Suspensiones analgésicas de liberación controlada.

Una forma de dosificación farmacéutica en suspensión líquida adecuada para la administración de AINE en una suspensión líquida,

estando dicha forma de dosificación en forma de una suspensión líquida que comprende:

a) una primera parte que contiene un AINE, liberándose dicho AINE de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y

b) una segunda parte de partículas que contienen un AINE, liberándose dicho AINE de las partículas de una manera controlada después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución, y que además comprende

c) un vehículo para la administración de la primera parte y la segunda parte que está comprendido por agua, donde dichas partículas en dicha segunda parte están comprendidas por un núcleo que está sustancialmente cubierto por un revestimiento sobre el mimo, y dicho revestimiento está comprendido por una composición de liberación controlada,

donde dicha composición del liberación controlada está comprendida por, en base al peso total de la liberación controlada, más del 0% y menos del 100% de un polímero que forma una película insoluble y más del 0% y menos del 10% de un polímero entérico,

donde la proporción de peso del polímero o polímeros que forman la película insoluble y el polímero o polímeros entéricos es de 80:20 a 99:1,

donde la suspensión comprende una cantidad efectiva de un agente tampón con el fin de que el pKa de dicho AINE contenido en la parte de liberación controlada de la forma de dosificación en suspensión líquida sea mayor que el pH de la forma de dosificación en suspensión líquida general y,

donde el AINE es ibuprofeno, ácido 2-4(isobutilfenil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico durante al menos 8 horas desde su administración.

Suspensiones analgésicas de liberación controlada.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada adecuada para formas de dosis líquidas para la administración de principios activos, tales como analgésicos.

Antecedentes de la Invención Los agentes terapéuticos para tratar dolor, inflamación y fiebre incluyen analgésicos, antiinflamatorios, y antipiréticos. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son un tipo de tales agentes terapéuticos. Incluyen derivados de ácido propiónico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenámico, derivados de ácido bifenilcarbodílico, oxicamos y AINES selectivos de ciclooxigenasa (COX-2) .

Los ácidos propiónicos incluyen por ejemplo ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno. El ibuprofeno en particular es un AINE bien conocido ampliamente usado que posee propiedades analgésicas y antipiréticas. Durante varios años ha estado disponible comercialmente en muchas formas como un medicamento sin receta. El ibuprofeno es químicamente conocido como ácido 2- (4-isobutilfenil) -propiónico.

Los AINES se administran típicamente en una base diaria de una a cuatro veces, con la dosis diaria comprendida entre aproximadamente 50 y 2000 miligramos, preferentemente entre 100 y 1600 y más preferentemente entre 200 y 1200.

El acetaminofeno es un analgésico bien conocido, con una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 325 y aproximadamente 4000 miligramos, preferentemente entre 650 y 4000 miligramos. El acetaminofeno fue usado por primera vez en medicina por Van Mering en 1893, pero solamente desde 1949 ha ganado popularidad como una alternativa efectiva a la aspirina para usos analgésicos en el mercado de medicamentos sin receta. La farmacología de APAP la analiza B. Ameer et al., Ann. Int. Med. 87, 202 (1977) . Considerando el uso extendido de APAP y el volumen de su fabricación, tanto su fabricación como su uso como un analgésico son bien conocidos por personas expertas en la técnica.

Se conoce la administración de AINES, acetaminofeno, y otros medicamentos en múltiples dosis durante 12 o 24 horas. Por ejemplo, se conoce la administración de múltiples dosis que contienen cantidades iguales de ibuprofeno durante 12 a 24 horas. Además, también se conoce la administración de una dosis inicial más alta, seguida de dosis de mantenimiento relativamente bajas. Véase, por ejemplo, Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol, 5, Nº 4, Julio/Agosto 1988 (uso de múltiples dosis de ketoprofeno (dosis inicial de 150 mg seguida de dosis posteriores de 75 mg) e ibuprofeno (dosis inicial de 800 mg seguida de dosis posteriores de 400 mg) .

En particular, con respecto a los analgésicos administrados por vía oral, el deseo de extender la duración del efecto terapéutico llevó al desarrollo de formulaciones de liberación controlada que permiten una única administración diaria. Beneficiosamente, la administración única diaria mejora la conformidad del paciente con dosis recomendadas durante el tratamiento terapéutico.

Las formas de dosis farmacéuticas de liberación controlada se han usado durante mucho tiempo para optimizar el suministro del medicamento y mejorar la conformidad del paciente, reduciendo especialmente el número de dosis de medicina que el paciente debe tomar en un día. Para este fin, a menudo se desea reducir la velocidad de liberación de un medicamento u otro principio activo de una forma de dosificación en fluidos gastrointestinales (“g.i”) de un paciente, especialmente con el fin de proporcionar una acción prolongada del medicamento en el cuerpo.

La velocidad a la que un medicamento suministrado por vía oral llega a su sitio de acción en el cuerpo depende de un número de factores, incluyendo la velocidad y extensión de absorción del medicamento en la sangre a través de la mucosa g.i. Sin embargo, antes de que el medicamento se pueda absorber en la sangre, deber primer disolverse en los fluidos g.i. Para muchos medicamentos, la absorción a través de las membranas g.i es relativamente rápido en comparación con su disolución en los fluidos g.i, lo que hace de la disolución del medicamento la etapa que limita la velocidad en la absorción del medicamento. Por lo tanto, un formulador puede controlar de manera efectiva la velocidad de absorción del medicamento en la sangre modificando la velocidad de disolución del medicamento.

También es particularmente deseable para una forma de dosificación farmacéutica suministrar más de un medicamento, cada uno a una velocidad modificada. Debido a que la aparición y duración de la eficacia terapéutica de los medicamentos varía mucho, así como su respectiva absorción, distribución, metabolismo y eliminación, a menudo es deseable modificar la liberación de diferentes medicamentos de diferentes manera, o tener un primer medicamento liberado inmediatamente de la forma de dosificación, mientras un segundo medicamento se libera de una manera “modificada”, por ejemplo, de manera retrasada o controlada.

Los mecanismos bien conocidos por los que una forma de dosificación puede suministrar un medicamento a una velocidad controlada (por ejemplo, liberación mantenida, prolongada, extendida o retardada) incluyen difusión, erosión, y osmosis. A menudos es práctico diseñar formas de dosificación que usan una combinación de los mecanismos anteriores para conseguir un perfil deseable de liberación controlada para un principio activo particular.

Desfavorablemente, muchas aplicaciones de liberación controlada emplean unidades sólidas de dosificación que tienen un tamaño y peso final grande. La administración de tales unidades de dosificación presenta un problema especialmente para aquellos pacientes con dificultades para tragar, tales como niños y ancianos. Por lo tanto, es además deseable proporcionar tales medicinas de liberación controlada bien en forma sólida masticable u oralmente desintegrable o en forma líquida. Para muchos pacientes, las formas de dosis orales líquidas son más proferentes porque pueden tragarse sin la etapa adicional de masticado.

Las formas orales líquidas se han usado comúnmente para suministrar medicaciones liberadas inmediatamente durante muchos años. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Números 5.374.659; 4.788.220; 4.975.465; y 5.183.829. Sin embargo, la incorporación de una medicación de liberación controlada en una forma de dosificación líquida presenta significativos retos de formulación. En particular, típicamente se emplean partículas cubiertas o químicamente pegadas para llevar la parte del medicamento de liberación modificada. Las propiedades de tales partículas, así como aquellas del vehículo líquido para suspenderlas, deben ser compatibles para que las partículas puedan mantenerse en un estado uniformemente disperso. Un reto particular es la prevención de una liberación prematura del medicamento de las partículas suspendidas durante la vida de almacenaje de la forma de dosis líquida antes de la ingesta por un paciente. Además, el mantenimiento del perfil de disolución deseado así como la deseada uniformidad de dosis de la forma de dosificación líquida a lo largo de su vida útil son retos adicionales que se tratarán al formular un producto de suspensión oral líquido de liberación controlada.

En la patente de Estados Unidos Nº 5.527.545, microgránulos de principio activo se cubrieron con cuatro revestimientos secuenciales con el fin de preservar las características de la forma de dosificación en una suspensión líquida. Sin embargo, no solamente la etapa con múltiples revestimientos aumentó el coste general y el tiempo de ciclo del producto, sino que también las formas de dosis resultantes no pudieron proporcionar una dosis de liberación inmediata al usuario.

Por lo tanto, sería además deseable tener una forma de dosificación líquida de liberación controlada que tenga un principio activo que se pueda suspender, tal como un analgésico, que no es sólo aceptable, sino que también está en una forma estable que garantiza el perfil de liberación requerido después de la administración. También sería deseable tener tal producto analgésico de suspensión que proporcione tanto una dosis de liberación inmediata como una dosis de liberación mantenida de analgésico al paciente.

Resumen de la invención La invención se describe en las reivindicaciones adjuntas. También se desvela una forma de dosificación farmacéutica para la administración de AINES y/o acetaminofeno en una suspensión líquida, dicha forma de dosificación comprendiendo, consistiendo en, y/o consistiendo esencialmente en:

a) una primera parte que contiene un AINE y/o acetaminofeno,... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica en suspensión líquida adecuada para la administración de AINE en una suspensión líquida, estando dicha forma de dosificación en forma de una suspensión líquida que comprende:

a) una primera parte que contiene un AINE, liberándose dicho AINE de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y b) una segunda parte de partículas que contienen un AINE, liberándose dicho AINE de las partículas de una manera controlada después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución, y que además comprende c) un vehículo para la administración de la primera parte y la segunda parte que está comprendido por agua, donde dichas partículas en dicha segunda parte están comprendidas por un núcleo que está sustancialmente cubierto por un revestimiento sobre el mimo, y dicho revestimiento está comprendido por una composición de liberación controlada, donde dicha composición del liberación controlada está comprendida por, en base al peso total de la liberación controlada, más del 0% y menos del 100% de un polímero que forma una película insoluble y más del 0% y menos del 10% de un polímero entérico, donde la proporción de peso del polímero o polímeros que forman la película insoluble y el polímero o polímeros entéricos es de 80:20 a 99:1, donde la suspensión comprende una cantidad efectiva de un agente tampón con el fin de que el pKa de dicho AINE contenido en la parte de liberación controlada de la forma de dosificación en suspensión líquida sea mayor que el pH de la forma de dosificación en suspensión líquida general y, donde el AINE es ibuprofeno, ácido 2-4 (isobutilfenil) propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una duración de efecto terapéutico durante al menos 8 horas desde su administración.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, donde el polímero que forma la película insoluble es acetato de celulosa, etilcelulosa, poli (etilacrilato, metil metacrilato, trimetilamonioetil metacrilato cloruro) en una proporción de peso 1:2:0, 1 o una mezcla de los mismos.

3. La forma de dosificación de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el polímero entérico es hidroxipropil metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, polímero con base de polimetacrilato o un copolímero y mezclas de los mismos.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 3, donde el polímero entérico se selecciona de un poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) en una proporción de peso de 1:2 y/o poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) en una proporción de peso de 1:1.

5. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde las partículas cubiertas en dicha segunda parte están compuestas por, en base al peso total en seco de las partículas cubiertas en la segunda parte, del 10% al 40% de la composición de liberación controlada.

6. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde dicho AINE es ibuprofeno.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 1 que comprende, en base al peso total de la forma de dosificación en suspensión líquida:

a) desde aproximadamente 0, 25% a aproximadamente 30% de una primera parte que contiene dicho AINE, liberándose dicho AINE de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; b) desde aproximadamente 0, 0125% a aproximadamente 0.025% de una segunda parte de partículas que contienen dicho AINE, liberándose dicho AINE de la forma de dosificación de una manera controlada después del contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y c) desde aproximadamente 20% a aproximadamente 70% de agua, o mezclas de agua y un codisolvente soluble en agua farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en glicoles, alcoholes y glicerol.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, comprendida por, en base al peso total del principio activo:

9. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de dolor en un mamífero necesite el mismo.

a) desde el 25% al 75% de principio activo en la primera parte; y b) desde el 75% al 25% de principio activo en la segunda parte.