Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas.

Un compuesto de fórmula general (I):

en la que:

R1 se selecciona del grupo que comprende,

preferiblemente que consiste en, halógeno o -C≥C-H;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo;

en la que al menos uno de R1 y R2 es halógeno;

R3 es hidrógeno o alquilo;

R4 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, halógeno y ciano;

R5 es alquilo de C2-C6;

R6 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi,amino, alquilamino, dialquilamino;

R7 y R8, independientemente entre sí, son hidrógeno, halógeno o alquilo;

A se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, arilo y heteroarilo;

n es un número entero de 0 a 2.

Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de sulfonamido fenoxibenzamida sustituidos de fórmula general (I) como se describe y define aquí, a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno hiperproliferativo y/o de angiogénesis, como único agente o en combinación con otros ingredientes activos.

Antecedentes de la invención El cáncer es una enfermedad que resulta de un crecimiento anormal de tejido. Ciertos cánceres tienen el potencial para invadir tejidos locales y metastatizarse también a distintos órganos. Esta enfermedad se puede desarrollar en una amplia variedad de diferentes órganos, tejidos, y tipos celulares. Por lo tanto, el término “cáncer” se refiere a una colección de alrededor un millar de enfermedades diferentes.

Alrededor de 4, 4 millones de personas en el mundo han sido diagnosticadas con cáncer de mama, de colon, ovárico, de pulmón, o de próstata en 2002, y alrededor de 2, 5 millones de personas murieron por estas enfermedades devastadoras (Informe Globocan 2002) . Sólo en los Estados Unidos de América, en el año 2005 se predijeron alrededor de 1, 25 millones de nuevos casos y alrededor de 500.000 muertes por cáncer. Se esperaba que la mayoría de estos nuevos casos fuesen cánceres de colon (!100.000) , de pulmón (!170.000) , de mama (!210.000) y de próstata (!230.000) . Se predice que tanto la incidencia como la prevalencia de cáncer aumentará en aproximadamente 15% a lo largo de los próximos diez años, reflejando una tasa media de crecimiento de 1, 4% [1].

Las pruebas acumuladas sugieren que el cáncer se puede imaginar como una “enfermedad de señalización”, en la que las alteraciones en el genoma celular que afectan a la expresión y/o función de oncogenes y genes supresores de tumores afectarían en última instancia a la transmisión de señales que normalmente regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la muerte celular programada (apoptosis) . El desenmarañamiento de las rutas de señalización que están desreguladas en cánceres humanos ha dado como resultado el diseño de un número creciente de agentes terapéuticos basados en mecanismos [2]. La inhibición de la transducción de señales como estrategia terapéutica para cánceres humanos ha encontrado recientemente un notable éxito, como se ejemplifica mediante el desarrollo de Gleevec para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y tumores estrómicos gastrointestinales (GIST) , presagiando una nueva era de terapias “dirigidas molecularmente” [3-5].

El módulo de proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) es un punto clave de integración a lo largo de la cascada de transducción de señales que enlaza diversos estímulos celulares a la proliferación, diferenciación y supervivencia. Los estudios científicos a lo largo de los últimos veinte años han conducido a una disección molecular bastante detallada de esta ruta, que ahora ha crecido para incluir cinco subfamilias de MAPK diferentes [cinasas extracelulares reguladas por señales ERK-1/2, cinasas c-Jun-N-terminales (JNKs) , p38 cinasas, ERK-3/4, y ERK-5], con distintos rasgos moleculares y funcionales [6-8]. Aunque ciertas subfamilias, tales como la familia p38, se están convirtiendo en dianas terapéuticas en enfermedades inflamatorias y degenerativas, la cascada de MAPK que transcurre de Ras a ERK-1/2 (la principal ruta mitogénica iniciada por factores de crecimiento de péptidos) está comenzando a surgir como una diana principal para la terapia molecular de diferentes tipos de cánceres humanos [9-11]. La ruta de MAPK es activada anormalmente en muchos tumores humanos como resultado de cambios genéticos y epigenéticos, dando como resultado una mayor proliferación y resistencia a estímulos apoptóticos. En particular, se encuentran formas oncogénicas mutadas de Ras en el 50% de los cánceres de colon y >90% de los cánceres pancreáticos [12]. Recientemente, se han encontrado mutaciones de BRAF en >60% de melanoma maligno [13]. Estas mutaciones dan como resultado una ruta de MAPK constitutivamente activada.

La naturaleza modular de la cascada de Raf/MEK/ERK se hace menos pleyotrópica en el punto de cruzamiento que está regulado por MEK [14]. No se han identificado sustratos para MEK distintos de ERK-1/2. ERK fosforilada es el producto de la actividad de MEK, y de este modo su detección en células cancerosas y en tejidos tumorales proporciona una medida directa de la inhibición de MEK. La selectividad de MEK por ERK1/2, acoplada con la disponibilidad de anticuerpos específicos para la forma dualmente fosforilada y activada de ERK, hace a MEK una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Los inhibidores de MEK de primera generación, PD98059 [15] y U0126 [16], no parecen competir con ATP, y de este modo es probable que tengan sitios de unión distintos en MEK; estos compuestos se han usado ampliamente en sistemas modelo in vitro e in vivo para atribuir actividades biológicas a ERK1/2. Un inhibidor de MEK1/2 de segunda generación, PD184352 (ahora denominado CI-1040) , tiene una IC50 en el intervalo nanomolar bajo, mejor biodisponibilidad, y parece que también funciona vía un mecanismo alostérico, no competitivo con ATP [17]. Se ha demostrado que el tratamiento oral con CI-1040 inhibe el crecimiento de cáncer de colon in vivo en modelos de ratón [18], y este compuesto se evaluó en ensayos clínicos de fase I/II en seres humanos, en los que eventualmente fracasó debido a la eficacia insuficiente [19]. Los inhibidores de MEK alostéricos han entrado recientemente en la fase clínica, pero se encontró que tienen limitaciones tales como malos perfiles de exposición y/o problemas de

toxicidad. Se han descrito inhibidores de MEK de tipo pequeñas moléculas, incluyendo en las Publicaciones de Patentes US nos 2003/0232869, 2004/0116710, 2003/0216420, y en las Solicitudes de Patentes US nos 10/654.580 y 10/929.295. Ha aparecido un número de solicitudes de patentes adicionales en los últimos años recientes, incluyendo las patente US 5.525.6625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/41994; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01 /68619; WO 02/06213; WO 03/077914; WO 03/077855; WO 04/083167; WO 05/0281126; WO 05/051301; WO 05/121142; WO 06/114466; WO 98/37881; WO 00/35435; WO 00/35436; WO 00/40235; WO 00/40237; WO 01/05390; WO 01/05391; WO 01/05392; WO 01/05393; WO 03/062189; WO 03/062191; WO 04/056789; WO 05/000818; WO 05/007616; WO 05/009975; WO 05/051300; WO05/051302; WO 05/028426; WO 06/056427; WO 03/035626; y WO 06/029862.

A pesar de los avances en la técnica, todavía existe la necesidad de tratamientos contra el cáncer y de compuestos contra el cáncer. Más específicamente, todavía existe la necesidad de inhibidores de MEK estructuralmente nuevos con un perfil equilibrado de potencia-propiedades. Sería especialmente deseable identificar nuevos inhibidores de MEK que incorporen motivos estructurales que no se han ejemplificado previamente como compatibles con la inhibición potente de MEK. Sería especialmente favorable si estos motivos estructurales permitiesen además la mejora de la potencia de MEK y/o la modulación de las propiedades de los compuestos (incluyendo propiedades fisicoquímicas, farmacodinámicas y farmacocinéticas) .

Nada de lo descrito o citado de la técnica anterior más arriba describe los compuestos de amido fenoxibenzamida sustituidos de fórmula general (I) de la presente invención como se describen y definen aquí, y como se denominan en lo sucesivo como “compuestos de la presente invención”, o su actividad farmacológica. Ahora se ha encontrado sorprendentemente, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención, que poseen un resto amido fenoxibenzamida sustituido, tienen propiedades inesperadas y ventajosas; en particular, dichos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de MEK. Dichos compuestos de la presente invención inhiben la activación de la ruta de MEK-ERK, y muestran actividad antiproliferativa frente a células cancerosas. Los compuestos y composiciones descritos aquí, incluyendo sales, metabolitos, solvatos, solvatos de sales, hidratos, profármacos tales como ésteres, polimorfos, y formas estereoisómeras de los mismos, muestran actividad antiproliferativa, y de este modo son útiles para prevenir o tratar las enfermedades o trastornos asociados con hiperproliferación como se describe aquí.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

en la que:

R1 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, halógeno o -C=C-H; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo; en la que al menos uno de R1 y R2 es halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, halógeno y ciano;

R5 es alquilo de C2-C6;

R6 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino; R7 y R8, independientemente entre sí, son hidrógeno, halógeno o alquilo; A se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, arilo y heteroarilo;

n es un número entero de 0 a 2.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es halógeno; R2 es halógeno; R3 es hidrógeno;

R4 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, halógeno y ciano; R5 es alquilo de C2-C6; R6 se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi,

amino, alquilamino, dialquilamino; R7 y R8, independientemente entre sí, son hidrógeno o halógeno; 25 A se selecciona del grupo que comprende, preferiblemente que consiste en, arilo y heteroarilo; n es un número entero de 0 a 1.

3. El compuesto según la reivindicación 1 y 2, en el que: R1 es halógeno; R2 es halógeno;

R3 es hidrógeno; R4 es halógeno; R5 es alquilo de C2-C6; R6 es hidrógeno;

R7 y R8 son hidrógeno; A es fenilo o piridilo; n es un número entero de 0 a 1.

4. El compuesto según la reivindicación 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en: 2- (3-etanosulfonilamino-fenoxi) -4-fluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzamida;

4-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-[3- (propano-2-sulfonilamino) -fenoxi]-benzamida; 4-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-[5- (propano-2-sulfonilamino) -piridin-3-iloxi]-benzamida; y 2- (3-etanosulfonilamino-benciloxi) -4-fluoro-6- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzamida.

5. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general 8:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, A y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, reaccione en presencia de una base con un cloruro de sulfonilo de fórmula 9:

en la que R5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; para producir un compuesto de fórmula general (I) :

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (Ib) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (Ia) :

en la que R2, R3, R4, R5, R7, R8, A y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, reaccione con un alquino de fórmula 17:

en presencia de un catalizador de Pd, yoduro de cobre y una base, opcionalmente seguido de la desililación para producir un compuesto de fórmula general (Ib) :

en la que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

o un tautómero, estereoisómero, sal fisiológicamente aceptable, hidrato, solvato, metabolito, o profármaco del 5 mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además al menos un compuesto activo adicional, en particular un agente antihiperproliferativo, un agente antiangiogénico, un inhibidor mitótico, un agente

alquilante, un antimetabolito, un antibiótico intercalante de ADN, un inhibidor de factor de crecimiento, un inhibidor del ciclo celular, un inhibidor de enzima, un inhibidor de topoisomerasa, un modificador de la respuesta biológica, o una antihormona.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo o crecimiento celular anormal en un mamífero.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es cáncer, particularmente un cáncer de mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del aparato digestivo, del aparato urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, del sistema endocrino, o una metástasis distante de un tumor sólido.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicho cáncer es un sarcoma, un melanoma o un cáncer 20 hematológico, particularmente un cáncer hematológico que es linfoma, leucemia o mieloma múltiple.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno angiogénico en un mamífero.

14. El uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno hiperproliferativo es psoriasis, restenosis,

enfermedad autoinmunitaria, aterosclerosis, artritis reumatoide, dolor crónico, dolor neuropático, osteoartritis, 25 hiperplasia de próstata benigna, enfermedad hiperproliferativa del ojo.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad hiperproliferativa del ojo es catarata, hipermitosis de células epiteliales conjuntivales o hiperplasia de células caliciformes.