N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje.

Un compuesto seleccionado entre:

5-Cloro-4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-4-[4-cloro-2-

(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(3-Amino-1H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-3-cloro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(5-Amino-1H-pirazol-4-il)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-5- ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-{4-trifluorometil-2-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazolilbencenosulfonamida; 3-Ciano-4-[2-(3-metilpiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida;

3-Metil-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida;

4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida;

4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida;

4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-3-ciano-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida;

4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2011/052840.

Solicitante: PFIZER LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: RAMSGATE ROAD SANDWICH, KENT CT13 9NJ REINO UNIDO.

Inventor/es: RAWSON, DAVID, JAMES, MARRON,BRIAN EDWARD, MARKWORTH,CHRISTOPHER JOHN, SWAIN,NIGEL ALAN, STORER,ROBERT IAN, WEST,CHRISTOPHER WILLIAM, ZHOU,SHULAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/04 (Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/433 (Tiadiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/501 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que contienen los mismos, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables, incluyendo los miocitos del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de generar una rápida elevación del potencial de acción. De ese modo, los canales de sodio son esenciales para el inicio y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. Por lo tanto, la función adecuada y apropiada de los canales de sodio es necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se piensa que la función anómala de los canales de sodio subyace a una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Gene!, 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de trastornos heredados de los canales iónicos) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589- 62 (24)), arritmia (Noble D., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol, 61(1): 55-71 (24)).

En la actualidad existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia de VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias, Nav1.x (todos menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede subdividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo con tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).

El VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo con tetrodotoxina y se expresa preferentemente en neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de una diversidad de especies, incluyendo ser humano, rata, y conejo y muestra ~9 % de identidad de aminoácidos entre los genes humano y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un número cada vez mayor de evidencias sugiere que Nav1.7 puede desempeñar un papel fundamental en diversos estados de dolor, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La supresión del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción de los umbrales de dolor mecánico y térmico y a una reducción o eliminación de las respuestas de dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Nati Acad Sci USA, 11 (34): 1276-11 (24)). En los seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, particularmente neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 83-1 (22)). Las mutaciones de obtención funcional de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han asociado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor urente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (24), y trastorno de dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). Es congruente con esta observación el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia primaria (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 13: 429-433) y que la carbamazepina es eficaz en la reducción del número y la gravedad de los ataques de PEPD (Fertleman y col., Neuron.; 52(5):767-74 (26). Otra evidencia del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de las mutaciones de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121 ):894-8 (26)) fueron los primeros en informar de la asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado una diversidad de mutaciones diferentes que dan como resultado la pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col., Clin Genet.; 71(4): 311-9 (27), Ahmad y col., Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Por lo tanto, los inhibidores de Nav1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor posquirúrgico; y tipos mixtos de dolor que implican las visceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.

Se conocen ciertos inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. De ese modo, el documento de Patente WO-A-25/13914 desvela derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento de Patente WO-A-28/118758 aril sulfonamidas y el documento de Patente WO-A-29/12242 N- tiazolil bencenosulfonamidas.

Sin embargo, existe una creciente necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos de fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes muestran afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De forma ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el canal Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin el deseo de quedar unidos a ninguna teoría, se piensa que tal selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado a la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad 1 veces mayor, más preferentemente 3 veces, lo 5 más preferentemente 1 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 mientras que se mantiene una buena potencia para el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferentes tendrían una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien desde el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables 1 mientras que aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. No serían tóxicos y demostrarían pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos existirían en una forma física que sería estable, no higroscópica y fácil de formular.

Los presentes inventores han descubierto nuevos inhibidores de Nav1.7 de sulfonamida.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto seleccionado entre la siguiente lista

5-Cloro-4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonam¡da;

5-Cloro-4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-piridazin-4-il-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Aminopiridin-4-il)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida;

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre:

5-Cloro-4-[4-cloro-2-(2-p¡peraz¡n-1-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3-t¡azol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenoxi]-2-fluoro-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilbencenosulfonam¡da;

5-Cloro-2-fluoro-4-[5-fluoro-2-p¡ridaz¡n-4-¡l-4-(tr¡fluorometil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

5-Cloro-2-fluoro-4-[4-fluoro-2-p¡r¡dazin-4-¡l-5-(trifluorometil)fenox¡]-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-clorofenox¡]-5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluorop¡r¡m¡din-2-il)bencenosulfonamida;

4-[2-(2-Am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡]-5-cloro-2-fluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonam¡da;

4-[2-(2-Am¡nop¡rid¡n-4-¡l)-4-fluorofenox¡]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-t¡azol-4-¡lbencenosulfonamida;

4-[2-(3-Am¡no-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)fenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbencenosulfonam¡da;

4-[2-(2-Aminop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-clorofenox¡]-3-cloro-N-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡lbencenosulfonamida;

4-[2-(2-Am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-4-clorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-t¡azol-4-¡lbencenosulfonamida;

4- [2-(5-Am¡no-1H-p¡razol-4-¡l)-4-fluorofenoxi]-5-cloro-2-fluoro-N-1,3-t¡azol-4-¡lbencenosulfonamida;

5- Cloro-2-fluoro-4-[2-p¡ridaz¡n-4-¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]-N-1,3-t¡azol-4-¡lbencenosulfonamida;

4- [2-(1 -Azetidin-3-il-1 /-/-pirazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-1,3,4-tiadiazol-5- ilbencenosulfonamida;

5- Cloro-2-fluoro-4-{4-trifluorometil-2-[1 -(1 -metilazetidin-3-il)-1 /-/-pirazol-5-il]fenoxi}-N-1,3,4-tiadiazol- ¡Ibencenosulfonamida;

3-C¡ano-4-[2-(3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)-4-(trifluoromet¡l)fenox¡]-N-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡lbencenosulfonam¡da;

3- Metil-4-[2-piridazin-4-il-4-(tr¡fluorometil)fenoxi]-N-1,2,4-tiadiazol-5-ilbencenosulfonamida;

4- [4-cloro-2-(2-p¡peraz¡n-1-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenox¡]-2,5-d¡fluoro-N-1,3-t¡azol-4-ilbencenosulfonam¡da; 4-[4-cloro-2-(2-piperazin-1 -ilpiridin-4-il)fenoxi]-2,5-difluoro-N-p¡r¡midin-2-ilbencenosulfonamida; 4-[4-cloro-2-(2-p¡peraz¡n-1-¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fenox¡]-3-c¡ano-N-p¡r¡m¡din-2-¡lbencenosulfonam¡da; 4-[4-cloro-2-(2-p¡peraz¡n-1-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fenox¡]-3-c¡ano-N-p¡r¡m¡din-2-¡lbencenosulfonam¡da; 4-[4-cloro-2-(2-p¡peraz¡n-1-¡lpirim¡din-4-¡l)fenoxi]-2,5-difluoro-N-pirimidin-2-ilbencenosulfonamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 3 4 5 6

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del dolor.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el dolor es dolor neuropátlco, nociceptlvo o inflamatorio.