SUMINISTRO DE FÁRMACO A PARTIR DE AGENTES EMBÓLICOS.

El uso de microesferas que comprenden un polímero hinchable en agua,

insoluble en agua, que está cargado aniónicamente a pH 7 y que tiene un contenido en agua en equilibrio cuando se hincha en agua a 37ºC, medido por análisis gravimétrico, en el intervalo de 40 a 99% y, asociado electrostáticamente con el polímero en forma liberable, un compuesto de camptotecina cargado catiónicamente, en la fabricación de una composición para uso en un método de tratamiento en el cual la composición se introduce en un vaso sanguíneo y las microesferas forman un émbolo en el vaso sanguíneo, en el cual las microesferas tienen tamaños, cuando están equilibradas en agua a 37ºC, en el intervalo de 100 a 1500 μm, en cuyo método el compuesto de camptotecina se libera del émbolo

Suministro de fármaco a partir de agentes embólicos.

El alcance de esta invención es la preparación y el uso de microesferas para embolización, donde las microesferas comprenden un polímero insoluble en agua y una cantidad terapéutica de una camptotecina, preferiblemente irinotecan hidrocloruro, para la quimioembolización de un tumor.

La camptotecina (CPT) y sus análogos son una nueva clase de agentes anticáncer que han sido identificados en los últimos años. La camptotecina existe en dos formas dependiendo del pH: una forma de lactona activa a pH inferior a 5 y una forma de carboxilato inactivo a pH básico o a pH neutro fisiológico. El anillo A de camptotecina es el anillo del lado izquierdo en la porción del núcleo de las siguientes estructuras.

El irinotecan es una versión modificada de la camptotecina que ha sido desarrollada para mejorar la solubilidad y la especificidad del fármaco. Está descrito en el documento US 4.604.463. Las camptotecinas interactúan específicamente con la enzima topoisomerasa I que relaja la tensión torsional del ADN induciendo rupturas reversibles en los filamentos simples. El irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo de topoisomerasa I-ADN y evitan la religación de estas rupturas de los filamentos simples. Las investigaciones actuales dan a entender que la citotoxicidad del irinotecan es debida al daño producido en el doble filamento del ADN durante la síntesis del ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, el ADN, y el irinotecan o el SN-38. Las células de mamíferos no pueden reparar de modo eficiente estas rupturas de la doble cadena.

El irinotecan en la forma de su sal de adición de ácido, por ejemplo, hidrocloruro, sirve como un precursor algo soluble en agua del metabolito lipófilo SN-38. El SN-38 se forma a partir de irinotecan por la escisión mediada por la carboxilesterasa del enlace de carbamato entre el resto de camptotecina y la cadena lateral de dipiperidino. El SN-38 es aproximadamente 1000 veces más potente que el irinotecan como inhibidor de la topoisomerasa I purificada a partir de líneas celulares tumorales de humanos y roedores. Los ensayos de citotoxicidad in vitro demuestran que la potencia del SN-38 con respecto al irinotecan varía de 2 a 2000 veces. Sin embargo, los valores del área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo (AUC) para el SN-38 son del 2% al 8% de los correspondientes a irinotecan ya que el SN-38 se une en un 95% a las proteínas plasmáticas en comparación con la unión que corresponde al irinotecan de aproximadamente el 50% de unión a las proteínas plasmáticas.

La inyección de irinotecan puede inducir tanto la forma temprana como la forma tardía de diarrea que parece que están mediadas por diferentes mecanismos. La diarrea temprana (que aparece durante la perfusión de irinotecan o muy poco después de la misma) es de naturaleza colinérgica. Usualmente es pasajera y sólo raras veces es grave. Puede ir acompañada por síntomas de rinitis, aumento de la salivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubefacción, e hiperperistaltismo intestinal que puede causar espasmos abdominales.

Es uno de los fármacos de elección para el tratamiento del cáncer colorrectal y la metástasis del hígado (CRM). El fármaco se administra intravenosamente, usualmente en combinación con otros agentes terapéuticos. Otros investigadores han usado micropartículas como un medio de administración del fármaco intravenosamente; en estos casos es necesario que las micropartículas sean suficientemente pequeñas para evitar el bloqueo de los vasos sanguíneos (Evaluation of camptothecin microspheres in cancer therapy. Tong, Wenkai. Avail. UMI, Order No. DA3061801. (2002), 214 pp. De: Diss. Abstr. Int., B 2003, 63(8), 3730; Injectable pharmaceutical composition comprising microparticles or microdroplets of camptothecin. Sands, Howard; Mishra, Awadhesh. (Supergen, Inc., USA; Rtp Pharma, Inc.). PCT Int. Appl. (2002), 103 pp.).

Las microesferas de poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) han sido consideradas buenos vehículos de administración para la CPT debido al microambiente ácido formado por la degradación de la PLGA (Evaluation of PLGA Microspheres as Delivery System for Antitumor Agent-Camptothecin. Tong, Wenkai; Wang, Lejun; D'Souza, Martin J. Drug Development and Industrial Pharmacy (2003), 29(7), 745-756) y Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) microspheres for sustained delivery and stabilization of camptothecin, Ertl, B., et al., J. Contr. Rel. 1999, 61, 305-317. La camptotecina o sus derivados están incluidos en polímeros para dar microesferas anticáncer de liberación controlada con un diámetro medio de 2-70 μm. (Controlled-release microspheres containing antitumor agents. Machida, Masaaki; Onishi, Hiroshi; Morikawa, Akinobu; Machida, Ryoji; Kurita, Akinari. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2002), 7 pp.). Las partículas de este tamaño se utilizan generalmente para administración intravenosa, pero se pueden utilizar también como implantes o se pueden inyectar directamente en el sitio del tumor, por ejemplo, durante las operaciones quirúrgicas. (Camptothecin Delivery Methods Hatefi, A. et al., Pharm. Res. 2002, 19(10) 1389-1399).

Otros autores han investigado el efecto de la interacción de polímero-fármaco sobre la morfología de superficie de las microesferas de polímero y sobre las propiedades de liberación in vitro. Se prepararon las microesferas de polilactida que incluyen hidrocloruro de irinotecan (CPT) mediante el método de evaporación del disolvente del sistema de emulsión O/O con el fin de controlar la concentración de fármacos en organismos vivos. El diámetro medio de las microesferas de polilactida se mantuvo a aproximadamente 50 μm aunque variaba el contenido de CPT (Surface morphology change of polylactide microspheres enclosing Irinotecan hydrochloride and its effect on release properties. Yoshizawa, Hidekazu; Nishino, Satoru; Natsugoe, Shoji; Aiko, Takashi; Kitamura, Yoshiro. Journal of Chemical Engineering of Japan (2003), 36(10), 1206-1211.).

Otro estudio de administración de un derivado de camptotecina (10-hidroxi-camptotecina) a partir de la poli(lactida-co-glicolida) degradable utiliza una emulsión de solución de cloruro de metileno-polímero en agua. Se añade el fármaco a la emulsión como una solución en DMF. Las microesferas tienen un tamaño medio de partícula en el intervalo de 27-82 μm. Lo que se pretende es que las microesferas circulen y liberen el fármaco a lo largo de un período de semanas. Aunque hay una sugerencia de que las camptotecinas encapsuladas podrían ser útiles para embolizar los tumores hepáticos, no hay ninguna indicación de cómo se puede conseguir esto. (Stabilization of 10-hydroxycamptothecin in Poly(lactide-co-glycolide)microsphere delivery vehicles Shenderova, A. et al., Pharm. Res. 1997,14(10) 1406-1414).

Se han utilizado microesferas biodegradables para administrar el fármaco directamente al tumor por inyección directa en la masa tumoral (Use of biodegradable microspheres for the delivery of an anticancer agent in the treatment of glioblastoma. Faisant, Nathalie; Benoit, Jean-Pierre; Meinei, Philippe. WO-A-0069413). Las microesferas se forman de poliglicolida y tienen un diámetro medio de 48 μm.

Se ha demostrado que la incorporación del fármaco a las microesferas prolonga el tiempo de vida del fármaco en la circulación (Pharmacokinetics of prolonged-release CPT-11-loaded microspheres in rats. Machida, Y.; Onishi, H.; Kurita, A.; Hata, H.; Morikawa, A.; Machida, Y. Journal of Controlled Release (2000), 66(2-3), 159-175). Las microesferas que contienen CPT-11 compuestas de copolímeros de poli(ácido DL-láctico) o poli(ácido DL-láctico-co-ácido glicólico) se prepararon por un método de evaporación aceite-en-agua. Se examinaron el tamaño y la forma de las microesferas, y se analizaron las velocidades de liberación del fármaco a partir de los perfiles de liberación in vitro. Se inyectó la solución acuosa de CPT-11 i.v. o i.p. a 10 mg/kg, y se administraron las microesferas i.p. a 50 mg equivalentes de CPT-11/kg en ratas. Las microesferas tenían un diámetro medio de alrededor de 10 μm y su forma era esférica.

Otros autores han intentado dirigir las microesferas mediante el uso de campos magnéticos externos (In vivo evaluation of camptothecin microspheres for targeted... [Seguir leyendo]

1. El uso de microesferas que comprenden un polímero hinchable en agua, insoluble en agua, que está cargado aniónicamente a pH 7 y que tiene un contenido en agua en equilibrio cuando se hincha en agua a 37ºC, medido por análisis gravimétrico, en el intervalo de 40 a 99% y, asociado electrostáticamente con el polímero en forma liberable, un compuesto de camptotecina cargado catiónicamente, en la fabricación de una composición para uso en un método de tratamiento en el cual la composición se introduce en un vaso sanguíneo y las microesferas forman un émbolo en el vaso sanguíneo, en el cual las microesferas tienen tamaños, cuando están equilibradas en agua a 37ºC, en el intervalo de 100 a 1500 μm, en cuyo método el compuesto de camptotecina se libera del émbolo.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es para un tumor sólido.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de camptotecina tiene preferiblemente la fórmula general I

en la que R¹ es H, alquilo (C_1-6) inferior, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, amina, alcoxi, halógeno, acilo o aciloxi o halógeno; y

R es cloro o NR²R³ donde R² y R³ son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 sustituido o sin sustituir o un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir, o R² y R³ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede estar interrumpido por -O-, -S- o >NR⁴ en el que R⁴ es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir;

y donde la agrupación -O-CO-R está unida a un átomo de carbono localizado en cualquiera de las posiciones 9, 10 u 11 del anillo A del compuesto de camptotecina, incluyendo las sales del mismo.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que R es NR²R³ donde R² y R³ junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que R es

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que RCOO está sustituido en la posición 10.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que R¹ es etilo.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas tienen tamaños en el intervalo de 200 a 1200 μm.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero es poli(alcohol vinílico) reticulado.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que el polímero se forma a partir de un macrómero de poli(alcohol vinílico), que tiene más de un grupo colgante etilénicamente insaturado por molécula, mediante la polimerización radical de los grupos etilénicos.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que los macrómeros de PVA se copolimerizan con monómeros etilénicamente insaturados.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que el monómero incluye un monómero iónico que tiene la fórmula general II

IIY¹BQ¹

en la que Y¹ se selecciona de

CH₂=C(R¹⁰)-CH₂-O-, CH₂=C(R¹⁰)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R¹⁰)OC(O)-, CH₂=C(R¹⁰)-O-, CH₂=C(R¹⁰)CH₂OC(O)N(R¹¹)-, R¹² OOCCR¹⁰=CR¹⁰C(O)-O-, R¹⁰CH=CHC(O)O-, R¹⁰CH=C(COOR¹²)CH₂-C(O)-O-,

donde:

R¹⁰ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹² es hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 o BQ¹ donde B y Q¹ son como se definen más adelante;

A¹ es-O- o -NR¹¹-;

K¹ es un grupo -(CH₂)_rOC(O)-, -(CH₂)_rC(O)O-, -(CH₂)_rOC(O)O-, -(CH₂)_rNR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)-, -(CH₂)_rC(O)NR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)O-, -(CH₂)_rOC(O)NR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)NR¹³- (donde los grupos R¹³ son iguales o diferentes), -(CH₂)_rO-, -(CH₂)_rSO₃-, u opcionalmente en combinación con B, un enlace de valencia y r es de 1 a 12 y R¹³ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

B es una cadena lineal o ramificada de alcanodiilo, oxaalquileno, alcanodiiloxaalcanodiilo, o alcanodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor incluyendo cadenas perfluoradas o, si Q¹ oY¹ contienen un átomo de carbono terminal unido a un enlace de valencia B; y

Q¹ es un grupo aniónico.

13. El uso según la reivindicación 12, en el que Q¹ es un grupo carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato, nitrato, fosfonato o fosfato.

14. El uso según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que Y¹ es un grupo CH₂=CR¹⁰COA- en el que R¹⁰ es H o metilo y en el que A¹ es NH y B es un grupo alcanodiilo de 2 a 6 átomos de carbono.

15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición que se administra comprende un agente de diagnóstico por la imagen.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que el agente de diagnóstico por la imagen es un agente radiopaco.

17. Una composición que comprende microesferas para uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en el que la composición se introduce en un vaso sanguíneo y las microesferas forman un émbolo en el vaso sanguíneo, en el que las microesferas comprenden un polímero hinchable en agua, insoluble en agua, que está cargado aniónicamente a pH 7 y que tiene un contenido en agua en equilibrio cuando se hincha en agua a 37ºC, medido por análisis gravimétrico, en el intervalo de 40 a 99% y, asociado electrostáticamente con el polímero en forma liberable, un compuesto de camptotecina cargado catiónicamente, en el cual las microesferas tienen diámetros cuando están equilibradas en agua a temperatura ambiente de más de 100 μm, y las microesferas tienen tamaños, cuando están equilibradas en agua a 37ºC, en el intervalo de 100 a 1500 μm.

18. Una composición según la reivindicación 17, en la que el compuesto de camptotecina tiene la fórmula general I

en la que

R¹ es H, alquilo (C_1-6) inferior, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, amina, alcoxi, halógeno, acilo o aciloxi o halógeno; y

R es cloro o NR²R³ donde R² y R³ son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 sustituido o sin sustituir o un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir, o R² y R³ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede estar interrumpido por -O-, -S- o >NR⁴ en el que R⁴ es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 sustituido o sin sustituir o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir;

y donde la agrupación -O-CO-R está unida a un átomo de carbono localizado en cualquiera de las posiciones 9, 10 u 11 del anillo A del compuesto de camptotecina, incluyendo las sales del mismo.

19. Una composición según la reivindicación 18, en la que R es NR²R³ donde R² y R³ junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.

20. Una composición según la reivindicación 19, en la que R es

21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en la que RCOO- está sustituido en la posición 10.

22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que R¹ es etilo.

23. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en la que el polímero es poli(alcohol vinílico) reticulado.

24. Una composición según la reivindicación 23, en la que el polímero se forma a partir de un macrómero de poli(alcohol vinílico), que tiene más de un grupo colgante etilénicamente insaturado por molécula, mediante la polimerización radical de los grupos etilénicos.

25. Una composición según la reivindicación 24, en la que el macrómero de poli(alcohol vinílico) se copolimeriza con un monómero etilénicamente insaturado.

26. Una composición según la reivindicación 25, en la que el monómero incluye un monómero iónico que tiene la fórmula general II

IIY¹BQ¹

en la que Y¹ se selecciona de

CH₂=C(R¹⁰)-CH₂-O-, CH₂=C(R¹⁰)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R¹⁰)OC(O)-, CH₂=C(R¹⁰)-O-, CH₂=C(R¹⁰)CH₂OC(O)N(R¹¹)-, R¹² OOCCR¹⁰=CR¹⁰C(O)-O-, R¹⁰CH=CHC(O)O-, R¹⁰CH=C(COOR¹²)CH₂-C(O)-O-,

donde:

R¹⁰ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹¹ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹² es hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 o BQ¹ donde B y Q¹ son como se definen más adelante;

A¹ es-O- o -NR¹¹-;

K¹ es un grupo -(CH₂)_rOC(O)-, -(CH₂)_rC(O)O-, -(CH₂)_rOC(O)O-, -(CH₂)_rNR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)-, -(CH₂)_rC(O)NR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)O-, -(CH₂)_rOC(O)NR¹³-, -(CH₂)_rNR¹³C(O)NR¹³- (donde los grupos R¹³ son iguales o diferentes), -(CH₂)_rO-, -(CH₂)_rSO₃-, u opcionalmente en combinación con B, un enlace de valencia y r es de 1 a 12 y R¹³ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

B es una cadena lineal o ramificada de alcanodiilo, oxaalquileno, alcanodiiloxaalcanodiilo, o alcanodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente uno o más átomos de flúor incluyendo cadenas perfluoradas o, si Q¹ oY¹ contienen un átomo de carbono terminal unido a un enlace de valencia B; y

Q¹ es un grupo aniónico.

27. Una composición según la reivindicación 26, en la que Q¹ es un grupo carboxilato, carbonato, sulfonato, sulfato, nitrato, fosfonato o fosfato.

28. Una composición según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en el que Y¹ es un grupo CH₂=CR¹⁰COA- en el que R¹⁰ es H o metilo, y en el que A¹ es NH y B es un grupo alcanodiilo de 2 a 6 átomos de carbono.

29. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28, que comprende adicionalmente un agente de suspensión líquido.

30. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, que comprende un agente de diagnóstico por la imagen.

31. Una composición según la reivindicación 30, en la que el agente de diagnóstico por la imagen es un agente radiopaco.

32. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, que está en forma de partículas secas.

33. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 32, en la que los diámetros de las microesferas a 37ºC, están en el intervalo de 100 a 1200 μm.