrolidin–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– 3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 311*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(morfolin–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (21 mg) se hizo reaccionar con cloruro de morfolin–4–carbonilo de acuerdo con el Procedimiento General H. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z): 852.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 312–315, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 311.

Ejemplo 312* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(piperidin–1–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 313* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(pirrolidin–1–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 314* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–diisopropilcarbamoil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 315* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–dimetilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 316* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4,4–difluoro–piperidin–1– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (30 mg) en DCM (3 mL), cloruro de 4,4–difluoro–piperidin–1–carbonilo (5.0 eq, preparado de acuerdo con el Procedimiento General AD) de acuerdo con el Procedimiento General H y purificado sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (8 mg). LCMS (m/z) 886.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 317–318, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 316.

Ejemplo 317* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4–oxo–piperidin–1–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 318* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(ciclohexil–metil–carbamoil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 319 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1,1–dimetil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (20 mg) se hizo reaccionar con 2–isocianato–2–metil–butano (preparado de acuerdo con el Procedimiento General AD) de

ES 2 553 645 T3   acuerdo con el Procedimiento General I (con exceso de isocianato). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (7 mg). LCMS (m/z): 852.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 320–323, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 319.

Ejemplo 320 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–ciclobutilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 321* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(indan–1–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 322* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(indan–2–ilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 323 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 324* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–pirazol–3– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con ácido 1–metil–1H–pirazol–3–carboxílico en DCM (3.0 mL), de acuerdo con el Procedimiento General A, y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 847.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 325–334, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 324.

Ejemplo 325* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–5–trifluorometil– oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 326* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(oxazol–5–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 327* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 328* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(oxazol–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 329 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(5–metil–tiofeno–2–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 330* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(imidazo[1,2–a]piridin–2– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 331 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,4–difluoro–benzoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 332* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1H–[1,2,4]triazol–3–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 333* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–oxo–imidazolidin–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 334* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1H–[1,2,3]triazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 335* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico se hizo reaccionar con (S)–1–isocianato–etil–benceno de acuerdo con el Procedimiento General I para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1– fenil–etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 902.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 336–346, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 335.

Ejemplo 336* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 337* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–[(R)–1–(4–fluoro–fenil)– etilcarbamoil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 338* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–o–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 339* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–p–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 340* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–fenilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 341*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–bencilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 342* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–isopropilcarbamoil– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 343* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ter–butilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 344* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclohexilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 345* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–m–tolilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico Ejemplo 346* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclopentilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 347* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclobutilcarbamoil–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con isocianato–ciclobutano de acuerdo con el Procedimiento General AD e I para dar el metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–ciclobutilcarbamoil–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 852.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 348–352, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 347.

Ejemplo 348* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 349* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–fenil–ciclopropilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 350* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1,1–dimetil–propilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 351* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–ciclobutilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 352*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(4,4–difluoro– ciclohexilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– 3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico Ejemplo 353* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico EDC (5 eq.) y ácido 2–metil–oxazol–4–carboxílico (10 equiv) se disolvieron en DCM y se agitó por 40 min. A esta solución se agregó metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)fenil]–propiónico y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 866.

Ejemplo 354* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,4–dimetoxi–benzoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El ácido 3,4–dimetoxibenzoico (1 eq.) se agitó en DCM seco con 0.5 eq de EDCI a TA durante 1 h. El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico en DCM seco (10 eq de ácido benzoico con respecto a la amina) se agregó y la mezcla resultante se agitó por 16 h, luego se purificó directamente por cromatografía instantánea. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z) 919.

Ejemplo 355 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,6–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico se disolvió en DMF y se agregó bromuro de 2,6–diclorobencilo (2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla se purificó sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM, se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se utilizó en la siguiente secuencia de de reacciones. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (6 mg). LCMS (m/z): 862.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 356–362, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 355.

Ejemplo 356 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,5–difluoro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 357 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–difluoro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 358 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–cloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 359

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–2–fluoro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 360 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–cloro–6–fluoro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 361 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,3–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 362 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,5–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 363 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,6–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico se disolvió en DMF y se agregó bromuro de 2,6–diclorobencilo (2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla se purificó sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM, se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se utilizó en la siguiente secuencia de de reacciones. Se agregó ((R)–1–isocianato– etil)–benceno (5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z): 886.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 364–370, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 363.

Ejemplo 364 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,5–difluoro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 365 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–difluoro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 366 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–cloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 367 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–cloro–2–fluoro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 368 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–cloro–6–fluoro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 369

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,3–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 370 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,5–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 371 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(4–cloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (30 mg) se disolvió en DCM y se agregó 2(4–cloro–fenil)–etanol (5 equiv), trifenil fosfina (5 eq.) y DIAD (4.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM, se agregó TEA (3 eq.) y la mezcla se utilizó en la siguiente secuencia de de reacciones. En un vial separado, se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitaron durante 40 minutos. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 842.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 372–387, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 371.

Ejemplo 372* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(trans–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 373* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[–4–(trans–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 374 Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(4–metoxi– ciclohexilmetoxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}– amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 375* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(4–cloro–ciclohexiloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 376 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(5–cloro–piridin–3–ilmetoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 377 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–(4–fenetiloxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico Ejemplo 378* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[1–(4–cloro–fenil)–ciclopropilmetoxi]–fenil}–7–(2,5–dimetil– oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico Ejemplo 379

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 380* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,3–dimetil–butoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 381* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(cis–4–metil–ciclohexiloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 382* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(trans–4–metil– ciclohexiloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 383 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 384 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 385* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–3–[4–(cis–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 386* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(cis–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 387 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(3,4–dicloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 388 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(4–cloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(4–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (30 mg) se disolvió en DCM y se agregó 2(4–cloro–fenil)–etanol (5 equiv), trifenil fosfina (5 eq.) y DIAD (4.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó 1 mL de HCl 4 N (dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en DCM y se agregó TEA (3 eq.) a la mezcla utilizada en la siguiente secuencia de de reacciones. Se agregó ((R)–1–isocianato– etil)–benceno (5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 866.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 389–396, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 388.

Ejemplo 389*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(trans–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 390* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(trans–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 391 Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–fenetiloxi–fenil)–7–((R)–1– fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico Ejemplo 392 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 393 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 394 Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–[4–(cis–4–etil–ciclohexiloxi)– fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico Ejemplo 395* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(cis–4–ter–butil–ciclohexiloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 396 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(3,4–dicloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico Ejemplo 397* Ácido (S)–3–(4'–carbamoil–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7– (2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil]–amino}–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4–bromo–fenil)–2–ter–butoxicarbonilamino–propiónico y ácido 4– carbamoilfenil borónico (2 eq.) se acoplaron en 7:2 tolueno–H2O con Na2CO3 (3 eq.) y Pd(PPh3)4 (0.1 eq.). Después de calentar durante 4 horas a 80 °C, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el metil éster de ácido (S)–2–ter–butoxicarbonilamino– 3–(4'–carbamoil–bifenil–4–il)–propiónico. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se acopló con el 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7,8– dicarboxílico de acuerdo con el Procedimiento General L. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se trató con exceso de NEt3 en DCM para producir una amina libre. La amina libre se acopló con ácido 2,5–dimetiloxazol– 4–carboxílico (2 eq.) en DCM seco con HBTU (2.2 eq.) y NEt3 (3 eq.). Después de reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto, el cual se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento general B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z) 876.

Los compuestos identificados en los Ejemplos 398–399, a continuación, se prepararon al utilizar procedimientos sintéticos análogos a los utilizados para la síntesis del compuesto del Ejemplo 397.

Ejemplo 398* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'– metilcarbamoil–bifenil–4–il)–propiónico Ejemplo 399*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–3–(4'–acetil–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5– dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Ejemplo 400* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (19 mg) se disolvió en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se agregó cloruro de benzoilo (3 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos– EtOAc + 2% de MeOH a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 797.

Ejemplo 401* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–bencil–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico El di–clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (19 mg) se hizo reaccionar con benzaldehído de acuerdo con el Procedimiento General D. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH hasta 1:1 hexanos EtOAc + 5% de MeOH) para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7– bencil– 3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS (m/z): 783.

Ejemplo 402* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–ciclopentil–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (20 mg) se disolvió en DCM y se agregó ciclopentano– etanol (5 eq.), trifenil fosfina (5 eq.) y DIAD (4.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 9:1 hexanos EtOAc a 7:3 hexanos EtOAc). Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General AB para dar el ácido (3S,8S)–3–[4–(2–ciclopentil–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico. Este ácido se acopló con el di clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General L para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2–ciclopentil–etoxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]– propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z): 811.

Ejemplo 403* ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–bubutil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (10 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (5 mg). LCMS (m/z): 855.

Ejemplo 404* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–metanosulfonil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metano–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1

ES 2 553 645 T3   hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 5% de MeOH) para dar el metil éster de ácido (S)–2– ({(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–7–metanosulfonil–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico. Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 833.

Ejemplo 405 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2,5–dimetil–oxazol–4–carbonilo de acuerdo con el Procedimiento General F para dar el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4– ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (20 mg). Este éster se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 800.

Ejemplo 406 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico en DCM se agregó ((R)–1–isocianato–etil)–benceno (5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 824.

Ejemplo 407* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–ter–butilcarbamoil–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) en DCM se agregó 2–isocianato–2–metil–propano (5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.

La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título. LCMS (m/z): 792.

Ejemplo 408 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3,5–dimetil–isoxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se disolvió en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado, y se agregó cloruro de 3,5–dimetil–isoxazol–4–carbonilo (3 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos– EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc + 2% de MeOH a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 862.

Ejemplo 409 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(3–fluoro–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se disolvió en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado, y se agregó cloruro de 3–fluorobenzoilo (3 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc a 6:4

ES 2 553 645 T3   hexanos–EtOAc + 2% de MeOH a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 861.

Ejemplo 410* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (60 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonilo para dar el metil éster de ácido (S)–2– ({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General E. Este éster (12 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (10 mg). LCMS (m/z): 959.

Ejemplo 411* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2–acetilamino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico se convirtió al metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–7–(2– amino–4–metil–tiazol–5–sulfonil)–3–[4– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General N. Este éster (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (17 mg). LCMS (m/z): 915.

Ejemplo 412* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5– dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]– amino}–propiónico Se disolvió EDC (3 eq.) y ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 eq.) en DCM y se agitó durante 40 minutos. A esta solución se agregó metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2– ({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–propiónico (20 mg) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (22 mg). LCMS (m/z): 860.

Ejemplo 413* Ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1– fenil– etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}– propiónico A una solución de metil éster de ácido (S)–3–(4'–ciano–bifenil–4–il)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)– fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)– propiónico (20 mg) se agregó ((R)–1–isocianato–etil)–benceno (5 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH a 1:1 hexanos EtOAc + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (26 mg). LCMS (m/z): 884.

Ejemplo 414 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico Se agregó (R)–(+)–α–metilbencil isocianato (5 mg) a una solución de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (20 mg) en 0.5 mL de DCM y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice (1:1 EtOAc/hexanos a 6% de MeOH en 1:1 EtOAc/hexanos) para aislar el producto deseado (16 mg).

ES 2 553 645 T3   El metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil– etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (16 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS (m/z): 886.

Ejemplo 415 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (5 mg) y EDCI (8 mg), HOBT (6 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se agitó durante 5 min. Se agregó DIEA (10 mg) y el metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)fenil]–propiónico (20 mg en 0.5 mL de DCM) a la mezcla de reacción y se agitó durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc/hexanos a 5% de MeOH en 1:1 EtOAc/hexanos) para conseguir el compuesto puro (17 mg), el cual se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (13 mg). LCMS (m/z): 862.

Ejemplo 416 ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[3–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 7–carboxílico (15 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 839.

Ejemplo 417 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etilcarbamoil}– 3–(3–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (25 mg), ciclohexil metanol (12 mg), trifenil fosfina (38 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se enfriaron a 0 °C. Se agregó azodicarboxilato de diisobutilo (22 mg) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de la terminación, la reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:1 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para dar el ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–(3–ciclohexilmetoxi–fenil)–8–{(S)–2– [4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7– carboxílico (27 mg). Esto se tomó en 2 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.5 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los volátiles se evaporaron y el residuo se precipitó a partir de DCM/hexanos para obtener el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)– 3–(3–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (25 mg).

El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 mg) se recogió en 1 mL de DCM anhidro y EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclohexilmetoxi– fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin– 4–il)–fenil]–propiónico (25 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (25 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se terminó, se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc/hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc/hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–(3– ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico puro (22 mg). Este producto se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B al compuesto del título (17 mg). LCMS (m/z):

800.

Ejemplo 418 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil– etil–carbamoil}– 3–(3–hidroxi–fenil)–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (25 mg), ciclopentil metanol (11 mg), trifenil fosfina (38 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se enfriaron a 0 °C. Se agregó azodicarboxilato de diisobutilo (22 mg) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:1 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para dar el ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–(3–

ES 2 553 645 T3   ciclopentilmetoxi–fenil)–8– {(S)–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9– tetrahidro–6H– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–7–carboxílico (24 mg). Esto se recogió en 2 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.5 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los volátiles se evaporan y el residuo se precipitó a partir de DCM/hexanos para obtener el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (22 mg) El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 mg) se recogió en 1 mL de DCM anhidro y EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi– fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin– 4–il)–fenil]–propiónico (22 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (25 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2– {[(3S,8S)–3–(3–ciclopentilmetoxi–fenil)–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico purificado (20 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para obtener el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 786.

Ejemplo 419 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (25 mg), EDCI (10 mg), HOBT (8 mg) y el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (15 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (21 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico purificado (23 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (20 mg). LCMS (m/z): 857.

Ejemplo 420* ter–Butil éster de ácido (3S,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[3– (3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (16 mg). LCMS (m/z): 855.

Ejemplo 421* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]– isoquinolin–7–carboxílico (50 mg) se tomó en 2 mL de DCM anhidro y se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (0.5 mL, 4 N en dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los volátiles se evaporaron y el residuo se lavó con hexanos y se secó bajo vacío para obtener el diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (46 mg).

El ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (6 mg) se recogió en 1 mL de DCM anhidro y EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) y diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro– benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (25 mg) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (25 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico purificado (23 mg). Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (19 mg). LCMS (m/z): 878.

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 422* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El ácido (3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (25 mg), EDCI (10 mg), HOBT (8 mg) y el metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (16 mg) se recogieron en 1 mL de DCM anhidro y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó DIEA (21 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice (1:3 EtOAc:hexanos a 4% de MeOH en 1:1 EtOAc:hexanos) para obtener el metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[3–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico (22 mg).

Este se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (18 mg). LCMS (m/z): 873.

Ejemplo 423 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(3–metil–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (20 mg) se disolvió en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se agregó cloruro de 3–metilbenzoilo (3 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos– EtOAc + 2% de MeOH a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z): 795.

Ejemplo 424* Ácido (S)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–2–{[(3S,8S)–3–(4–fenoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil– propil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–propiónico El metil éster de ácido (S)–3–(4–hidroxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (30 mg) Cu(OAc)2, (25 mg), ácido fenil borónico (32 mg) y tamices moleculares se suspendieron en 5 mL de DCM. Se agregó TEA (0.064 mL), la reacción se limpió con oxígeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se vertió en EtOAc y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se lavó 3 veces con carbonato de sodio al 10%, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 9:1 hexanos/EtOAc) para dar el metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4– fenoxi–fenil)–7–((S)–1– fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (22 mg). LCMS (m/z): 537.

El metil éster de ácido (3S,8S)–3–(4–fenoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carboxílico (22 mg) se disolvió en 2 mL de MeOH–THF (3–1), la mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó KOH (15 equiv, solución acuosa 2.5 N). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 40 horas. El pH se ajustó luego a aproximadamente 7 con HCl 1 N y se agregó EtOAc y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el ácido correspondiente (20 mg).

El ácido (3S,8S)–3–(4–fenoxi–fenil)–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carboxílico (10 mg), bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2– amino–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (8 mg), EDC (5 mg), y HOBt (3 mg) se suspendieron en 5 mL de DCM y se agregó NMM (0.009 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (9 mg). LCMS (m/z): 775.

Ejemplo 425* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–metanosulfonil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (25 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E (con exceso de

ES 2 553 645 T3   cloruro de sulfonilo). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS (m/z): 819.

Ejemplo 426* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (12 mg). LCMS (m/z): 741.

Ejemplo 427 ter–Butil éster de ácido (3R,8S)–8–{(S)–1–carboxi–2–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– etilcarbamoil}–3–[4–(3,4– dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–7–carboxílico El ter–butil éster de ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–8–{(S)–2–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)– fenil]–1–metoxicarbonil–etilcarbamoil}–2,3,8,9–tetrahidro–6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 7–carboxílico (20 mg) se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (14 mg). LCMS (m/z): 839.

Ejemplo 428 Ácido (S)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (35 mg) se disolvió en 2 mL de DCM. En un vial separado, se disolvió EDC (5 equiv) y ácido 2,5–dimetil–oxazol–4–carboxílico (10 equiv) en DCM y se agitó durante 40 min. Esta solución se agregó a la mezcla antes mencionada y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (10 mg). LCMS (m/z): 862.

Ejemplo 429 Ácido (S)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (35 mg) se disolvió en 2 mL de DCM y se agregó ((R)–1–isocianato–etil)–benceno (5 equiv), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 2% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (28 mg). LCMS (m/z): 886.

Ejemplo 430 Ácido (S)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico El ácido (3R,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carboxílico (300 mg), bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–[4– (2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico (213 mg), EDC (119 mg), y HOBt (87 mg) se suspendieron en 5 mL de DCM y se agregó NMM (0.240 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se cargó directamente sobre sílice. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos a 1:1 hexanos/EtOAc a 1:1 hexanos/EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante (330 mg) se disolvió en 8 mL de THF– MeOH (4–1) y se enfrió en hielo. Se agregó LiOH (sol. ac. 2 N, 5 equiv) y la mezcla se agitó en hielo durante 1.5 horas. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 7 con HCl 1 N y se agregó EtOAc y salmuera. El orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a alrededor de 5 mL de volumen donde se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc y se secó bajo vacío para proporcionar 181 mg del compuesto del título. LCMS (m/z): 857. 1H RMN (400 MHz, dmso–d6): 13.0 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73–7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.24–7.18 (m, 7H), 7.16 (d, 2H), 7.02–6.94 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s,

ES 2 553 645 T3   2H), 4.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.40–3.56 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.52 (t, 3H).

Ejemplo 431* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–metil–oxazol–4–carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico A una solución en agitación de ácido 2–metil–oxazol–4–carboxílico (30 mg) en DCM (2.0 mL), se agregó cloruro de oxalilo (3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron y se secaron bajo vacuo para proporcionar cloruro de 2–metil–oxazol–4–carbonilo.

El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2–metil–oxazol–4–carbonilo (preparado como se menciona anteriormente), de acuerdo con el Procedimiento General F, y se purificó sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (10 mg). LCMS (m/z): 848.

Ejemplo 432* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2.4–dimetil–oxazol–5– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico A una solución en agitación de ácido 2,4–dimetil–oxazol–5–carboxílico (30 mg) en DCM (2.0 mL), se agregó cloruro de oxalilo (3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron y se secaron bajo vaccuo para proporcionar cloruro de 2,4–dimetil–oxazol–5–carbonilo.

El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con cloruro de 2,4–dimetil–oxazol–5–carbonilo (preparado como se menciona anteriormente), de acuerdo con el Procedimiento General F, y se purificó sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (9 mg). LCMS (m/z) 862.

Ejemplo 433* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–isopropil–5–metil–oxazol–4– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con ácido 2–isopropil–5–metil–oxazol–4–carboxílico (de acuerdo con un procedimiento en Synthesis, Vol. 10, pp. 1569–71 (2005)) en DCM (3.0 mL), de acuerdo con el Procedimiento General A, y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (8 mg). LCMS (m/z) 892.

Ejemplo 434* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2–isopropil–5–metil–oxazol–4– carbonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3– dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico El metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)–fenil]– propiónico (30 mg) se hizo reaccionar con ácido 2–isopropil–5–metil–oxazol–4–carboxílico (de acuerdo con un procedimiento en

Synthesis, Vol. 10, pp. 1569–71 (2005)) en DCM (3.0 mL), de acuerdo con el Procedimiento General A, y se purificó directamente sobre sílice (hexanos a 1:1 hexanos EtOAc a 1:1 hexanos EtOAc + 1% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (8.5 mg). LCMS (m/z) 906.

Ejemplo 435*

ES 2 553 645 T3   Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–7–(3–hidroxi–benzoil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico y el 3– clorocarbonil–fenil éster de ácido acético en exceso, se hicieron reaccionar en una mezcla bifásica de EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (15 mg). LCMS (m/z) 813.

Ejemplo 436* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(propano–2–sulfonil)– 2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–iloxi)–fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico se acopló con cloruro de propano–2–sulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (3 mg). LCMS (m/z) 861.

Ejemplo 437* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–dimetilsulfamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico se acopló con cloruro de N,N–dimetilsulfamoilo de acuerdo con el Procedimiento General E. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (9 mg). LCMS (m/z) 862.

Ejemplo 438* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(1–metil–ciclohexilcarbamoil)– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil– piridin–4–il)–fenil]–propiónico El ácido 1–metilciclohexanocarboxílico se calentó a 120 °C con 1 eq de DPPA y 1.2 eq de NEt3 durante 1 hora, y luego se evaporó a sequedad. El residuo que contenía el isocianato sin purificar se acopló con el metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8– carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico de acuerdo con el Procedimiento General I. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z) 878.

Ejemplo 439* Ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–dimetilcarbamoil–2,3,6,7,8,9– hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–iloxi)– fenil]–propiónico El bis clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]– 2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4– iloxi)–fenil]–propiónico se acopló con cloruro de N,N–dimetilcarbamilo de acuerdo con el Procedimiento General H. El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (11 mg). LCMS (m/z): 826.

Ejemplo 440* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–fluoro– bifenil–4–il)–propiónico El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–fluoro–bifenil–4–il)–propiónico se acopló con el 7–ter–butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro– 6H–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin– 7,8–dicarboxílico de acuerdo con el Procedimiento General L. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se trató con exceso de NEt3 en DCM para producir la amina libre. La amina libre se acopló con ácido 2,5–dimetiloxazol–4–carboxílico (2 eq) en DCM seco con HBTU (2.2 eq) y NEt3 (3 eq). Después 2 horas de reacción a TA, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto, el cual se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento general B para dar el compuesto del título (6 mg). LCMS (m/z): 851.

ES 2 553 645 T3   Ejemplo 441* Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4– carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–(4'–metoxi– bifenil–4–il)–propiónico El clorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–amino–3–(4'–metoxi–bifenil–4–il)–propiónico se acopló con el 7–ter– butil éster de ácido (3S,8S)–3–[4–(3,4–dicloro–benciloxi)–fenil]–2,3,8,9–tetrahidro– 6H–[1,4]dioxino–[2,3– g]isoquinolin–7,8–dicarboxílico de acuerdo con el Procedimiento General L. El producto se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General C para proporcionar una sal amina–HCl, que se trató con exceso de NEt3 en DCM para producir la amina libre. La amina libre se acopló con ácido 2,5–dimetiloxazol–4–carboxílico (2 eq) en DCM seco con HBTU (2.2 eq) y NEt3 (3 eq). Después 2 horas de reacción a TA, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto, el cual se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (21 mg). LCMS (m/z): 863.

Ejemplo 442 Ácido (S)–2–{[(3S,8S)–7–benzoil–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]– propiónico El diclorhidrato de metil éster de ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–ciclohexilmetoxi–fenil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolin–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)– fenil]–propiónico se disolvió en 1:1 EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se agregó cloruro de benzoilo (3 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre sílice (hexanos a 8:2 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc a 6:4 hexanos–EtOAc + 2% de MeOH a DCM + 3% de MeOH). El compuesto resultante se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General B para dar el compuesto del título (17 mg). LCMS (m/z): 781.

Usos de agonistas de GLP–1R Los compuestos que funcionan como agonistas de GLP–1R son potencialmente útiles en tratar enfermedades, trastornos o padecimientos en los que la modulación del receptor de GLP–1 humano es favorable. Tales enfermedades, trastornos o padecimientos incluyen, pero no se limitan a: síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. Los compuestos de la Fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de una o de más de estas enfermedades.

Composiciones farmacéuticas En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 (indicadas anteriormente). En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 y un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gustosas. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no recubrirse ellos pueden ser revestidos por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en la Patente de E.U. No. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar

ES 2 553 645 T3   tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada. En otra modalidad, las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas suaves de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.

En otra modalidad, la composición puede comprender una suspensión acuosa. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en una mezcla con excipientes apropiados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta naturalmente como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetil– eneoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, y un hexitol como monooleate de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de anhídridos de ácidos grasos y hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.

También, las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral como una parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los establecidos anteriormente, y agentes saborizantes, pueden agregarse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti oxidante, como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el compuesto activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden presentarse excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes, Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan naturalmente, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, por ejemplo, frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de anhídridos de ácidos grasos y hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un jarabe o elíxir. Los jarabes y los elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril, acuosa u oleosa. Esta suspensión puede formularse según los métodos conocidos que utilizan agentes dispersantes o humectantes convenientes y agentes de suspensión descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3– butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convenientemente como medios solventes o de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo suave puede emplearse al utilizar mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico son de utilidad en la preparación de inyectables.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente conveniente no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, de esta manera, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilen glicoles, por ejemplo.

En una modalidad, para el uso tópico, pueden emplearse cremas, ungüentos, jaleas, soluciones de suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán lavados de boca y gárgaras.

ES 2 553 645 T3   En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), donde un grupo básico o ácido se presenta en la estructura, también se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos de esta invención que no son biológicamente, o de otro modo, indeseables y se preparan generalmente al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente, o hacer reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica conveniente. Las sales representativas incluyen las sales siguientes: Acetato, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Diclorhidrato, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Bromhidrato, Clorhidrato, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N–metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato. Cuando un sustituyente ácido se presenta, tal como –COOH, puede formarse la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio, y similares, para su uso como la forma de dosificación. Cuando un grupo básico se presenta, tal como amino o un radical heteroarilo básico, como piridilo, una sal ácida, como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartarato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares, e incluye ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1–19 De esta manera, en otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 para su uso en medicina.

La presente invención además hace posible el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más compuestos activos médicamente efectivos para su administración simultánea, subsecuente o secuencial. La invención también hace posible el uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 en combinación con uno o más compuestos activos médicamente efectivos para su administración simultánea, subsecuente o secuencial.

Ejemplos de tales ingredientes activos médicamente efectivos incluyen, pero no se limitan a, antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, un agente antiateroesclerótico, un agente de reducción de lípidos, y los agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que resultan de, o se asocian con, la diabetes, incluyendo, pero no limitados a, neuropatía, retinopatía, nefropatía, curación alterada de heridas, y similares. Ejemplos adicionales de tales ingredientes activos médicamente efectivos también incluyen, pero no se limitan a, agentes de esterilidad, agentes para tratar el síndrome de ovario poliquístico, agentes para tratar trastornos de crecimiento, agentes para tratar debilidad, agentes para tratar artritis, agentes para prevenir el rechazo de aloinjertos en el trasplante, agentes para tratar las enfermedades autoinmunes, agentes contra el SIDA, agentes anti osteoporosis, agentes para tratar las enfermedades inmunomoduladoras, agentes antitrombóticos, agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, agentes antibióticos, agentes anti psicopáticos, agentes para tratar la enfermedad o síndrome de intestino inflamatorio crónico y/o agentes para tratar la anorexia nerviosa.

Ejemplos de agentes anti diabéticos convenientes para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida, y nateglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR–alfa, agonistas de PPAR–gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), inhibidores de DPP–IV e inhibidores de SGLT2.

Ejemplos de otros compuestos adecuados de péptido 1 tipo glucagón que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen amida de GLP–1(1–36), amida de GLP–1(7–36) y GLP–1(7–37).

ES 2 553 645 T3   Ejemplos de agentes hipolipidémicos/de reducción de lípidos convenientes que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de reductasa de HMG CoA, inhibidores de sintetasa de escualeno, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores + de absorción de colesterol, inhibidores de cotransportadores de ácidos Na /bilis en ilion, sobrereguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, y/o ácido nicotínico y los derivados de los mismos.

Los inhibidores de la reductasa de HMG CoA que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos o las sales de la presente invención incluyen mevastatina y compuestos relacionados, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, pravastatina y compuestos relacionados, simvastatina y compuestos relacionados, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, y atavastatina.

Ejemplos de derivados de ácido fíbrico que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, probucol y similares.

Ejemplos de agentes anti–hipertensivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos (por ejemplo, alprenolol, atenolol, timolol, pindolol propranolol y metoprolol), bloqueadores de canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem, felodipina, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril, benazepril), antagonistas del receptor AT–1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan y atrsentan), antagonista Dual ET/AII, inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales NEP–ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.

Ejemplos de agentes anti obesidad que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen a un antagonista del receptor de NPY, un antagonista de MCH, un antagonista de GHSR, un antagonista de CRH, un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa (orlistat), un inhibidor de reasimilación de serotonina (y dopamina) (sibutramina, topiramato o axoquina), un fármaco receptor beta de tiroides y/o un agente anoréctico (dexanfetamina, anfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol).

Ejemplos de agentes anti psicopáticos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen clozapina, haloperidol, olanzapina y aripiprazol.

En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 y por lo menos otro ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado de un agente antidiabético, un compuesto peptídico similar a glucagón, un agente reductor de lípidos, un inhibidor de la reductasa de HMG CoA, un derivado de ácido fíbrico, un agente antihipertensivo, un agente antiateresclerótico, un agente antiobesidad, un agente antipsicótico, un agente para el tratamiento de neuropatía diabética, un agente para el tratamiento de retinopatía diabética, un agente para el tratamiento de nefropatía diabética, y un agente para el tratamiento de curación alterada de heridas. En otra modalidad, la invención hace posible el uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 en combinación con por lo menos otro ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado de un agente antidiabético, un compuesto peptídico similar a glucagón, un agente reductor de lípidos, un inhibidor de la reductasa de HMG CoA, un derivado de ácido fíbrico, un agente antihipertensivo, un agente antiateresclerótico, un agente antiobesidad, un agente antipsicótico, un agente para el tratamiento de neuropatía diabética, un agente para el tratamiento de retinopatía diabética, un agente para el tratamiento de nefropatía diabética, y un agente para el tratamiento de curación alterada de heridas, para su administración simultánea, subsecuente o secuencial.

Usos médicos y métodos de tratamiento Un compuesto de la Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para el tratamiento de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas.

ES 2 553 645 T3   En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método de tratamiento a un humano. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método de tratamiento a un humano que comprende administrar por lo menos 0.1 miligramos de un compuesto.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método de tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 a un humano a fin de tratar la diabetes mellitus tipo 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en medicina. En otra modalidad, la invención provee un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método de tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en en método de tratar la diabetes mellitus tipo 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en el método de prevención de por menos un trastorno seleccionado de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en en método de prevención de la diabetes mellitus tipo 2.

En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la prearación de un medicamento para el tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterioesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP–1 es conveniente, y las complicaciones que resultan o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y curación alterada de heridas. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para modular el receptor de GLP–1 humano. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para suo para uso en un método de tratar la diabetes mellitus 2 que comprende. Administrar un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 a un humano, para modular el receptor de GLP–1 humano. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para modular el receptor de GLP–1 humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para la inhibición de la motilidad intestinal que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparaciónde un medicamento para inhibir la motilidad intestinal.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para reducir la glucosa en sangre en un humano, que comprende administrar a un humano

ES 2 553 645 T3   un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona eluso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para retardar o prevenir la progresión de IGT a diabetes tipo 2, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 308, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la progresión de IGT a diabetes tipo 2.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para retardar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la progresión de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 43 para uso en un método para retardar o prevenir la diabetes tipo 1, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para para la preparación de un medicamento para demorar o prevenir la diabetes tipo 1.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiira de las modalidades 1 a 43 parfa uso en un método para aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de una célula beta pancreática humana, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamente para aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de una célula beta pancreática humana.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para deprimir la secreción de glucagón en un humano, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para deprimir la secreción de glucagón en un humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para desacelerar el vaciado gástrico que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para desacelerar el vaciado gástrico En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para reducir la ingestión de alimento en un humano, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43. En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para reducir la ingestión de alimento en un humano En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para uso en un método para la regulación del apetito o el tratamiento de un trastorno de gasto de energía, tales como trastornos alimenticios, por ejemplo, bulimia, y otros padecimientos donde se requiere una reducción de peso, que comprende administrar a un humano un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 . En una modalidad adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 para la preparación de un medicamento para regular el apetito o tratar un trastorno de gasto de energía, tales como trastornos alimenticios, por ejemplo, bulimia, y otros padecimientos donde se requiere una reducción de peso.

ES 2 553 645 T3   En una modalidad, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva.

En cada uno de los métodos o usos descritos anteriormente, un compuesto de una cualquiera de las modalidades 1 a 43 puede administrarse a un sujeto como parte de una composición farmacéutica, como se describe anteriormente Ensayo biológico La eficacia de los agonistas del receptor de GLP–1 se estudió en un ensayo funcional de cAMP al utilizar Células HEK–293 que expresan el receptor de GLP–1 humano clonado. Las células que expresaban GLP–1 (10,000–20,000 células por 0.1 mL) se sempraron en placas de 96 pozos, en medio eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero bovino fetal, 2 mg/mL de G418 y penicilina–estreptomicina. Después de la incubación durante la noche de las células, el medio se removió, y los compuestos (en concentraciones que variaban de 0.0001 a 100 µM) se agregaron a las células en monocapa en medio de dulbecco modificado de Iscove (IMDM), 100 µM de inhibidor de RO 20–1724 PDE, 0.1% de BSA, 2% de DMSO en un volumen final de 100 µl, y se incubaron durante 30 min a 37 °C 95% de O2, 5% de CO2 en una incubadora con humedad. Alternativamente, las células se colectaron y se combinaron con los compuestos en suspensión al utilizar el regulador y el protocolo descrito anteriormente. El cAMP se cuantificó al utilizar un sistema de detección de fluorescencia homogéneo resuelto en tiempo (cAMP dynamic, CIS bio International). El GLP–1 típicamente produjo curvas de dosis–respuesta de cAMP con valores de EC50 que variaron de 0.2 pM – 5 pM, variando típicamente de alrededor de 0.5 pM a alrededor de 2 pM. La Tabla 2 muestra la EC50 media (en nM) para los Ejemplos seleccionados, especialmente los que exhibieron una EC50 media por debajo de 400–500 nM. Los números de los Ejemplos corresponden a los Ejemplos de la Tabla 1 y las descripciones experimentales, anteriores, y por lo tanto los Ejemplos marcados con un asterisco no son de la invención reivindicada, pero son ejemplos comparativos La especificidad de los agonistas de GLP–1 para el receptor de GLP–1 se confirmó al realizar el ensayo con células simuladas controladas por vector que carecen del receptor de GLP–1 humano clonado para los compuestos representativos. Todos los compuestos probados estaban desprovistos de la acumulación de cAMP en las líneas celulares transfectadas simuladas.

Tabla 2 Ejemplos EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM) 27* 843 243 92 31* 657 245 203 40* 310 246 126 51* 410 247 175 53* 380 248* 187 55* 360 249 96 60* 109 250 171 61* 73 251 144 62* 328 252* 99 63* 277 253 85 65* 434 254 186 70* 259 255 317 71* 477 257* 348 72* 480 258* 251 73 76 263* 187 81* 326 265* 95 85* 263 266* 132 86* 249 270* 142 87* 67 271 102

ES 2 553 645 T3   Ejemplos EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM) 88* 75 274* 2 92* 156 275* 172 95* 462 277 143 96* 185 278 98* 377 279* 105* 321 280* 165 108* 281* 109* 298 282* 198 110* 356 293 261 111* 44 294 64 112* 48 295 137 114* 232 296 87 115* 163 297 23 119* 131 299* 263 120* 264 300* 311 126* 312 302* 182 128* 178 303* 141 130* 111 305 200 132* 214 306* 103 133* 54 311* 74 135* 284 312* 32 136* 313* 73 138* 241 314* 73 139* 85 319 183 141* 315 320 142* 263 323 178 144* 245 324* 126 147 325* 42 148 13 329 81 149 26 332* 66 150 372 333* 195 151 18 335* 115 152 80 336* 115 153 327 337* 145 154 108 338* 377 155 525 342* 204 156 93 343* 124 157 34 344* 271 158 146 345* 255

ES 2 553 645 T3   Ejemplos EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM) 159 19 347* 315 160 62 348* 262 161* 117 350* 212 162* 56 351* 109 163 113 352* 338 164* 62 353* 177 165* 396 355 166* 22 356 57 167 174 357 19 168* 114 359 117 169 116 360 297 170* 538 361 89 171* 118 362 12 172* 132 365 95 173* 145 369 112 174 153 370 62 175 371 36 176 4 372* 64 177* 150 373* 187 178* 306 375* 179 376 38 180 3 377 49 181* 16 378* 282 182* 29 379 152 184* 74 380* 213 185* 119 381* 313 186* 256 382* 106 188 14 383 138 189* 31 384 26 190 11 386* 269 191* 66 387 34 194 388 179 195 138 389* 191 196 127 392 133 197* 262 393 74 200 222 396 156 204 154 403* 138 206 61 405 213 207 13 409 24

ES 2 553 645 T3   Ejemplos EC50 media (nM) Ejemplos EC50 media(nM) 208 72 410* 24 210 83 411* 9 211 21 412* 156 212 34 413* 288 216 17 414 191 217 24 415 75 222 75 416 90 223 176 422* 8 225 183 424* 203 228 22 425* 267 229 76 427 84 230 18 428 22 231 39 429 32 232 133 430 12 235* 166 431* 31 236 56 432* 21 237 22 436* 320 238* 146 438* 37 239 82 440* 387 240 56 442 208

ES 2 553 645 T3   Reivindicaciones 1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde W, X, Y y Z del anillo A forman el grupo o el grupo en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste de: a) –hidrógeno; b) –C1–6 alquilo; y c) –C(O)–C1–6 alquilo; R5 es –G3–L2–Q2–L3–G4, en donde L2 es seleccionado del grupo que consiste de: –CH2–, –O–, –N(R26)–, y –C(O)–, en donde R26 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, –alquilo, –arilo, y –alquilen–arilo; L3 es un enlace directo; Q2 es un grupo alquileno C1–C10; G3 es un grupo fenileno, en donde G3 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R8, en donde R8 se selecciona de Rb; y

ES 2 553 645 T3   G4 es seleccionado del grupo que consiste de: cicloalquilo, fenilo, piridinilo, benzotiofeneilo, benzotiazolilo, donde G4 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R9, en donde R9 se selecciona de Rb; R es –(CH2)p–G1–L1–G2, en donde p es 1; L1 es un enlace directo; G1 es fenilo, en donde G1 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R10, en donde R10 es Rb; G2 es seleccionado del grupo que consiste de: indol, piridina, pirimidina, quinolina, e isoxazol, en donde G2 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11, en donde R" es Rb, R1 es seleccionado del grupo que consiste de: –CO2H y –CO2R12, en donde R12 es seleccionado del grupo que consiste de: –C1–10 alquilo, –cicloalquilo; y –arilo, en donde R12 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: –hidrógeno y –C1–10 alquilo; R3 es bien sea seleccionado del grupo consistente de: a) –C1–10 alquilo, b) –fenilo, c) –tiofeneilo, d) –furanilo, e) –piridilo, f) –C1–10 alquilen–piridilo, g) –C1–10 alquilen–aminotiazolilo, h) –C1–10 alquilen–imidazolilo, i) –C1–10 alquilen–oxazolilo, j) –C1–10 alquilen–tiofeneilo, k) –C2–10 alquinilen–fenilo, I) –C2–10 alquinilen–tiofeneilo, m) –C2–10 alquinilen–piridilo, n) –C2–10 alquinilen–pirimidinilo,

ES 2 553 645 T3   o) –SO2–fenilo, p) –CO2–C1–10 alquilo, q) –CO2–cicloalquilo, r) –CO2–tetrahidrofuranilo, s) –CO2–tetrahidropiranilo, t) –CO2–C1–10 alquilen–cicloalquilo, u) –CO2–C2–10–alquinilo, v) –CO2–CH2–C≡C–fenilo, w) –C(O)–C1–10alquilo, x) –C(O)–fenilo, y) –C(O)–naftilo, z) –C(O)–cicloalquilo, aa) –C(O)–furanilo, bb) –C(O)–tiofeneilo, cc) –C(O)–isoxazolilo, dd) –C(O)–C1–10 alquilen–cicloalquilo, bb) –C(O)–NH–C1–10 alquilo, y ff) –C(O)–NH–fenilo, en donde los grupos alquilo, alquinilo, cicloalquilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, naftilo, tiofeneilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, e isoxazolilo son opcionalmente sustituidos 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc; o R3 es seleccionado del grupo que consiste de: a) –CO2–tert–butilo, b) –CO2–n–hexilo, c) –CO2–isopropilo, d) –CO2–(tert–butilociclohexilo) e) –CO2–tetrahidrofuran–2–ilo, f) –CO2–tetrahidropiran–4–ilo, g) –CO2–CH2–ciclopropilo, h) –C(O)NH–(tert–butilfenil), i) –C(O)–piperidin–2–ilo, j) –C(O)–NH–(trifluorometoxifenil),

ES 2 553 645 T3   k) –C(O)–NH–(1,1–difenilmetil), l) –C(O)–isopropilo, m) –C(O)–fenilo, n) –C(O)–(fluorofenil), o) –C(O)–(clorofenil), p) –C(O)–(cianofenil), q) –C(O)–piridin–2–ilo, r) –C(O)–pirimidin–4–ilo, s) –C(O)–furan–2–ilo, t) –C(O)–ciclobutilo, u) –C(O)–ciclopentilo, v) –C(O)–ciclohexilo, w) –C(O)–tiofen–2–ilo, x) –C(O)–bencilo, y) –C(O)–(fluorobencil), z) –C(O)–(clorobencil), aa) –C(O)–(cianobencil), bb) –C(O)–(2,5–dimetil–oxazol–4–il), cc) –CH2–oxazol–2–ilo, dd)–CH2–(1–metilimidazol–2–il), ee) –CH2–piridin–2–ilo, ff) –CH2–furan–2–ilo, gg) –CH2–tiazol–2–ilo, hh) –CH2–C≡C–pirimidin–2–ilo, ii) –CH2–C≡C–fenilo, jj) –CH2–tiofen–2–ilo, kk) –(R)–1–(fenil)–propilo, y II) –(S)–1–(fenil)–propilo; Rq es hidrógeno; Los anillos B y C no contienen sustituyentes adicionales; Rb es seleccionado del grupo que consiste de: a) –cicloalquilo, b) –ciano,

ES 2 553 645 T3   c) –ORd, d) –NO2, e) –halógeno, f) –S(O)m Rd, g) –SRd, h) –S(O)2ORd, i) –S(O)mNRdRe, j) –NRdRe, k) –O(CRfRg)nNRdRe, l) –C(O)Rd, m) –CO2Rd; n) –CO2(CRfRg)nCONRdRe, o) –OC(O)Rd, p) –C(O)NRdRe, q) –NRdC(O)Re, r) –OC(O)NRdRe, s) –NRdC(O)ORe, t) –NRd C(O)NRdRe, u) –CF3, v) –OCF3, w) –haloalquilo, x) –haloalcoxi, y) –C1–10 alquilo, z) –C2–10 alquenilo, aa)–C2–10 alquinilo, bb) –C1–10 alquilen–arilo, cc) –C1–10 alquilen–heteroarilo, y dd)–heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos 1–4 veces con un grupo seleccionado independientemente de Rc;

ES 2 553 645 T3   Rc es seleccionado del grupo que consiste de: a) –halógeno, b) –amino, c) –carboxi, d) –ciano, e) –C1–4 alquilo, f) –O–C1–4 alquilo, g) –O–CF3, h) –cicloalquilo, i) –O–cicloalquilo, j) –arilo, k) –C1–4 alquilen–arilo, l) –hidroxi, m) –CF3, n) –haloalquilo, o) –haloalcoxi, p) –O–arilo, q) –heteroarilo, r) –heteroarilen–C1–10 alquilo, s) –heterociclilo, t) –CO2–C1–10alquilo, u) –CO2–C1–10 alquil–arilo, v) arilcicloalquilo fusionado, w) –alquinilen–heteroarilo, x) –alquilen–arilo, y y) –alquinilen–arilo; Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo consistente de: hidrógeno, C1–10 alquilo, C2–10 alquenilo, C2–10 alquinilo, cicloalquilo, –C1–10 alquilen–cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y hetero–ciclilo, en donde grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo son sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; o Rd y Re junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 0–2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido con 1–3 veces conRc, Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo consistente de: hidrógeno, C1–10 alquilo, cicloalquilo, –C1–10 alquilencicloalquilo, y arilo, en donde grupos alquilo, cicloalquilo, y arilo son sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; o Rf y Rg junto con el carbono al que están unidos

ES 2 553 645 T3   forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 0–2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con 1–3 veces conRc; m es un entero de 1 a 2; n es un entero de 1 a 10.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es –CO2H.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R2 es hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de: a) –CO2–tert–butilo, b) –CO2–n–hexilo, c) –CO2–isopropilo, d) –CO2–(tert–butilociclohexilo) e) –CO2–tetrahidrofuran–2–ilo, f) –CO2–tetrahidropiran–4–ilo, g) –CO2–CH2–ciclopropilo, h) –C(O)NH–(tert–butilfenil), i) –C(O)–piperidin–2–ilo, j) –C(O)–NH–(trifluorometoxifenil), k) –C(O)–NH–(1,1–difenilmetil), l) –C(O)–isopropilo, m) –C(O)–fenilo, n) –C(O)–(fluorofenil), o) –C(O)–(clorofenil), p) –C(O)–(cianofenil), q) –C(O)–piridin–2–ilo, r) –C(O)–pirimidin–4–ilo, s) –C(O)–furan–2–ilo, t) –C(O)–ciclobutilo, u) –C(O)–ciclopentilo, v) –C(O)–ciclohexilo, w) –C(O)–tiofen–2–ilo, x) –C(O)–bencilo, y) –C(O)–(fluorobencil),

ES 2 553 645 T3   z) –C(O)–(clorobencil), aa) –C(O)–(cianobencil), bb) –C(O)–(2,5–dimetil–oxazol–4–il), cc) –CH2–oxazol–2–ilo, dd) –CH2–(1–metilimidazol–2–il), ee) –CH2–piridin–2–ilo, ff) –CH2–furan–2–ilo, gg) –CH2–tiazol–2–ilo, hh) –CH2–C≡C–pirimidin–2–ilo, ii) –CH2–C≡C–fenilo, jj) –CH2–tiofen–2–ilo, kk) –(R)–1–(fenil)–propilo, y II) –(S)–1–(fenil)–propilo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde W y Z son un átomo de oxígeno; X es –CH2–; y Y es –CH(R5)–.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde G3 es 1,4–fenileno opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3,–OCH2CH3,– OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, – S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NH–CH2CH3,–N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3; y G4 es fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN, –OCH3, –OCH2CH3,–OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, – S(O)2–CH3, –NH–CH3, –NHCH2CH3, –N(CH3)2,–N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde G4 es un fenilo opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, – CF3, –OCH3, y –OCF3.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde G4 es ciclopentilo, ciclohexilo, o norborn–1–ilo, donde cada uno es opcionalmente sustituido 1a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, metilo, –CF3, –OCH3, y –OCF3.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde G1 es 1,4–fenileno opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, –CF3, –CH2CF3, –CN,–OCH3, –OCH2CH3, –OCH(CH3)2, –OCF3, –OCH2CF3, –S(O)2–CH3, – NH–CH3, –NH–CH2CH3, –N(CH3)2, –N(CH3)(CH2CH3), –N(CH2CH3)2, y –C(O)–CH3; y G2 es piridina–4–ilo, en donde G2 es opcionalmente sustituido 1–4 veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R11, en donde R11 es Rb.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–Ciclopentilmetoxifenil)–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico;

ES 2 553 645 T3   ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–(4–Ciclohexilmetoxifenil)–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro–[1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,5–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–metil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–etil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[ 2,3–]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2–fluorometil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[ 1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dimetil–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–cbrbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–({(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–tiazol–2–ylmetil–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil}–amino)–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((R)–1–fenil–etilcarbamoil)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(2,5–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[ 1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(4–Cloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(5–Cloro–piridin–3–ylmetoxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,5–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[ 1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–{4–[2–(3,4–Dicloro–fenil)–etoxi]–fenil}–7–(2,5–dimetil–oxazol–4–carbonil)–2,3,6,7,8,9– hexahidro–[1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; ácido (S)–2–{[(3R,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[ 2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–(4–piridin–4–il–fenil)–propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3–Cloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(4–Cloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3– g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es

ES 2 553 645 T3   ácido (S)–2–{[(3S,8S)–3–[4–(3,4–Dicloro–benciloxi)–fenil]–7–((S)–1–fenil–propilo)–2,3,6,7,8,9–hexahidro– [1,4]dioxino[2,3–g]isoquinolina–8–carbonil]–amino}–3–[4–(2,3–dimetil–piridin–4–il)–fenil]–propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y que comprende adicionalmente otro ingrediente activo médicamente efectivo seleccionado del grupo que consiste de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiateroscleróticos, un agente reductor de lípidos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que resultan de o asociadas con diabetes, agentes de infertilidad, agentes para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, agentes para tratar trastornos de crecimiento, agentes para el tratamiento de la fragilidad, agentes para el tratamiento de artritis, agentes para prevenir el rechazo de aloinjertos en trasplantes, agentes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, agentes anti–SIDA, agentes anti–osteoporosis, agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, agentes antitrombóticos, agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, agentes antibióticos, agentes antipsicóticos, agentes para el tratamiento de la enfermedad o síndrome crónica inflamatoria del intestino y/o agentes para el tratamiento de la anorexia nerviosa.

16. La combinación de la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo médicamente efectivo es un agente antidiabético, en donde el agente antidiabético es una biguanida, inhibidor de glucosidasa, insulina, meglitinida, sulfonilurea, combinación de biguanida/gliburida, tiazolidindiona, agonistas de PPAR–alfa, agonistas de PPAR– gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, inhibidor de la proteína enlazanta a ácidos grasos (aP2), inhibidor de DPP–IV, o un inhibidor de SGLT2.

17. La combinación de la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo médicamente efectivo es metformina 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en medicina.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de: síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistancia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, hipertensión,

ES 2 553 645 T3   neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, y curación alterada de heridas