Sistemas de suministro de fármacos que comprenden fármacos débilmente básicos y ácidos orgánicos.

Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada formada por partículas que comprenden una o más poblaciones de perlas de liberación sostenida

(SR) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil temporizada (TPR) de al menos un fármaco débilmente básico,

en la que el fármaco débilmente básico comprende un fármaco que contiene nitrógeno (N) farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad de no más de aproximadamente 200 μg/ml a pH 6,8, y

al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable

en la que dichas perlas de SR comprenden partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas con un revestimiento de barrera interior sobre el que se estratifica el fármaco débilmente básico y se revisten además con una membrana de SR,

en la que dichas perlas de TPR comprenden partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas con un revestimiento de barrera interior sobre el que se estratifica el fármaco débilmente básico y se revisten además con una membrana de demora temporal,

de modo que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no estén en contacto mutuo en la forma de dosificación y de modo que el ácido orgánico y el fármaco débilmente básico exhiban perfiles de liberación comparables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/061237.

Solicitante: Aptalis Pharmatech, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 845 Center Drive Vandalia, OH 45377 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VENKATESH, GOPI M..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/22 (del tipo de liberación prolongada o discontinua)

PDF original: ES-2533563_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Sistemas de suministro de fármacos que comprenden fármacos débilmente básicos y ácidos orgánicos

Referencia cruzada a la solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad del documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/762, 766 presentado el 27 de enero de 2006.

Campo técnico

La presente invención se refiere al desarrollo de formas de dosificación de liberación modificada que comprenden una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil temporizada de un agente terapéutico débilmente básico que contiene nitrógeno (N) que tiene un pKa en el intervalo aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad de no más de 200 μg/ml a un pH de 6, 8, y uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación exhibe perfiles de liberación comparables tanto de ingrediente activo como de ácido orgánico después de un retraso predeterminado (demora temporal) cuando la solución se somete a ensayo mediante la metodología de disolución de United States Pharmacopoeia (USP) usando un medio de disolución de dos etapas (en primer lugar 2 horas en HCl 0, 1 N seguido de ensayo en un tampón a pH 6, 8) . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se desvelan sistemas de suministro de fármacos orales para conseguir un objetivo de perfiles PK (farmacocinéticos, es decir, concentración de plasma-tiempo) adecuados para un régimen de dosificación de una vez o dos veces al día en pacientes con necesidad de medicación.

Antecedentes de la invención

Numerosos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se proporcionan a velocidades constantes en o cerca de los sitios de absorción. La absorción de agentes terapéuticos proporcionados de ese modo da como resultado generalmente unas concentraciones en plasma deseadas que conducen a una eficacia máxima, y a un mínimo de efectos secundarios tóxicos. Se han dedicado numerosos esfuerzos a desarrollar sistemas de suministro de fármacos sofisticados tales como dispositivos osmóticos para aplicación oral. Sin embargo, existen casos en los que el mantenimiento de un nivel sanguíneo constante de un fármaco no es deseable. Por ejemplo, un objetivo principal de la cronoterapia para las enfermedades cardiovasculares es suministrar el fármaco en mayores concentraciones durante el momento de mayor necesidad, por ejemplo, en las primeras horas de la mañana, y en menores concentraciones cuando la necesidad es menor, por ejemplo, durante el final de la noche y las primeras horas de sueño. Además de un sistema de suministro de fármacos diseñados de forma apropiada, el momento de administración es igualmente importante. El perfil farmacocinético único necesario se puede calcular usando una simulación por ordenador y técnicas de modelado basadas en el conocimiento de los parámetros farmacocinéticos, solubilidad, absorción a lo largo del tracto gastrointestinal y semivida de eliminación.

Mientras la forma de dosificación farmacéutica administrada oralmente pasa a través del tracto digestivo humano, el fármaco se debería liberar de la forma de dosificación y quedar disponible en forma de solución en o cerca del sitio para que se produzca la absorción del tracto gastrointestinal (GI) . La velocidad a la que el fármaco pasa a solución y se libera de la forma de dosificación es importante para la cinética de absorción del fármaco. La forma de dosificación y por lo tanto el ingrediente activo se someten a valores de pH variables durante el tránsito, es decir, un 45 pH que varía de aproximadamente 1, 2 (pH del estómago durante el ayuno pero que puede variar entre 1, 2 y 4, 0 tras el consumo de alimentos) a aproximadamente 7, 4 (pH de la bilis: 7, 0-7, 4 y pH intestinal: de 5 a 7) . Además, el tiempo de tránsito de una forma de dosificación en las partes individuales del tracto digestivo puede variar considerablemente dependiendo de su tamaño y de las condiciones locales imperantes. Otros factores que influyen en la absorción del fármaco incluyen las propiedades fisicoquímicas de la propia sustancia farmacológica tales como pKa, solubilidad, energía cristalina, y área superficial específica. Las condiciones locales imperantes que desempeñan un papel importante incluyen las propiedades de los contenidos luminales (pH, tensión superficial, volumen, agitación y capacidad de tamponamiento) y los cambios que siguen a la ingestión de alimentos. Por lo tanto, a menudo es difícil conseguir la liberación del fármaco a velocidades constantes.

Los fármacos básicos y ácidos exhiben perfiles de solubilidad dependientes del pH que varían en más de 2 órdenes de magnitud en el intervalo de pH fisiológico. Los candidatos con los que es más difícil de trabajar son los compuestos farmacéuticamente activos débilmente básicos, que son prácticamente insolubles a pH > 6 y requieren altas dosis para que sean eficaces terapéuticamente. Después de entrar en la región intestinal, parte del fármaco liberado de la forma de dosificación puede precipitar en el entorno de pH hostil a menos que la velocidad de absorción sea mayor que la velocidad de liberación del fármaco. Alternativamente, el fármaco puede permanecer en el estado de solución supersaturada facilitado por la presencia de las sales biliares y la lecitina en el intestino. En la técnica anterior, se ha hecho evidente un muro de supersaturación de un orden de magnitud superior a la solubilidad acuosa. En el suceso de precipitación, existe la evidencia de redisolución para la absorción en una fase más lenta.

El documento de Patente US 4.367.217 describe una formulación de liberación sostenida de dipiridamol con el fármaco revestido sobre un núcleo de ácido orgánico.

Se han aplicado membranas de polímero funcional que comprenden combinaciones adecuadas de polímeros sintéticos tales como polímeros solubles en agua ( (por ejemplo, Povidona) , insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa insoluble a valores fisiológicos de pH) , gastrosolubles (por ejemplo, Eudragit EPO) o enterosolubles (por ejemplo, ftalato de hipromelosa resistente gástrico) , a comprimidos o a núcleos de aglomerados que comprenden el 5 compuesto activo y uno o más solubilizantes para conseguir la liberación del fármaco a velocidades constantes con un éxito limitado. Se ha descrito el desarrollo de composiciones farmacéuticas de compuestos activos altamente solubles en agua a valores de pH ácido o básico usando ácidos tampones, sales de ácido tampones farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, para proporcionar la liberación del fármaco a velocidades básicamente constantes. Se han usado ácidos orgánicos para mejorar la biodisponibilidad, para reducir la variabilidad inter e intrasujeto, y para minimizar el efecto de los alimentos en los compuestos activos farmacéuticos débilmente básicos. También se describen en la bibliografía formas de dosificación multiparticuladas que comprenden fármacos débilmente básicos para proporcionar perfiles de liberación prolongados. Estas formas de dosificación se obtienen por lo general mediante granulación o formación de capas del fármaco con uno o más ácidos orgánicos y revestimiento con una combinación de polímeros insolubles en agua y solubles en agua o entéricos.

Aunque la liberación de fármacos en estas divulgaciones se podría prolongar moderadamente, adolece de dos desventajas, a saber, fallan al mantener el perfil en plasma adecuado para conseguir un régimen de dosificación de una vez al día y parcialmente al completar la formación in situ de la forma salina, creando de ese modo una nueva entidad química. Incluso cuando los núcleos que contienen ácidos orgánicos se revisten con una membrana de polímero de liberación sostenida, el sistema de suministro... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada formada por partículas que comprenden una o más poblaciones de perlas de liberación sostenida (SR) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil temporizada (TPR) de al menos un fármaco débilmente básico, en la que el fármaco débilmente básico comprende un fármaco que contiene nitrógeno (N) farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad de no más de aproximadamente 200 μg/ml a pH 6, 8, y al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en la que dichas perlas de SR comprenden partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas con un revestimiento de barrera interior sobre el que se estratifica el fármaco débilmente básico y se revisten además con una membrana de SR, en la que dichas perlas de TPR comprenden partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas con un revestimiento de barrera interior sobre el que se estratifica el fármaco débilmente básico y se revisten además con una membrana de demora temporal, de modo que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no estén en contacto mutuo en la forma de dosificación y de modo que el ácido orgánico y el fármaco débilmente básico exhiban perfiles de liberación comparables.

2. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico no entran en contacto mutuo durante la fabricación o en el almacenamiento en el estado sólido, evitando de ese modo la formación in situ de un compuesto de adición de ácido y el ácido orgánico no se agota hasta la finalización de la liberación del fármaco de la forma de dosificación cuando se somete a ensayo de disolución mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (United States Pharmacopoeia (USP) ) usando un medio de disolución de dos etapas (en primer lugar 2 horas en HCl 0, 1 N seguido de ensayo en un tampón a pH 6, 8) .

3. Una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el fármaco débilmente básico tiene una proporción entre la dosis óptima más elevada y la solubilidad a pH 6, 8 de al menos aproximadamente 100.

4. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dichas perlas de TPR comprenden un revestimiento de demora temporal exterior que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, proporcionando dicho revestimiento de demora temporal exterior una demora

temporal de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes del comienzo de la liberación del fármaco débilmente básico; en la que dicho revestimiento de demora temporal exterior se dispone sobre un revestimiento de SR que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua, proporcionando dicho revestimiento de SR un perfil de liberación sostenida; en la que dicho revestimiento de SR se dispone sobre perlas de liberación inmediata (IR) que comprenden el fármaco débilmente básico dispuesto sobre el revestimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua o un polímero entérico, en donde dicho revestimiento de barrera interior proporciona un perfil de liberación sostenida; en la que dicho revestimiento de barrera interior se dispone sobre partículas núcleo que contienen ácido orgánico 45 que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable; en la que la proporción entre el fármaco débilmente básico y el ácido orgánico está dentro de un intervalo de 5:1 a 1:10.

5. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de un comprimido de disgregación oral (ODT) .

6. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dichas perlas de TPR comprenden:

un revestimiento de demora temporal exterior que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, proporcionando dicho revestimiento de demora temporal exterior una demora temporal de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes del comienzo de la liberación del fármaco débilmente básico; en la que dicho revestimiento de demora temporal exterior se dispone sobre perlas de liberación inmediata (IR) que comprenden el fármaco débilmente básico dispuesto sobre el revestimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua o un polímero entérico, en donde dicho revestimiento de barrera interior proporciona un perfil de liberación sostenida; en la que dicho revestimiento de barrera interior se dispone sobre partículas núcleo que contienen ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

en la que dicha forma de dosificación es adecuada para un régimen de dosificación de una vez al día en pacientes con necesidad de tal medicación.

7. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dichas perlas de TPR permiten la liberación de fármaco solubilizado en un entorno intestinal hostil en el que el fármaco es prácticamente insoluble después de la administración oral con el fin de ser adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día en pacientes con necesidad de tal medicación.

8. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una población de perlas de IR, una primera población de perlas de TPR y una población de perlas de SR; o una población de perlas de IR, una primera población de perlas de TPR y una segunda población de perlas de TPR; en la que la proporción de la población de perlas de IR con respecto a la primera población de perlas de TPR con respecto a la población de perlas de SR, o la proporción de la población de perlas de IR con respecto a la primera población de perlas de TPR con respecto a la segunda población de perlas de TPR, varía de aproximadamente 10:90:0 a aproximadamente 40:10:50.

9. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho fármaco débilmente básico se selecciona entre el grupo que consiste en analgésicos, anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfectivos, antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del SNC (sistema nervioso central) , agonistas de receptores de dopamina, antieméticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas opioides, antagonistas opioides, fármacos antiepilépticos, antagonistas de histamina H2, agentes antiasmáticos y relajantes del músculo esquelético.

10. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 9 en la que dicho fármaco débilmente básico se selecciona entre el grupo que consiste en olanzapina, ondansetrón, clorhidrato de ondansetrón, dipiridamol, carvedilol, lamotrigina, olanzapina, quetiapina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.

11. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el ácido orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y mezclas de los mismos.

12. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción del fármaco débilmente básico con respecto al ácido orgánico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso para proporcionar perfiles farmacocinéticos objetivo adecuados para un régimen de dosificación de una vez al día.

13. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción del ácido orgánico con respecto al fármaco débilmente básico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso.

14. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dichas partículas núcleo que contienen ácido orgánico comprenden:

i. un cristal de ácido orgánico;

ii. una partícula inerte revestida con un ácido orgánico y un aglutinante polimérico; o iii. un aglomerado o un microcomprimido que comprenden el ácido orgánico, un aglutinante polimérico y un 45 diluyente/carga, preparados mediante rotogranulación, granulación-extrusión-esferonización o granulacióncompresión.

15. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicha perla de IR comprende una capa de fármaco que comprende el fármaco débilmente básico y un aglutinante polimérico en una proporción de fármaco con respecto a aglutinante de aproximadamente 85:15 a aproximadamente 99:1; y dicho aglutinante polimérico se selecciona entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

16. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicha

barrera interior comprende un polímero insoluble en agua solo, o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua en una proporción de aproximadamente 9:1 a 5:5 en la que dicho revestimiento de barrera interior se aplica para un aumento de peso de aproximadamente un 1, 5 % a un 20 % en peso basado en el peso de las partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de SR.

17. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicho polímero insoluble en agua se selecciona entre el grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros neutros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, y mezclas de los mismos.

18. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 14 en la que dicho polímero soluble en agua se selecciona entre el grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,

hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y mezclas de los mismos.

19. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicho revestimiento de demora temporal comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3, respectivamente, para un aumento de peso de aproximadamente un 10 % a un 60 % en peso seco basado en el peso de la perla de TPR.

20. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 19 en la que el polímero entérico se selecciona entre el grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo sensibles al pH, goma laca, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.

21. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 4 en la que al menos uno del revestimiento de SR (barrera) , el revestimiento de barrera interior y el revestimiento de demora temporal

exterior comprende además un plastificante seleccionado entre el grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, mono y diglicéridos acetilados, y mezclas de los mismos.

22. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 4 que comprende además perlas de IR que proporcionan una dosis de carga mediante la liberación de no menos de aproximadamente un 50 % del fármaco contenido en dichas perlas de IR en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

23. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 4 que comprende además perlas de

IR que comprenden dicho fármaco débilmente básico y un aglutinante polimérico estratificados sobre un núcleo inerte.

24. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una o más poblaciones de perlas de TPR, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cada población de perlas de TPR comprende partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de SR que comprenden ácido tartárico revestidas con un revestimiento de demora temporal que comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para un aumento de peso de un 5 % a un 60 %, exhibiendo cada población de perlas de TPR tras la administración oral de la forma de dosificación una demora temporal predeterminada y características de liberación diferentes.

25. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una o más poblaciones de perlas de TPR, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cada población de perlas de TPR comprende partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de SR que comprenden ácido tartárico revestidas con un revestimiento de demora temporal que comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para un aumento de peso de hasta un 50 %, exhibiendo cada población de perlas de TPR tras la administración oral de la forma de dosificación una demora temporal predeterminada y características de liberación diferentes.

26. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una o más poblaciones de perlas de TPR, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cada población de perlas de TPR comprende partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de SR que comprenden ácido fumárico revestidas con un revestimiento de demora temporal que comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para un aumento de peso de un 5 % a un 60 %, exhibiendo cada población de perlas de TPR tras la administración oral de la forma de dosificación una demora temporal predeterminada y características de liberación diferentes.

27. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una o más poblaciones de perlas de TPR, en la que dicho fármaco débilmente básico comprende ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cada población de perlas de TPR comprende partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de SR que comprenden ácido fumárico revestidas con un revestimiento de demora temporal que comprende etilcelulosa y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:3 para un aumento de peso de hasta un 50 %, exhibiendo cada población de perlas de TPR tras la administración oral de la forma de dosificación una demora temporal predeterminada y características de liberación diferentes.

28. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de acuerdo con la reivindicación 5 en la que dicho 65 comprimido de disgregación oral comprende una población de perlas de SR, y/o una o dos poblaciones de perlas de TPR; en la que cada población de perlas de SR o TPR comprende respectivamente un revestimiento de SR o TPR

dispuesto sobre perlas que comprenden núcleos de ácido fumárico revestidos de liberación sostenida revestidos además con un fármaco débilmente básico, para proporcionar una farmacocinética objetivo adecuada para un régimen de dosificación de una vez o dos veces al día.

29. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1 que comprende perlas de liberación inmediata (IR) además de las perlas de liberación sostenida (SR) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil temporizada (TPR) .

30. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 5 que se disgrega en contacto con la saliva en la cavidad bucal en aproximadamente 60 segundos

31. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación exhibe un perfil farmacocinético adecuado para un régimen de dosificación de una vez o dos veces al día en pacientes con necesidad del mismo.

32. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 5, en la que dicho ODT comprende además microgránulos de dispersión rápida, en la que dichos microgránulos de disolución rápida comprenden un disgregante y un alcohol azúcar o un sacárido o una combinación de los mismos, y cada uno del disgregante y del alcohol azúcar o el sacárido tienen un tamaño medio de partícula de no más de aproximadamente 30 μm, y en la que los microgránulos de dispersión rápida tienen un tamaño medio de partícula de no más de 400 μm.

33. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 32, en la que dicho ODT tiene una friabilidad de menos de un 1 % en peso, y un tiempo de disgregación de aproximadamente 60 segundos o inferior en contacto con la saliva.

34. Una forma de dosificación farmacéutica multiparticulada de la reivindicación 4 que comprende perlas de TPR, en las que el revestimiento de demora temporal comprende etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cps (0, 01 Pa.s) y ftalato de hidroxipropil metilcelulosa.

35. Un método para la preparación de la forma de dosificación multiparticulada de la reivindicación 1, que comprende:

a. preparar partículas núcleo que contienen ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable;

b. preparar partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de barrera interior mediante revestimiento de las partículas núcleo que contienen ácido orgánico con un revestimiento de barrera interior que comprende un polímero insoluble en agua solo, o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua o un polímero entérico en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 para un aumento de peso de hasta aproximadamente un 20 %, para proporcionar un perfil de liberación sostenida;

c. preparar perlas de IR (liberación inmediata) mediante revestimiento de una solución que comprende el fármaco débilmente básico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante polimérico, y aplicar opcionalmente un revestimiento de sello protector que comprende un polímero soluble en agua, sobre las partículas núcleo que contienen ácido orgánico revestidas de barrera interior;

d. preparar perlas de SR mediante aplicación de un revestimiento de barrera (SR) de un polímero insoluble en

agua solo, o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua en una proporción de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 sobre las perlas de IR para un aumento de peso aproximadamente de un 1, 5 % a un 20 % en peso seco de las perlas de SR revestidas;

e. preparar perlas de TPR mediante aplicación de un revestimiento de demora temporal exterior que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico a las perlas de SR en una proporción de aproximadamente 9:1 a 1:3 para un aumento de peso aproximadamente de un 10 % a un 60 % del peso seco total de las perlas de TPR revestidas; y

f. llenar en una cápsula o comprimir para dar un comprimido o un comprimido de disgregación oral, perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR en cantidades suficientes para proporcionar un perfil farmacocinético adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día en pacientes con necesidad de tal

medicación.

36. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que cada una de dichas etapas de revestimiento o aplicación comprende el revestimiento o la aplicación de una solución en un sistema de disolvente farmacéuticamente aceptable o de una dispersión acuosa.

37. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que la etapa (f) es la compresión en un comprimido de disgregación oral, y dicho método comprende además:

i. enmascarar el sabor de las perlas de SR y/o de una o más poblaciones de perlas de TPR mediante 65 coacervación de disolvente o mediante revestimiento en lecho fluido antes de la compresión;

ii. proporcionar opcionalmente un revestimiento compresible sobre las perlas de IR, las perlas de SR y/o las

perlas de TPR con un polímero plastificado para eliminar/minimizar la fractura de la membrana durante la compresión;

iii. granular un alcohol azúcar o un sacárido, o una combinación de los mismos, y un disgregante, teniendo cada uno un tamaño medio de partícula de no más de aproximadamente 30 μm para producir microgránulos de 5 dispersión rápida con un tamaño medio de partícula de no más de aproximadamente 400 μm;

iv. mezclar las perlas de SR y una o más poblaciones de perlas de TPR con los microgránulos de dispersión rápida en donde la proporción de las perlas de SR y/o las una o más poblaciones de perlas de TPR con respecto a los microgránulos de dispersión rápida varía de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:2; y v. comprimir la mezcla de la etapa (iv) para dar comprimidos de disgregación oral en una prensa de comprimidos 10 rotatoria convencional.

38. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que la forma de dosificación multiparticulada es un comprimido de disgregación oral (ODT) .

39. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que dicha etapa de comprimir para dar comprimidos de disgregación oral comprende utilizar una prensa de comprimidos equipada con un sistema de lubricación externo para lubricar los troqueles y los punzones antes de la compresión.

40. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que la forma de dosificación farmacéutica multiparticulada comprende cantidades terapéuticamente eficaces de las perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR, en el que cada una de las perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR exhiben características de liberación diferentes y una demora temporal predeterminada.